5－HT7 受體與抑郁癥相關(guān)研究進展

徐麗麗，陳春林

(宜春學(xué)院 生物工程研究所，江西省天然藥物活性成分研究重點實驗室，江西 宜春 336000)

抑郁癥是一種包括多種精神癥狀和軀體癥狀的復(fù)雜情感性精神障礙，其發(fā)病率和自殺率高，危害性大，已成為社會和醫(yī)學(xué)界廣為關(guān)注的問題。［1］目前抗抑郁藥物主要是通過增加腦內(nèi)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)含量達到治療的目的，但同時伴隨著起效時間長，不良反應(yīng)多等問題。新近研究發(fā)現(xiàn)，5－HT7受體與抑郁情緒關(guān)系密切，相對于傳統(tǒng)的抗抑郁藥氟西汀，針對5－HT7受體的抗抑郁藥物起效更快。［2］這表明，5－HT7受體很可能成為新型抗抑郁藥物研究的重要作用靶點。

1 5－HT7 受體

5－HT 是由血清中分離的具有血管收縮作用的單胺類神經(jīng)遞質(zhì)，主要分布于松果體和下丘腦，在睡眠、認(rèn)知、體溫調(diào)節(jié)、情感障礙以及激素分泌等多種生理活動的生理和病理過程中發(fā)揮重要的作用。［3］5－HT7受體是新近發(fā)現(xiàn)的一個5－HT 受體亞型，該受體屬G 蛋白偶聯(lián)受體，通過結(jié)合Gs 蛋白，激活腺苷酸環(huán)化酶(AC)，從而正性調(diào)節(jié)環(huán)磷酸腺苷(cAMP)的生成。目前從同源性保存較好的變體中已經(jīng)克隆出人類的5－HT7受體。最初的研究表明5－HT7受體是一個含有445 個氨基酸的蛋白質(zhì)分子，5－HT7受體與5－HT1、5－HT2、5－HT5、5－HT6等序列同源性低(39%－53%)，有7 個假定的跨膜區(qū)，該受體的基因位于10 號染色體q21－q24處，在編碼區(qū)包含三個內(nèi)含子。［4］選擇性的剪切5－HT7受體DNA 的C 末端密碼子能夠產(chǎn)生多個亞型，即存在大鼠組織中的5－HT7(a)，(b)，(c)，(e)，及存在于人體組織中的5－HT7(a)，(b)，(d)，這些亞型的區(qū)別主要在于碳末端長度和磷酸化位點。［5－7］Thomas DR 等 人 研 究 表 明5－HT7受 體 與5－HT1A/1B/1D/7受體激動劑5－羧基酰胺基色胺(5－CT)及5－HT7受體拮抗劑SB－269970－A 有高度的親和性，但是與5－HT1A受體激動劑8－OH－DPAT 只表現(xiàn)出中等程度的親和性。［8］

大量的放射自顯影技術(shù)及免疫組化研究發(fā)現(xiàn)5－HT7受體mRNA 主要在外周組織和中樞神經(jīng)系統(tǒng)中表達。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)發(fā)現(xiàn)，5－HT7受體mRNA 大量存在于下丘腦(尤其是視交叉上核)、丘腦、海馬、大腦皮層和腦干。放射性配體技術(shù)也提供了5－HT7受體較為精確的腦部結(jié)構(gòu)位置，結(jié)果表明該受體主要位于的錐體層的CA1、CA2、CA3 區(qū)，齒狀回，內(nèi)嗅皮層。［9］中樞神經(jīng)系統(tǒng)的廣泛分布表明5－HT7受體在體溫調(diào)節(jié)，睡眠和情感性精神障礙的調(diào)節(jié)中可能發(fā)揮著重要的作用。

2 5－HT7 受體與睡眠

生理節(jié)奏失調(diào)以及睡眠障礙是抑郁癥患者通常存在的問題。［10］睡眠分為快動眼睡眠(REM)和慢動眼睡眠(SWS)，研究表明抑郁癥患者的REM睡眠潛伏期縮短，第一個REM 睡眠時期的時程延長，REM 活動量及密度增加。［11］Hagan JJ 等研究發(fā)現(xiàn)，大鼠睡眠初期(18:00)灌胃給予5－HT7受體拮抗劑SB－269970－A 能顯著增加大鼠的覺醒次數(shù)，減少大鼠REM 睡眠時間。［12］5－HT7受體另一選擇性拮抗劑SB—656104－A 也表現(xiàn)出了增加大鼠睡眠潛伏期，降低REM 睡眠時間等相似的作用。［13］直接在大鼠腦內(nèi)中縫背核處注射5－HT7受體拮抗劑SB－269970 也能顯著減少大鼠REM 睡眠時間，延長大鼠REM 潛伏期。［14］另外Monti JM 等人對5－HT－/－7小鼠(敲除5－HT 受體基因的小鼠)和西酞普蘭進行研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)相對于野生型小鼠，5－HT－/－7小鼠的REM 睡眠片段時間延長，睡眠片段的次數(shù)減少，但是REM 睡眠潛伏期沒有變化。［15］同時，西酞普蘭能增加野生型小鼠和5－小鼠的睡眠潛伏期，減少REM 睡眠時間，顯著增強5－小鼠的抗抑郁作用。說明西酞普蘭對REM 睡眠時間的影響不僅與5－HT1A受體有關(guān)，很可能與5－HT7受體也有關(guān)系。進一步使用無效劑量的SB－269970 與西酞普蘭合用發(fā)現(xiàn)，低于起效劑量的SB－269979 能夠增強西酞普蘭延長REM 潛伏期以及減少REM 睡眠時間的效果。［16］此外，有研究發(fā)現(xiàn)西酞普蘭，氟西汀，帕羅西汀這三個經(jīng)典的SSRI (選擇性5－HT 再攝取抑制劑)抗抑郁藥對5－小鼠的REM 睡眠時間減少程度強于5－小鼠。［17］這些結(jié)果表明，5－HT7受體在抑郁患者患者睡眠過程的調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要的作用。

