秦國華，武美瓊，桑 楠 （山西大學(xué)環(huán)境與資源學(xué)院，山西 太原 030006）

SO2和BaP復(fù)合暴露誘導(dǎo)小鼠肺線粒體損傷的分子機(jī)制

秦國華*，武美瓊，桑 楠 （山西大學(xué)環(huán)境與資源學(xué)院，山西 太原 030006）

采用C57BL6小鼠作為模型，SO2（7mg/m3）動(dòng)式吸入染毒28d，每天染毒6h；SO2熏氣開始后的第1～5d，腹腔注射BaP（40mg/kg b.w.），一天一次.吸入染毒結(jié)束后，采用分光光度計(jì)法檢測小鼠肺線粒體膜電位（MMP）以及細(xì)胞色素C氧化酶（COX）的活性；采用熒光定量PCR技術(shù)，檢測肺細(xì)胞中細(xì)胞色素C氧化酶亞基CO4以及核轉(zhuǎn)錄因子PGC1-α、NRF1、mtTFA的mRNA水平；并采用Western blot技術(shù)檢測上述三種線粒體調(diào)控基因的蛋白表達(dá).結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在SO2和BaP復(fù)合暴露后，小鼠肺線粒體膜電位下降，氧化磷酸化復(fù)合體COX活性和亞基CO4的mRNA表達(dá)水平顯著降低，調(diào)控基因NRF1和mtTFA的mRNA和蛋白水平也顯著下調(diào).提示小鼠在SO2和BaP復(fù)合暴露后，可能通過降低肺中NRF1表達(dá)，影響其對mtTFA的調(diào)控，進(jìn)一步抑制相關(guān)基因組的轉(zhuǎn)錄和翻譯，最終可能導(dǎo)致小鼠肺線粒體的氧化磷酸化功能受損，線粒體膜電位下降進(jìn)而引發(fā)肺部疾病.

SO2；BaP；線粒體；細(xì)胞色素C氧化酶；線粒體膜電位；CO4；NRF1；mtTFA

SO2與PAHs都是典型煤煙型大氣污染物中重要的組成成分，由于排放源與傳輸模式相似，在大氣中往往同時(shí)存在.本實(shí)驗(yàn)室研究發(fā)現(xiàn)，SO2是一種全身性毒物［1］，可引起小鼠肺超微結(jié)構(gòu)不同程度改變，其中以線粒體受損傷最嚴(yán)重［2］.線粒體是氧化磷酸化的主要場所，而亞硫酸鹽的毒性與線粒體氧化磷酸化功能受損有關(guān)［3］.苯并［a］芘（BaP）是一種典型的PAHs，可誘發(fā)動(dòng)物發(fā)生腫瘤，與人類肺癌的發(fā)生也密切相關(guān).線粒體也是 BaP的靶器官，研究表明BaP可以誘導(dǎo)線粒體損傷和凋亡.細(xì)胞色素 C是核呼吸因子（NRF1）的靶基因［3］.最新研究報(bào)道，對人支氣管上皮細(xì)胞進(jìn)行BaP暴露后，NRF1和線粒體轉(zhuǎn)錄因子A（mtTFA）的表達(dá)下調(diào)［4-5］.

SO2與BaP均可誘導(dǎo)線粒體損傷，但前期研究大多是單獨(dú)暴露后的分子機(jī)制探討，關(guān)于二者復(fù)合污染誘導(dǎo)線粒體損傷的分子機(jī)制尚未見報(bào)道.

因此，本實(shí)驗(yàn)通過檢測線粒體膜電位（MMP）、細(xì)胞色素C氧化酶（COX）的活性、COX亞基CO4的mRNA水平及線粒體氧化磷酸化調(diào)控基因PGC1-α、NRF1、和mtTFA的mRNA和蛋白表達(dá)，對SO2和BaP復(fù)合暴露誘導(dǎo)小鼠肺線粒體損傷的分子機(jī)制進(jìn)行了簡單的探討.

