劉瑞生，李波霞，宋兵

1.蘭州大學(xué)第一醫(yī)院心血管外科，甘肅蘭州 730000；2. 蘭州大學(xué)第一醫(yī)院藥劑科，甘肅 蘭州 730000

瓣膜置換術(shù)后的患者，特別是機(jī)械瓣置換，需長(zhǎng)期服用華法林抗凝治療。但華法林療效存在明顯個(gè)體差異和種族差異，藥物安全范圍窄并且存在較多的影響因素，抗凝不足易導(dǎo)致血栓的發(fā)生，使用過量可引起出血等并發(fā)癥。因此，華法林抗凝治療期間應(yīng)定期監(jiān)測(cè)凝血酶原時(shí)間(prothrombin time, PT)和國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(international normalized ratio, INR)。本文報(bào)道3例華法林相關(guān)性出血案例，分析華法林所致出血的原因，為臨床合理使用華法林提供參考。

1 臨床資料

1.1 案例1 患者，男，46歲，患者于2008年在我院行“主動(dòng)脈瓣機(jī)械瓣置換+室間隔修補(bǔ)”術(shù)，術(shù)后服用華法林5m g/d，自訴INR達(dá)目標(biāo)范圍后已有1年半未監(jiān)測(cè)INR值。2013年08月26日無明顯誘因下突然發(fā)作右小腿腫脹疼痛，且不斷加重，2013年08月29日來我院就診，急查INR：4.36，入院診斷：右小腿卒中。入院后即停華法林，給予鎮(zhèn)痛、抗炎、消腫、抗感染治療。第4天患者右小腿疼痛及腫脹明顯減輕，INR：1.52，次日恢復(fù)華法林抗凝，初始劑量2.5mg/d，華法林逐漸加量至4.375mg/d患者INR達(dá)標(biāo)，于第14天出院，出院后華法林4.375mg/d。囑患者出院后定期復(fù)查PT及INR。

1.2 案例2 患者，女，62歲，于2013年4月3日在我院行“二尖瓣機(jī)械瓣置換”術(shù)，術(shù)后患者恢復(fù)良好。出院后患者規(guī)律復(fù)查PT、INR，在我科臨床藥師指導(dǎo)下服用華法林治療(2.25mg/d與3mg/d交替)，INR控制在1.7～2.6?；颊咭恢芮耙蚋忻坝诋?dāng)?shù)蒯t(yī)院靜脈滴注阿莫西林克拉維酸鉀后出現(xiàn)左腹痛，伴有皮膚瘀斑。腹痛呈持續(xù)性，休息后未見明顯緩解。行CT全腹部+盆腔平掃示：1.心臟術(shù)后觀，心影增大；2.左側(cè)腹壁血腫、皮下水腫。入院診斷：左腹壁血腫、二尖瓣置換術(shù)后?；颊呷朐呵叭钥诜⒛髁?，入院后即停華法林及其他所有用藥，復(fù)查INR：5.0，Hb：70g/L。予以維生素K1 5m g注射治療，輸注血漿400m l。第2天INR1.36，第7天患者左上腹疼痛較前好轉(zhuǎn)，恢復(fù)華法林抗凝治療，給予2.25m g/d。于第10天出院，囑患者出院后定期復(fù)查PT及INR。

1.3 案例3 患者，男，50歲，入院診斷：感染性心內(nèi)膜炎。入院即給予青霉素抗感染治療，而后于2013年6月6日行“主動(dòng)脈瓣生物瓣置換”術(shù)。術(shù)中可見主動(dòng)脈瓣瓣葉明顯贅生物形成，交界粘連，贅生物侵及主動(dòng)脈竇壁，穿透至室間隔肌肉組織；手術(shù)予以切除自體主動(dòng)脈瓣，清除瓣膜贅生物。術(shù)后第1天起給予華法林抗凝治療3m g/d，術(shù)后第6天，INR：2.33?；颊咴V右眼視物不清，查體見右眼玻璃體出血，查頭顱CT示右側(cè)頂葉蛛網(wǎng)膜下腔出血，立即停用華法林。7天后復(fù)查頭顱CT示淤血量減少。于出血后第10天恢復(fù)華法林治療，起始劑量1.5mg，抗凝強(qiáng)度控制在INR：1.4～2.0。

