舒湘岑 ，陳 靜(孝感市中心醫(yī)院藥學(xué)部，湖北 孝感 432000)

藥物治療引起的多藥耐藥(multiple drug resistance，MDR)是影響療效的主要因素之一，而P-糖蛋白(P-glycoprotein，Pgp)過度表達(dá)是引起MDR 的常見原因，因此，抑制P-gp 介導(dǎo)的外排作用已成為國(guó)內(nèi)外研究熱點(diǎn)。早期的一些外排泵抑制劑如普羅帕酮、維拉帕米等會(huì)產(chǎn)生一些不可接受的不良反應(yīng)，從而限制了臨床應(yīng)用。因此，尋找一些無毒、刺激性小、生物相容性好的逆轉(zhuǎn)劑成為新的焦點(diǎn)。D-α-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯(D-tocopherol polyethylene glycol succinate，TPGS)已被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(food and drug administration，F(xiàn)DA)批準(zhǔn)為可上市的多功能藥物輔料，重要的是，其不僅能促進(jìn)胞吞，許多研究還證實(shí)，其可以有效抑制P-gp 外排作用，從而達(dá)到逆轉(zhuǎn)MDR，并且更加高效、安全?，F(xiàn)結(jié)合文獻(xiàn)將其在抑制P-gp 外排方面的研究現(xiàn)狀綜述如下。

1 腫瘤MDR 的形成原因

腫瘤MDR 是MDR 中的一種，是導(dǎo)致腫瘤化療失敗的主要原因之一。其是指當(dāng)一種藥物作用于腫瘤細(xì)胞使之產(chǎn)生耐藥性后，對(duì)其他結(jié)構(gòu)不同、作用靶點(diǎn)不同的抗腫瘤藥物也具有交叉耐藥的現(xiàn)象。腫瘤細(xì)胞的MDR 是由于細(xì)胞膜過度表達(dá)外排抗腫瘤藥物的蛋白所致，如P-gp 的過度表達(dá)。當(dāng)癌細(xì)胞與藥物接觸時(shí)藥物與P-gp 結(jié)合，ATP 水解釋放能量，P-gp 借助能量將底物逆濃度梯度泵到細(xì)胞外，最終使細(xì)胞內(nèi)藥物濃度不斷下降，腫瘤細(xì)胞出現(xiàn)耐藥效應(yīng)［1］。因此，尋找能與P-gp 特異性結(jié)合的藥物是逆轉(zhuǎn)MDR 的重要方法。

2 P-gp 功能與逆轉(zhuǎn)MDR 機(jī)制

P-gp 是一種相對(duì)分子質(zhì)量為170 ×103的ATP 能量依賴型外排蛋白，又稱為轉(zhuǎn)運(yùn)ATP 酶(traffic ATPase)［2］。1976 年Juliano 和Ling 首次在MDR 癌細(xì)胞系發(fā)現(xiàn)高表達(dá)的P-gp。隨后，陸續(xù)發(fā)現(xiàn)P-gp 廣泛表達(dá)于小腸上皮細(xì)胞，腎、血-腦脊液屏障等多種組織和器官中。P-gp 限制藥物通過血腦屏障，并且阻止?jié)撛诙拘晕镔|(zhì)由小腸入血，因此，其在保護(hù)正常組織及維持正常生理功能方面具有重要作用［3-4］。逆轉(zhuǎn)腫瘤MDR 機(jī)制有多種，如抑制P-gp 功能，ATP 水解與結(jié)合是P-gp 發(fā)揮作用的關(guān)鍵，可以干擾ATP 水解過程，阻滯P-gp 介導(dǎo)的藥物逆流;也可以非競(jìng)爭(zhēng)或競(jìng)爭(zhēng)性阻滯P-gp 結(jié)合位點(diǎn)而抑制其功能;也可以通過改變細(xì)胞膜脂質(zhì)完整性而發(fā)揮作用;還可以同時(shí)抑制P-gp的功能和表達(dá)。