1　材料與方法

1.1 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物處理

C57BL6品系雄性小鼠（體重18～20g）24只，購自北京維通利華實(shí)驗(yàn)動(dòng)物技術(shù)有限公司，隨機(jī)分成4組，每組6只，分別為對照組、SO2組、BaP組、SO2+BaP組.小鼠于不銹鋼籠中，12h晝夜循環(huán)，保證外界溫度為（24±2）℃，濕度為50%±5%.其中SO2組和SO2+BaP組在1m3的玻璃熏氣箱中進(jìn)行 SO2（7mg/m3）動(dòng)式吸入染毒［6］，每天6h，共28d.對照組和BaP組接受過濾的新鮮空氣.箱頂?shù)碾妱?dòng)攪拌扇可以保證箱內(nèi)氣體濃度均勻一致，箱內(nèi)SO2濃度采用鹽酸副玫瑰苯胺分光光度法分析測定，每 30min測定一次.動(dòng)物染毒期間禁食禁水，其余時(shí)間自由進(jìn)食和飲水（自來水）.SO2熏氣開始后的前 5d，BaP組和SO2+BaP組進(jìn)行腹腔注射溶于橄欖油的BaP（40mg/kg b.w.）［7］；而對照組和SO2組只注射橄欖油.熏氣結(jié)束禁食 18h后將動(dòng)物脫頸處死，取肺，一部分用于線粒體提取，一部分放入液氮中速凍后，轉(zhuǎn)入-80℃冰箱中保存.

1.2線粒體提取

取新鮮的肺組織40mg于Buffer A（胰酶，需要現(xiàn)配現(xiàn)用，濃度為0.25mg/mL，用1x Buffer B定容）中勻漿， 600×g離心5min，取上清， 11000×g離心10min后，加1mL Buffer B （10mmol/L Hepes，200mmol/L mannitol，70mmol/L sucrose，1mmol/L EGTA）重懸沉淀.重復(fù)上述離心一次，加Buffer C （10mmol/L Hepes， 0.25mmol/L sucrose， 1mmol/L ATP， 0.08mmol/L ADP， 5mmol/L sodium succinate 2mmol/L K2HPO4， 1mmol/L DTT）.重懸線粒體.采用考馬斯亮藍(lán)法測定線粒體蛋白.

1.3JC-1測定線粒體膜電位

親脂性陽離子探針JC-1測定肺線粒體膜電位（MMP）.使用分析 Buffer（20mmol/L MOPS，110mmol/L KCl，10mmol/L ATP，10mmol/L MgCl2，10mmol/L sodium succinate，1mmol/L EGTA）將JC-1稀釋至0.2μg/mL，37℃孵育20min，490nm激發(fā)光，590nm發(fā)射光檢測熒光強(qiáng)度.MMP用熒光單位（FLU）/mg pro來表示.

1.4細(xì)胞色素C氧化酶活性檢測

比色法測定樣品中細(xì)胞色素C氧化酶活性，使用細(xì)胞色素 C氧化酶檢測盒來分析測定（Sigma-Aldrich， St. Louis， MO）.

1.5mRNA的提取與熒光定量PCR

取60mg的肺組織，用Trizol提取總RNA，采用 PrimeScriptTM反轉(zhuǎn)試劑盒合成 cDNA.使用Analytik Jena熒光定量PCR儀進(jìn)行擴(kuò)增，擴(kuò)增所需引物均采用Primer Premier 5.0軟件設(shè)計(jì)，引物序列見表 1.PCR體系為 20 μL，其中含有 1μL cDNA，10μL SYBR Premix Ex Taq，上下游引物各1μL和 7μL H2O.反應(yīng)條件為：95℃預(yù)變性 3min；95℃變性20s，55℃退火20s，72℃延伸20s，45個(gè)循環(huán)；最后在 60～72℃獲得溶解曲線.由標(biāo)準(zhǔn)曲線獲得樣品目的基因的濃度，結(jié)果以目的基因與β-actin基因表達(dá)的比值來表示.

表1　熒光定量PCR所用引物序列Table 1 Primers used in real-time RT-PCR

1.6蛋白提取與Western blot

取40mg肺組織，加1mL蛋白工作液勻漿，蛋白工作液成分為：1% Nonidet P40， 1mmol/L EDTA， 125mmol/L sodium fluoride， 0.5mmol/L sodium vanadate， 2.5μg/mL aprotinin， 5μg/mL pepstatin， 50μg/mL leupeptin， 25μmol/L PMSF，25μg/mL trypsin inhibitor. 4℃放置20min，13000r/min，離心 15min，取上清，考馬斯亮藍(lán)法測蛋白濃度.采用Western blot方法檢測目的基因的蛋白表達(dá)情況.以 50μg的蛋白上樣，使用聚丙烯酰氨凝膠電泳（SDS-PAGE）法分離蛋白，將目的蛋白電轉(zhuǎn)PVDF膜上，封閉，一抗過夜孵育，熒光二抗孵育之后使用Odyssey紅外掃描儀進(jìn)行掃描.