2 討論

2.1 華法林相關(guān)性出血 華法林主要不良反應(yīng)為出血，出血危險(xiǎn)性為1%～5%。常見的出血表現(xiàn)為鼻出血，皮膚黏膜出血，牙齦出血，嚴(yán)重者可導(dǎo)致消化道，泌尿道以及顱腦等重要臟器出血而危及生命，其出血的發(fā)生主要依賴于INR是否保持在治療范圍內(nèi)，當(dāng)INR從2.0～2.9上升至3.0～4.4時(shí)，出血發(fā)生率增加1倍，INR值在4.5～6.9時(shí)，出血發(fā)生率增加4倍，超過7.0時(shí)，出血概率增加5倍且與死亡有高度相關(guān)性[1]。前2例為二尖瓣機(jī)械瓣置換術(shù)后患者，美國胸內(nèi)科醫(yī)師學(xué)會(huì)(American College of Chest Physicians，ACCP)第9版《抗栓治療及預(yù)防血栓形成指南》，以下簡(jiǎn)稱ACCP9，建議對(duì)于二尖瓣機(jī)械瓣置換患者的抗凝目標(biāo)INR：3.0(范圍：2.5～3.5)[2]，考慮種族差異，國內(nèi)一般將INR控制在2.0～2.5，我院也遵循2.0～2.5的標(biāo)準(zhǔn)。這2例患者入院查INR均＞3.0，出血表現(xiàn)分別為右小腿卒中、左腹壁血腫，需住院治療，較為少見；案例3患者為主動(dòng)脈瓣生物瓣置換，根據(jù)ACCP9建議，前3個(gè)月采用阿司匹林抗栓治療[2]，我國沒有相關(guān)指南，國內(nèi)大部分醫(yī)院對(duì)于生物瓣置換仍采用華法林抗凝3～6個(gè)月，INR1.8～2.2。我院亦采用華法林抗凝治療。該患者表現(xiàn)為眼玻璃體出血，右側(cè)頂葉蛛網(wǎng)膜下腔出血，查INR僅為2.33＜3.0，為中等抗凝強(qiáng)度出血。

2.2 出血原因 分析引起華法林相關(guān)性出血的原因主要有：高齡(＞65歲)、病理狀態(tài)(如肝功能受損患者)，藥物食物相互作用，不規(guī)范監(jiān)測(cè)[3]等。該3例患者年齡均小于65歲。案例1患者屬于未規(guī)范監(jiān)測(cè)引起的出血。服用華法林INR穩(wěn)定的患者最長(zhǎng)可以3個(gè)月監(jiān)測(cè)一次INR[3]。該患者雖已服用華法林5年，盡管1年前監(jiān)測(cè)在目標(biāo)范圍，但因影響華法林的因素較多，1年半未監(jiān)測(cè)及調(diào)整劑量，INR升至4.36導(dǎo)致右小腿出血。目前我國患者的INR檢測(cè)主要在醫(yī)院中心實(shí)驗(yàn)室完成，因流程較為復(fù)雜、等候時(shí)間較長(zhǎng)、需使用靜脈血標(biāo)本，在一定程度上影響了患者的依從性。案例2為藥物相互作用導(dǎo)致的出血?；颊咭蚋忻拜斪⒖咕幬锇⒛髁挚死S酸鉀，ACCP9給出了常見藥物對(duì)華法林抗凝作用的影響程度分級(jí)，阿莫西林克拉維酸鉀屬于很可能與華法林發(fā)生相互作用的抗感染藥物，阿莫西林屬于可能發(fā)生相互作用的抗感染藥物。廣譜抗菌藥物可抑制腸道細(xì)菌產(chǎn)生維生素K，使維生素K生成和吸收減少導(dǎo)致維生素K依賴性凝血因子的合成障礙，增強(qiáng)華法林的抗凝作用，應(yīng)減少華法林原劑量的1/4～1/2。案例3患者為感染性心內(nèi)膜炎伴蛛網(wǎng)膜下腔出血，一般術(shù)前發(fā)生較多，該患者術(shù)后出血，可能因贅生物質(zhì)地松脆易脫落且其贅生物生長(zhǎng)不規(guī)則、侵及范圍廣，術(shù)前已有栓子或術(shù)中未清除贅生物脫落的無菌栓子隨大循環(huán)血流到腦、眼中微血管，引起梗塞，使用抗凝藥物后導(dǎo)致梗塞灶內(nèi)出血。