3 TPGS 濃度對(duì)P-gp 抑制作用的影響

TPGS 是維生素E 的水溶性衍生物，具有刺激性小、毒性低、生物相容性好等優(yōu)點(diǎn)，廣泛應(yīng)用于藥劑學(xué)領(lǐng)域，可作為乳化劑、穩(wěn)定劑、增溶劑或脂溶性藥物傳遞系統(tǒng)的載體［5］，更重要的是，其具有抑制P-gp 外排功能，在抗腫瘤方面具有廣闊的應(yīng)用前景。

Dintaman 等［6］于1999 年最先研究了TPGS 與P-gp 的關(guān)系。以人結(jié)腸癌細(xì)胞系(human colon carcinoma cell line，Caco-2)作為模型，其有類似于小腸上皮的頂側(cè)膜(A)和基底側(cè)膜(B)，且能過度表達(dá)P-gp 等外排蛋白，以羅丹明123 為模型藥物，其是一種由P-gp 介導(dǎo)外排的藥物。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，0.001 0% ～0.002 5%的TPGS 能減少羅丹明123 從Caco-2 細(xì)胞膜B-A 的外排，且隨著TPGS 濃度的增加，外排抑制作用增強(qiáng)，若用人回盲腸腺癌細(xì)胞(HCT-8)代替Caco-2 細(xì)胞，也獲得相似結(jié)果，從而證實(shí)TPGS 是一個(gè)有效的P-gp 抑制劑。

Collnot 等［7］同樣以Caco-2 細(xì)胞系為模型進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，維生素E 琥珀酸酯、維生素E 及不同鏈長(zhǎng)度的聚乙二醇均沒有對(duì)P-gp 的抑制作用，但維生素E 琥珀酸酯與聚乙二醇形成的TPGS 能顯著抑制羅丹明123 在Caco-2 細(xì)胞中的外排。同時(shí)研究表明，在低于TPGS 的臨界膠束濃度(0.02 wt%)時(shí)，其可以抑制P-gp 的功能，從而抑制經(jīng)P-gp 介導(dǎo)的藥物轉(zhuǎn)運(yùn)和MDR，高于臨界膠束濃度的條件下，抑制羅丹明123 在Caco-2細(xì)胞中的外排作用并不明顯。這可能是因?yàn)門PGS 在臨界膠束濃度以下以單聚體形式存在，單體能滲透進(jìn)入細(xì)胞膜，一旦濃度高于臨界膠束濃度則在溶液中形成膠束，一方面無法滲透進(jìn)細(xì)胞膜抑制P-gp 的功能;另一方面將藥物包裹起來，使游離藥物量減少，進(jìn)而阻礙了吸收［8-9］。

4 TPGS 理化性質(zhì)對(duì)P-gp 抑制作用的影響

除TPGS 外，其他非離子表面活性劑，如吐溫-80(Tween 80)、普朗尼克(Pluronic)、聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor EL)等同樣能抑制P-gp 的功能。有研究證實(shí)，TPGS 抑制效果最為明顯，由大至小依次為TPGS、Pluronic PE8100、Cremophor EL、Pluronic PE6100［9］。在各種非離子表面活性劑中，TPGS 表現(xiàn)出較強(qiáng)的P-gp 抑制作用，可能與其理化性質(zhì)有關(guān)。TPGS 既含有維生素E的親脂基團(tuán)，又含有聚乙二醇長(zhǎng)鏈的親水基團(tuán)，是兩親性的非離子表面活性劑并且有良好的水溶性，室溫時(shí)臨界膠束濃度的質(zhì)量分?jǐn)?shù)約為0.02%(132 μM)，親水親油平衡值(hydrophilelipophile balance，HLB)約為13 ～17，其具有生育酚酯的結(jié)構(gòu)，從而具有一定的抗氧化性?？赡苓@些理化性質(zhì)使其抑制P-gp 的外排作用更強(qiáng)，增加了藥物的吸收，提高了生物利用度［10-11］。