1.7數(shù)據(jù)處理

用SPSS統(tǒng)計(jì)軟件分析數(shù)據(jù)，用origin 8.0作圖.結(jié)果以均值±標(biāo)準(zhǔn)誤（mean±SE）來表示，用One-way ANOVA法檢驗(yàn)染毒組與對照組的顯著性差異.

2　結(jié)果

2.1SO2和BaP復(fù)合暴露對小鼠肺線粒體膜電位的影響

圖1　SO2和BaP復(fù)合暴露對小鼠肺線粒體膜電位的影響Fig.1 Effect of SO2and BaP co-exposure on the inner mitochondrial membrane potential in mouse pulmonary cell

圖1所示為SO2和BaP復(fù)合暴露后小鼠肺線粒體膜電位的變化，與對照組相比，SO2和BaP復(fù)合暴露顯著降低了 JC-1的熒光信號(hào)，是對照組的0.82倍；而SO2和BaP單獨(dú)作用組沒有顯著變化.

2.2SO2和BaP復(fù)合暴露對小鼠肺細(xì)胞色素C氧化酶活性的影響

如圖2所示，對小鼠進(jìn)行SO2和BaP復(fù)合暴露，發(fā)現(xiàn) BaP組和 SO2+BaP組與對照組相比，COX活性顯著下降，而SO2組沒有顯著變化.

圖2　SO2和BaP復(fù)合暴露對小鼠肺細(xì)胞色素C氧化酶活性的影響Fig.2 Effect of SO2and BaP co-exposure on cytochrome oxidase activity in mouse pulmonary cell

2.3SO2和BaP復(fù)合暴露對小鼠肺線粒體細(xì)胞色素C氧化酶（COX）亞基CO4 mRNA表達(dá)水平的影響

CO4是細(xì)胞色素C氧化酶（COX）的一個(gè)亞基.與對照組比較，SO2和 BaP復(fù)合暴露使 CO4 mRNA表達(dá)水平顯著下調(diào)，而污染物單獨(dú)作用并沒有顯著變化（圖3）.

2.4SO2和BaP復(fù)合暴露對小鼠心臟線粒體氧化磷酸化過程中調(diào)控基因mRNA表達(dá)水平的影響

SO2和 BaP復(fù)合暴露組與對照組相比，線粒體調(diào)控基因PGC1-α的mRNA表達(dá)水平無顯著性差異，但 NRF1和 mtTFA顯著降低.而SO2和BaP單獨(dú)組3個(gè)調(diào)控基因均無顯著變化（圖4）.

圖3　SO2和BaP復(fù)合暴露對小鼠肺線粒體COX亞基CO4 mRNA表達(dá)水平的影響Fig.3 Effect of SO2and BaP co-exposure on mRNA levels of CO4 in mouse pulmonary cell

圖4　SO2和BaP復(fù)合暴露對PGC1-α、NRF1和mtTFA 的mRNA表達(dá)水平的影響Fig.4 Effect of SO2and BaP co-exposure on mRNA levels of PGC1-α，NRF1 and mtTFA in mouse pulmonary cell

2.5SO2和BaP復(fù)合暴露對小鼠肺線粒體氧化磷酸化過程中調(diào)控基因蛋白表達(dá)水平的影響

如圖5所示，SO2單獨(dú)作用與對照組相比，并沒有產(chǎn)生損傷PGC1-α的蛋白表達(dá)，但NRF1和mtTFA的表達(dá)顯著下調(diào)，是對照組的 0.30、0.34 倍.小鼠暴露于BaP后，3個(gè)調(diào)控基因蛋白水平均顯著下降，分別為對照組的 0.51、0.31、0.53 倍.NRF1和mtTFA的蛋白表達(dá)在SO2+BaP組，與對照組相比有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上的顯著性差異，分別為對照組的0.51、0.38倍；而PGC1-α的表達(dá)無顯著性變化.