3 5－HT7 受體與抑郁癥

5－HT7基因敲除小鼠以及5－HT7受體拮抗劑的發(fā)展促進了5－HT7受體與抑郁癥的相關(guān)性研究。在強迫游泳實驗和懸尾實驗兩個經(jīng)典抑郁模型實驗中發(fā)現(xiàn)，中劑量 (10mg/kg)的選擇性5－HT7受體拮抗劑SB－269970 不影響小鼠的自主活動能力，卻能夠減少小鼠實驗過程中的不動時間(29%)。［18］Peter B. Hedlund 等人利用敲除5－HT7受體基因的小鼠進行強迫游泳和懸尾實驗，發(fā)現(xiàn)5－小鼠相對于野生型小鼠其不動時間相顯著降低，且小鼠不動時間的減少與抗抑郁藥治療的小鼠相當(dāng)，表明5－HT7受體基因的敲除有抗抑郁作用。［19］同時，5－HT7受體拮抗劑SB－269970 對5－小鼠的不動時間無影響，這進一步表明SB－269970 的抗抑郁作用機制很可能是通過拮抗5－HT7受體。這些研究表明5－HT7受體在調(diào)節(jié)抑郁情緒中存在重要的作用。

此外，在慢性抑郁模型大鼠實驗中也發(fā)現(xiàn)，長期慢性不可預(yù)見性應(yīng)激能增加抑郁大鼠海馬和下丘腦組織的5－HT7的mRNA 表達，而抗抑郁藥氟西汀和姜黃素均能降低慢性抑郁大鼠海馬和下丘腦組織中5－HT7的mRNA 表達。［20，21］這進一步表明，5－HT7很可能參與了抑郁癥的發(fā)生發(fā)展，而阻斷該受體則很可能是抗抑郁藥氟西汀等的作用機制之一。

4 5－HT7 受體與抗抑郁藥

目前有研究發(fā)現(xiàn)，低于起效劑量的5－HT7受體拮抗劑SB－269970 與抗抑郁藥存在協(xié)同作用。［22］Pascal Bonaventure 等人的研究發(fā)現(xiàn)，1mg/kg 的西酞普蘭對小鼠懸尾實驗的不動時間無影響，但SB－269970 (10mg/kg)與西酞普蘭(1mg/kg)合用卻能顯著降低小鼠不動時間，且增加小鼠前額葉皮層組織5－HT 含量。［16］同時，在強迫游泳實驗中也發(fā)現(xiàn)了SB－269970 和西酞普蘭的協(xié)同作用。［23］同樣的結(jié)果也出現(xiàn)在其他經(jīng)典抗抑郁藥物如丙咪嗪，地昔帕明，嗎氯貝胺中。［23］上述研究表明，5－HT7受體拮抗劑能增強經(jīng)典抗抑郁藥的抗抑郁作用，降低經(jīng)典抗抑郁藥的使用劑量，從而降低藥物不良反應(yīng)，為抗抑郁的聯(lián)合治療提供了新的方向。

目前許多抗抑郁藥還未達到最佳治療效果，原因是大多數(shù)的抗抑郁藥存在延遲起效的作用。因此，抗抑郁藥要獲得新的發(fā)展，必須首先解決抗抑郁藥物延遲起效的問題。嗅球摘除術(shù)(OBX)大鼠是一種切除了腦內(nèi)嗅球的大鼠，這種大鼠自發(fā)活動極度活躍，經(jīng)過經(jīng)典的抗抑郁治療后要2－3 周才能觀察到抗抑郁效果。［24］Ouissame 等人的研究表明，經(jīng)過SB－269970 治療一周的OBX 大鼠的高活動性明顯被抑制，但是經(jīng)過氟西汀治療一周后，OBX 大鼠的高活動性沒有改善。［25］結(jié)果表明，與經(jīng)典抗抑郁藥氟西汀相比，SB－269970 具有快速起效的抗抑郁作用。因而，5－HT7受體很有可能成為新的快速起效抗抑郁藥物的作用靶點。

5 結(jié)語

綜上所述，5－HT7受體與抑郁情緒密切相關(guān)，其在抑郁癥的發(fā)生及治療中所起的重要作用已經(jīng)引起了普遍的關(guān)注。面對目前抗抑郁藥起效滯后、副作用大的缺點，急需研發(fā)新型抗抑郁藥物。5－HT7受體拮抗劑與SSRI 類抗抑郁藥的聯(lián)合應(yīng)用，在一定程度上減少了大多數(shù)經(jīng)典抗抑郁藥的不良反應(yīng)，從而達到更好的抗抑郁作用。同時5－HT7受體拮抗劑起效比經(jīng)典抗抑郁藥起效更快。這種快速而有效的抗抑郁藥物具有極其重要的臨床治療價值。因此5－HT7受體與抑郁癥的探討對治療抑郁癥和5－HT7受體拮抗劑的研究，對未來抗抑郁藥的研究提供了重要的方向。

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