5 TPGS 結(jié)構(gòu)對(duì)P-gp 抑制作用的影響

Collnot 等［7］研究發(fā)現(xiàn)，TPGS 中聚乙二醇(polythylene glycol，PEG)鏈的長(zhǎng)短與P-gp 抑制作用有關(guān)。通過實(shí)驗(yàn)證實(shí)，TPGS1000 是最有效的P-gp 外排抑制劑，其能有效抑制Caco-2細(xì)胞膜上的P-gp，減少羅丹明123 在B-A 方向的轉(zhuǎn)運(yùn)，但對(duì)AB 方向的轉(zhuǎn)運(yùn)無影響，能使底物羅丹明123 的吸收提高82%，外排降低77%，其抑制效率遠(yuǎn)大于不同PEG 鏈長(zhǎng)的TPGS 同系物。這些同系物的實(shí)驗(yàn)結(jié)果是通過韋布爾分布(Weibull distribution)擬合發(fā)現(xiàn)的，PEG 鏈長(zhǎng)在24 ～33 個(gè)鏈節(jié)、相對(duì)分子質(zhì)量為1.1 ～1.5 ×103的TPGS 抑制活性最強(qiáng)。推測(cè)可能是PEG 鏈的長(zhǎng)度影響了TPGS 的理化性質(zhì)。

Wempe 等［12］對(duì)TPGS 同系物的親水部分和親脂部分分別進(jìn)行了修飾，方法及結(jié)果如下:(1)親水部分，如果將PEG 換成等鏈長(zhǎng)的PEG-聚丙二醇(poly propylene glycol，PPG)共聚物，那么抑制活性提高到66%，而如果用等分子質(zhì)量的PPG 完全替換PEG 鏈，則能達(dá)到最大的抑制活性(92%)。而僅僅修飾PEG 頭部的基團(tuán)，如接上一個(gè)油酸脂基團(tuán)，則抑制活性不會(huì)增加。進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，TPGS1000 與TPGS400 相比，在細(xì)胞穿透性試驗(yàn)中對(duì)P-gp 底物——羅丹明123 的外排抑制明顯具有優(yōu)勢(shì)。(2)親脂部分，用色原烷醇或膽固醇替換α-生育酚，對(duì)P-gp 的抑制作用分別從33%提高到了62%和59%。如果去掉中間連接部分的琥珀酸，抑制活性也提高到63%，若直接用去氧膽酸或膽酸作為親脂部分，抑制活性提高到54%。有研究針對(duì)TPGS的衍生物，改變TPGS 疏水基團(tuán)，用硫辛酸、葉綠醇、膽固醇代替原來結(jié)構(gòu)中的維生素E，結(jié)果證明，這些衍生物對(duì)P-gp 的抑制能力與TPGS1000 相比有了明顯變化。抑制作用由小至大依次為硫辛酸聚乙二醇1000 酯、葉綠醇聚乙二醇1000 琥珀酸酯、TPGS1000、膽固醇聚乙二醇1000 琥珀酸酯，其中膽固醇聚乙二醇1000 琥珀酸酯具有明顯優(yōu)勢(shì)。表明表面活性劑親水親脂部分的改變對(duì)P-gp 的抑制效果具有決定性作用。

Zhao 等［13］合成了由PEG 和維生素D3組成的新型聚乙二醇維生素D3琥珀酸酯(cholecalciferol polyethylene glycol succinate，CPGS)。其與TPGS 有類似的化學(xué)結(jié)構(gòu)及物理化學(xué)性質(zhì)，Caco-2 細(xì)胞毒性實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，CPGS 可增加阿霉素細(xì)胞毒性，推測(cè)可能與CPGS 抑制了P-gp 的藥泵作用有關(guān)。