圖5　SO2和BaP復(fù)合暴露對PGC1-α、NRF1和mtTFA的蛋白表達(dá)水平的影響Fig.5 Effect of SO2and BaP co-exposure on protein levels of PGC1-α， NRF1 and mtTFA in mouse pulmonary cell

3　討論

線粒體是氧化磷酸化的主要場所，正常的線粒體膜電位（MMP）是維持線粒體進(jìn)行氧化磷酸化、產(chǎn)生三磷酸腺苷的先決條件.當(dāng)某些病因?qū)е潞粑滊娮觽鬟f過程障礙時(shí)，就會(huì)導(dǎo)致 MMP耗散，進(jìn)而引起通透性轉(zhuǎn)換孔（MTP）開放等一系列調(diào)亡級聯(lián)反應(yīng).MMP的耗散和細(xì)胞色素C的釋放是引起細(xì)胞凋亡的上游事件，同時(shí)也是線粒體損傷的標(biāo)志［8］.其中細(xì)胞色素 C氧化酶（COX）是線粒體呼吸鏈電子傳遞的終末復(fù)合酶，CO4是細(xì)胞色素C氧化酶的一個(gè)亞基.當(dāng)呼吸鏈蛋白表達(dá)發(fā)生改變時(shí)，必然引起呼吸鏈電子傳遞過程障礙并最終發(fā)生氧化磷酸化功能下降、MMP耗散、細(xì)胞凋亡等一系列反應(yīng)［9］.

SO2和BaP復(fù)合暴露后，與對照組比較，小鼠肺線粒體中不僅MMP和COX活性顯著性下降；同時(shí)我們也觀察到COX的亞基CO4mRNA表達(dá)顯著下調(diào)（圖1、圖2、圖3）.而且在誘導(dǎo)MMP下降上，SO2和 BaP有一定的協(xié)同作用（圖 1）. Yang［10］對人胎兒肺成纖維細(xì)胞進(jìn)行BaP不同時(shí)間和劑量染毒，實(shí)驗(yàn)結(jié)果揭示，BaP首先刺激ROS的大量產(chǎn)生，進(jìn)而引起線粒體的去極化，如MMP的降低以及細(xì)胞色素C的釋放.在對小鼠肝癌細(xì)胞的研究中也證實(shí)，BaP可誘導(dǎo)線粒體膜通透性轉(zhuǎn)運(yùn)通道的開放，引起膜電位的下降和細(xì)胞色素C的釋放［11］.COX活性在SO2慢性暴露下不受影響，而在BaP組和復(fù)合暴露組下降，提示活性氧產(chǎn)生量在BaP及SO2與BaP復(fù)合暴露組可能要比SO2單獨(dú)暴露組更多，從而對線粒體呼吸鏈蛋白的影響也更為嚴(yán)重.有報(bào)道證明，亞硫酸鹽可增加BPDE的致突變性，使BPDE與核DNA的結(jié)合增加［12-14］.SO2和BaP復(fù)合暴露可誘導(dǎo)由nDNA編碼的亞基CO4mRNA表達(dá)顯著下調(diào)，但BaP單獨(dú)作用并無明顯變化（圖3）.說明SO2和BaP在長期共同作用下，對nDNA編碼的線粒體亞基也造成了損傷，SO2可增加BaP對線粒體的損傷.

而本研究對小鼠進(jìn)行SO2吸入染毒28d后，發(fā)現(xiàn) PGC-1α mRNA和蛋白水平?jīng)]變化；但是NRF1和mtTFA在mRNA水平上無顯著下降，在蛋白水平有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上的差異（圖4、圖5）.這揭示 SO2極有可能在轉(zhuǎn)錄后或翻譯水平調(diào)控NRF1和mtTFA的表達(dá).在對人支氣管上皮細(xì)胞的研究中發(fā)現(xiàn)，NRF1是BaP誘導(dǎo)的線粒體損傷的關(guān)鍵原因，并與mtTFA的蛋白表達(dá)相關(guān)，伴隨著MPT的開放和ROS的大量產(chǎn)生［4］.圖4和圖5顯示，BaP在轉(zhuǎn)錄后和翻譯水平調(diào)控 PGC-1α，NRF1和mtTFA的表達(dá)；而SO2和BaP復(fù)合暴露后，小鼠肺線粒體調(diào)控基因NRF1和mtTFA在mRNA和蛋白水平均顯著下調(diào)，相較于單獨(dú)作用組只在蛋白水平的下調(diào)，復(fù)合暴露組顯然對線粒體損傷更嚴(yán)重.這提示，活性氧產(chǎn)生量在SO2+BaP組可能要比SO2或BaP單獨(dú)暴露組更多，從而對線粒體呼吸鏈蛋白的影響也更為嚴(yán)重.NRF1和mtTFA進(jìn)而調(diào)控線粒體亞基CO4和COX的活性，引起MMP的下降，進(jìn)而導(dǎo)致MPT開放和細(xì)胞色素C的釋放.