2.3 華法林相關(guān)性出血的處理 對(duì)于華法林引起的大出血，可定義為需在6～8h反轉(zhuǎn)的肢體或威脅生命的出血，最有效的快速校正方法是給予4因子(II, VII, IX和X)凝血酶原復(fù)合物，此外靜脈給予5mg維生素K。而對(duì)于非大出血患者的處理為維生素K聯(lián)合華法林減量或中斷華法林。靜脈給予維生素K較口服給予能較快糾正INR值，在出血患者中應(yīng)優(yōu)先考慮。靜脈注射維生素K 6-8h可看到INR的顯著校正[4]。INR降至目標(biāo)范圍內(nèi)華法林再從小劑量開始應(yīng)用。

已有臨床研究證實(shí)新型口服抗凝藥物在傳統(tǒng)華法林的適應(yīng)證如房顫、預(yù)防和治療深靜脈血栓形成中，療效至少不比華法林差，而且安全性可能更好[5]。但新型抗凝藥物在瓣膜病還沒有臨床證據(jù)，在RE-ALIGN研究中，達(dá)比加群增加卒中、心梗以及瓣膜處血栓形成風(fēng)險(xiǎn)，歐洲藥品管理局(EM A)警告，禁止用于機(jī)械心臟瓣膜置換患者[6]。因此對(duì)于機(jī)械瓣膜華法林抗凝出血患者，不可采用其他口服抗凝藥物替換處理。

3個(gè)案例均屬于非大出血，案例1患者入院時(shí)無活動(dòng)性出血，給予中斷華法林處理。入院第4日INR1.52已低于目標(biāo)范圍下限，第5日給予小劑量華法林且不斷增加劑量后于第12天方才達(dá)標(biāo)。停華法林后應(yīng)每日監(jiān)測(cè)INR，降至目標(biāo)范圍(2.0～2.5)，應(yīng)及時(shí)復(fù)用華法林，恢復(fù)華法林的給藥時(shí)機(jī)欠佳，華法林半衰期24～72h，起效較慢，應(yīng)于停藥第3日恢復(fù)抗凝。案例2患者入院查INR：5.0，Hb：70g/L。予以維生素K15mg注射治療糾正INR值，患者血紅蛋白偏低，輸注血漿400m l?；颊咦蟾贡谘[已有1周，未再有出血，糾正INR后可從低劑量開始恢復(fù)華法林抗凝治療，患者為二尖瓣機(jī)械瓣置換術(shù)后，栓塞風(fēng)險(xiǎn)較高，停華法林5天時(shí)間偏長(zhǎng)?；颊叩?天INR已顯著下降，且患者出血控制，應(yīng)及時(shí)恢復(fù)華法林抗凝。案例3患者出血時(shí)INR：2.33，但為顱內(nèi)出血，停華法林。根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道[7]，顱內(nèi)出血后7～10d可根據(jù)患者情況恢復(fù)口服抗凝劑使用。復(fù)查CT示淤血減少，于出血后第10天復(fù)用華法林。

3 總結(jié)

出血不良反應(yīng)的發(fā)生與患者依從性，PT、INR的監(jiān)測(cè)息息相關(guān)。目前國內(nèi)已有由臨床藥師參與的抗凝門診，并同時(shí)使用INR即時(shí)檢測(cè)技術(shù)，大大簡(jiǎn)化了抗凝治療的檢測(cè)流程，可及時(shí)根據(jù)INR值對(duì)華法林劑量進(jìn)行調(diào)整，為患者提供了便利，提高了患者的依從性。在華法林的臨床應(yīng)用過程中，應(yīng)注意其藥物相互作用，根據(jù)ACCP9的影響程度分級(jí)，合用可能影響的藥物時(shí)，應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)凝血指標(biāo)，觀察有無出血征兆。對(duì)于感染性心內(nèi)膜炎、有創(chuàng)傷或者潛在損傷的患者，應(yīng)警惕INR＜3出血，給予低強(qiáng)度抗凝。對(duì)于華法林引起的大出血，給予凝血酶原復(fù)合物，并靜脈給予維生素K。而對(duì)于非大出血患者的處理為維生素K聯(lián)合華法林減量或中斷華法林。INR至目標(biāo)范圍后恢復(fù)使用華法林，從小劑量開始應(yīng)用。

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