6 TPGS 抑制P-gp 機(jī)制研究

Rege 等［14］研究了TPGS、Tween 80、Cremophor EL 等3 種非離子表面活性劑對(duì)Caco-2 細(xì)胞層上P-gp 的抑制作用，同時(shí)研究了細(xì)胞膜流動(dòng)性在這個(gè)抑制過程中所起的作用。在羅丹明123 A-B 及從B-A 的雙向滲透性實(shí)驗(yàn)中，Tween 80 和Cremophor EL 可顯著增加A-B 滲透，而使B-A 滲透減少，顯示二者均能明顯增加細(xì)胞膜流動(dòng)性，而TPGS 僅使羅丹明123 在Caco-2 細(xì)胞層B-A 的滲透減少，細(xì)胞膜流動(dòng)性變化不是很明顯。從分子層面進(jìn)行分析顯示，只有當(dāng)TPGS1000 濃度超過有效抑制濃度100 倍時(shí)，細(xì)胞膜流動(dòng)性才略升高，即完全抑制外排的濃度遠(yuǎn)小于使膜流動(dòng)性改變的濃度［15］。TPGS 在抑制Pgp 過程中不會(huì)影響細(xì)胞膜流動(dòng)性，也可以確定細(xì)胞膜流動(dòng)性的改變不是抑制P-gp 外排作用的主要機(jī)制［16］。

Collnot 等［17］應(yīng)用單克隆CD243 P-gp 抗體(UIC2)研究P-gp的構(gòu)象轉(zhuǎn)化，進(jìn)而對(duì)P-gp ATP 酶抑制機(jī)制進(jìn)行研究。加入TPGS 后UIC2 的結(jié)合只是輕微減少，其對(duì)UIC2 結(jié)合的降低顯著弱于正釩酸鹽，表明在P-gp 泵轉(zhuǎn)運(yùn)過程中TPGS 不是底物，并非通過搶占底物轉(zhuǎn)運(yùn)結(jié)合位點(diǎn)達(dá)到抑制作用，也不是競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，不通過變構(gòu)調(diào)節(jié)和空間位阻發(fā)揮抑制作用;P-gp 形態(tài)改變不是由于TPGS 直接作用于一個(gè)或兩個(gè)P-gp ATP 核苷酸結(jié)合區(qū)域。加入TPGS 后通過對(duì)胞內(nèi)ATP 的監(jiān)測(cè)，排除了ATP 排空機(jī)制。事實(shí)上TPGS 抑制的是底物誘導(dǎo)的ATP 酶活性。表明ATP酶活性的抑制是影響P-gp 外排功能的一個(gè)重要因素。

7 TPGS 對(duì)CYP3A4 抑制作用的研究

CYP3A4 是藥物Ⅰ相代謝的主要酶系，在腸道，其含量約占小腸CYP 總量的70%，位于人小腸的柱狀上皮細(xì)胞;P-gp 位于成熟腸細(xì)胞尖端表面的刷狀緣［18］。P-gp 的底物特異性很大程度上與CYP 相似，二者有很多重疊的底物，功能有協(xié)同作用，且已得到體內(nèi)、外試驗(yàn)證實(shí)。機(jī)制是未被CYP3A4 代謝的藥物分子被P-gp 泵到腸腔后，這些物質(zhì)可重新被腸細(xì)胞吸收，而進(jìn)一步被酶代謝，因而可再次暴露于CYP3A4，最終使藥物分子接觸代謝酶CYP3A4 的機(jī)會(huì)大大增加，促進(jìn)了藥物的腸道代謝，明顯降低了底物藥物的吸收。同時(shí)，CYP3A4 代謝產(chǎn)物可能是P-gp 藥泵的底物，從而在腸道吸收過程中更難于透膜吸收，降低了藥物生物利用度。由此可以推測(cè)，TPGS 對(duì)CYP3A 也具有抑制作用［19］。

Johnson 等［11］研究表明，體外TPGS 能抑制CYP3A，其抑制作用強(qiáng)于酮康唑，在體內(nèi)，如果TPGS 與CYP 的底物合用時(shí)，可改變底物藥物動(dòng)力學(xué)。也有研究采用小鼠腸腔組織作為模型研究TPGS 對(duì)CYP3A 的底物——維拉帕米代謝的影響。結(jié)果顯示，TPGS 在濃度為0.01% 時(shí)能顯著抑制代謝酶——CYP3A 的活性［20］。