SO2和BaP刺激引起這些核轉(zhuǎn)錄因子下調(diào)的上游機(jī)制可能涉及到細(xì)胞因子的釋放，如TNF-α和TGF-β，而細(xì)胞因子的釋放進(jìn)一步啟動(dòng)炎癥反應(yīng)通路，如 AMPK等.有報(bào)道指出，TNF-α可以通過降低體外培養(yǎng)的脂肪細(xì)胞及肌細(xì)胞的PGC-1α、NRF1和TFAM的mRNA水平而減少線粒體的生物合成［15］.在 A549細(xì)胞里，觀察到TGF-β的誘導(dǎo)［16］能夠降低PGC-1α及下游靶基因的 mRNA表達(dá)水平.而下游炎性通路中AMPK，ROS，Ca2+的活化，是激活PGC-1α的必要因素［17］.因此，推測SO2和BaP復(fù)合暴露可能通過誘導(dǎo)小鼠肺細(xì)胞因子的釋放，啟動(dòng)炎癥反應(yīng)通路，通過NRF1-mtTFA調(diào)控途徑來抑制線粒體的生物合成.其具體的上游調(diào)控機(jī)制還有待進(jìn)一步的研究.

4　結(jié)論

4.1SO2和 BaP復(fù)合暴露可引起小鼠肺線粒體膜電位和細(xì)胞色素C氧化酶（COX）活性顯著下降.

4.2SO2和BaP復(fù)合暴露，后肺線粒體COX亞基CO4mRNA水平顯著降低，核轉(zhuǎn)錄因子NRF1 和mtTFA的mRNA和蛋白水平也顯著下調(diào).

4.3SO2和 BaP復(fù)合暴露可能通過誘導(dǎo)小鼠肺細(xì)胞因子的釋放，啟動(dòng)炎癥反應(yīng)通路，通過NRF1-mtTFA調(diào)控途徑來抑制線粒體的生物合成.

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Molecular mechanism of co-exposure of sulfur dioxide and benzo（a）pyrene on mouse pulmonary cell mitochondriadamage.

QIN Guo-hua*， WU Mei-qiong， SANG Nan （College of Environmental Science and Resources， Shanxi University， Taiyuan 030006， China）.

China Environmental Science， 2015，35（11）：3496～3501

C57BL6 male mice were exposed to SO2（7mg/m3） for 28days， 6hours per day. In the first 5days of SO2inhalation， mice were injected intraperitoneally with BaP （40mg/kg b. w.）， which was dissolved in oil. The mitochondrial membrane potential （MMP） and activity of cytochrome C oxidase （COX） were detected by spectrophotometer. The mRNA levels of one subunit of COX （CO4） and three mitochondrial transcript factors （PGC1-α， NRF1， mtTFA） were analyzed by real-time RT-PCR after exposure. And the protein levels of the above three mitochondrial transcript factors were detected by Western blot. The results demonstrated that the co-exposure of SO2and BaP statistically reduced the MMP and activity of COX. The mRNA expression of CO4 was decreased after co-exposure of SO2and BaP， combined with the depressions of NRF1 and mtTFA mRNA and protein levels. It is indicated that conjunction of SO2and BaP regulated the expression of NRF1， which then inhibited the transcription and translation of related genomes and resulted in mitochondria damage in mouse lung.

SO2；BaP；mitochondria；cytochrome c oxidase；mitochondrial membrane potential；CO4；NRF1；mtTFA

X18，R994.6

A

1000-6923（2015）11-3496-06

2015-04-13

國家自然科學(xué)基金（21007036）；山西省自然科學(xué)基金（2012011036-6）；山西省高校優(yōu)秀青年學(xué)術(shù)帶頭人支持計(jì)劃（20120303）

* 責(zé)任作者， 教授， qinguojua@sxu.edu.cn

秦國華（1977-），女，山西潞城人，教授，博士，主要從事環(huán)境與健康方面的研究.發(fā)表論文40余篇.