8 TPGS 在抗癌藥物中抑制P-gp 的研究

TPGS 類似物因能形成膠束并可抑制P-gp 外排作用而被廣泛應(yīng)用于疏水性抗癌藥物中［21-24］。Varma 等［25］在紫杉醇乙醇溶液中分別添加Cremophor EL 和TPGS400，考察口服紫杉醇的絕對(duì)生物利用度，結(jié)果后者是前者的3.1 倍，因?yàn)門PGS 既可增加紫杉醇的溶解度，又能抑制P-gp，從而提高了紫杉醇的腸通透性。加入TPGS 后紫杉醇溶解度明顯提高，當(dāng)其質(zhì)量濃度＞0.1 mg/ml時(shí)溶解度隨其含量增加呈線性增加，當(dāng)TPGS 質(zhì)量濃度達(dá)到0.1 mg/ml 時(shí)能最大限度地提高了紫杉醇滲透性，有最大限度地抑制P-gp 外排活性，進(jìn)一步增加TPGS 質(zhì)量濃度，A-B的滲透性降低，而從B-A 的滲透性不變。紫杉醇在大鼠回腸呈不對(duì)稱吸收，B-A 的吸收是A-B 的26 倍，加入維拉帕米(P-gp 抑制劑)后這種不對(duì)稱轉(zhuǎn)運(yùn)有所減弱，充分證明紫杉醇是P-gp 外排作用的底物，且TPGS 確實(shí)可抑制P-gp 外排。另外，體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)實(shí)驗(yàn)顯示，同時(shí)服用紫杉醇(25 mg/kg)和TPGS(50 mg/kg)后紫杉醇生物利用度能提高6.3 倍，而同樣條件下，維拉帕米對(duì)其生物利用度的提高僅為4.2 倍。

Dintaman 等［6］使用NIH3T3 細(xì)胞和人類MDRIcDNA 轉(zhuǎn)染的NIH3T3 細(xì)胞(G185)對(duì)紫杉醇、阿霉素、長(zhǎng)春花堿、秋水仙堿和氟尿嘧啶的細(xì)胞毒性進(jìn)行考察，NIH3T3 細(xì)胞上沒有P-gp，而G185 細(xì)胞上有，故G185 細(xì)胞抵抗紫杉醇、阿霉素、長(zhǎng)春花堿、秋水仙堿細(xì)胞毒性是NIH3T3 細(xì)胞的27 ～135 倍，加入TPGS后可明顯提高這些藥物對(duì)G185 細(xì)胞的細(xì)胞毒性。然而，實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，加入TPGS 后氟尿嘧啶對(duì)G185 細(xì)胞和NIH3T3 細(xì)胞有等效的毒性，并沒有提高氟尿嘧啶對(duì)G185 細(xì)胞的細(xì)胞毒性，這是因?yàn)榉蜞奏げ皇荘-gp 的底物［26］。

在醫(yī)藥領(lǐng)域，TPGS 是一種無毒、生物相容性好的多功能藥物輔料，已被FDA 批準(zhǔn)為安全、有效的藥用輔料，且被收入美國(guó)藥典。在抗腫瘤方面，以其為輔料可抑制P-gp，從而提高藥物對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷力，增加藥物的口服生物利用度。目前，TPGS作為P-gp 抑制劑的研究，已取得較好的效果，但其精確機(jī)制尚需進(jìn)一步探討，其可與一些抗腫瘤藥合用，發(fā)揮協(xié)同療效。隨著對(duì)TPGS 性質(zhì)的不斷研究和P-gp 泵藥機(jī)制的深入了解，TPGS 作為腫瘤MDR 逆轉(zhuǎn)劑應(yīng)用于臨床抗腫瘤治療具有極大的潛質(zhì)。

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