骨質疏松癥藥物研究進展

周濤龍 蔣作鋒 余慧文

暨南大學醫(yī)學院第四附屬醫(yī)院廣州市紅十字會醫(yī)院,廣東廣州 510220

該研究根據(jù)近年的大量文獻研究及臨床運用，基于對最新的骨病理生理學研究和對參與的核心機制更好理解，將對治療骨質疏松癥的新型藥物骨形成促進劑和骨吸收抑制劑作一綜合論述，旨在有助于提高目前骨質疏松癥的低治療率，降低其并發(fā)癥的發(fā)生率。

1 骨形成促進劑

1.1 甲狀旁腺激素（PTH）和甲狀旁腺激素相關肽類似物（PTHrp analogues）

在許多國家中唯一可用的骨合成代謝物質，重組人N-端1-34 PTH（特立帕肽）、全長1-84 PTH，它們率先在歐洲使用，但尚未得到在中國被批準的報道，由于其獨特的功效，最近一直備受關注，大力主張加大特立帕肽對絕經后婦女的骨質疏松癥和嚴重的男性骨質疏松癥的治療，并作為一線治療藥物[1]。多項臨床前研究顯示[2],間歇性應用低劑量PTH 能增加卵巢切除大鼠和猴椎體及皮質骨的骨量及機械強度；研究表明,PTH 能增加成骨細胞數(shù)目和活性,通過引導骨內襯細胞轉化為成骨細胞,而不需要刺激前體細胞的增殖,其還可阻止成骨細胞凋亡。PTH 類藥物是目前最有前途的骨形成促進劑,將開發(fā)用于原發(fā)性骨質疏松癥的防治。一項隨機雙盲臨床對照研究[3]在17 個國家的99 個研究中心進行,1637 例有椎體骨折史的絕經婦女參與,患者平均年齡70歲,分別接受皮下注射特立帕肽一日20 或40 μg 或安慰劑,平均隨訪21 個月，結果顯示,特立帕肽20 和40 μg 治療組較安慰劑組腰椎骨密度分別上升了9 %和13 %,股骨頸骨密度分別上升了3 %和6 % ,全身骨密度分別上升了2 %和4 %,椎體骨折危險性下降至65 % ,非椎體骨折危險性下降至53 %。此外,骨活組織檢查顯示,特立帕肽治療組皮質骨厚度明顯增加,網(wǎng)狀骨結構改善,骨量恢復。研究結論是,特立帕肽40 μg 組較20 μg 組的骨密度上升明顯,但在降低骨折危險性方面作用相似。治療期間不良反應(間斷性惡心和頭痛)較小,依從性好。該藥已于2002年由美國FDA 批準用于骨質疏松癥治療。

1.2 Wnt 信號抑制劑的拮抗劑

硬骨素（SOST）作為抑制骨經典Wnt/β-catenin 途徑的內源性抑制劑，在這些抑制劑的存在下，前體成骨細胞Wnt 信號被中斷，以致β-catenin 降解和成骨細胞的分化和聚集被中止。硬骨素抗體應具有骨合成代謝特性。硬化性骨化病是一種罕見的常染色體隱性遺傳病，其編碼的是突變硬骨素。在人類，硬化性骨疾病代表一種自然硬骨素基因敲除模型，這是硬骨素抗體作為骨合成代謝物質的開創(chuàng)性發(fā)展。在臨床前研究中，對硬骨素-單克隆抗體研究結果表明，其能增加松質骨和皮質內骨骨小梁、骨膜的骨形成，而不引起骨吸收增加，而且能增加骨小梁厚度、骨密度和骨強度[4-5]。皮下給藥單一劑量的AMG785—人類重組硬骨素抗體，健康的男性和絕經后婦女骨質疏松表現(xiàn)為劑量相關性骨形成增加與劑量相關性骨吸收下降（血清C-端肽，CTX），表現(xiàn)出較高的合成代謝的窗口。AMG785 一般耐受性良好，但也有治療相關的嚴重不良事件非特異性肝炎的報道。一劑量隨機研究顯示，分為安慰劑、特立帕肽和阿侖膦酸鈉組，對絕經后低骨密度婦女的12 個月II 期臨床研究最近已經完成，對腰椎骨密度都顯著增加進行了論證，而且AMG 785 組骨密度較特立帕肽組、阿侖膦酸鈉組增加明顯[6]。此外，總體不良反應發(fā)生率一般在群體間也很平穩(wěn)。由于硬骨素抗體具有良好的安全性和耐受性，在骨形成與骨吸收的相偶聯(lián)和恢復骨微結構將被證實能降低骨折的風險，這對未來骨質疏松癥的治療管理將是一個質的飛躍。

1.3 鈣敏感受體拮抗劑（Calcilytics）

口服鈣受體拮抗劑或鈣敏感受體拮抗劑，如JTT-305 /MK-5442 和SB-423557，被證明能刺激內源性瞬態(tài)PTH 分泌、促進骨形成并防止卵巢切除的大鼠骨量丟失，從而提供一個依據(jù)[7]。

2 骨吸收抑制劑

2.1 RANKL 抑制劑

地諾單抗作為第一類RANKL(核因子κ B 受體活化因子配體)抑制劑，是一種重組人IgG2 抗體，對RANKL 有親和力和特異性，與RANKL 結合，地諾單抗阻止成骨細胞RANKL / RANK 相互作用，抑制破骨細胞形成、功能和生存，從而減少骨吸收，增加皮質骨骨小梁骨量和強度。一項3年隨機雙盲實驗[8]，安慰劑對照的骨折終期試驗，參加的年齡在60～90 歲之間的7808 名婦女，她們腰椎或全髖關節(jié)BMD 基線T-值在-2.5 和-4.0 之間，腰椎BMD 平均基線T 值為-2.8 SD，在這一基線23%的女性有脊椎骨折；婦女被隨機分配接受每6 個月一次的SC 注射安慰劑（n=3906）或地諾單抗60 mg（n=3902），同時所有婦女每天至少接受1 000 mg 的鈣和400 國際單位的維生素D 補充劑，地諾單抗顯著降低了新形態(tài)椎體骨折（主要）發(fā)病率，3年依次降低7.2%和2.3%，-68%；此外，地諾單抗顯著減少髖部和非脊椎骨折的發(fā)生率（次要），3年分別從1.2%和0.7%，-40%降低到8.0%和6.5%，-20%。此外，地諾單抗的一般耐受性良好。地諾單抗也被證明能有效增加接受2年以上輔助性芳香化酶抑制劑治療乳腺癌的婦女骨密度[9]。同時對接受超過3年雄激素剝奪治療的非轉移性前列腺癌的男性也能增加其骨密度，減少脊椎骨折發(fā)生率[10]。最早的RANKL 抑制劑在臨床試驗2011年已經出來[11]。

2.2 組織蛋白酶K 抑制劑

ODANACATIB 是一種選擇性的組織蛋白酶K 抑制劑，是目前正在開發(fā)的最先進、最具前景的組織蛋白酶K 抑制劑。ODANACATIB 被證明是口服生物可利用的，能高選擇性、可逆地結合組織蛋白酶K。日前，默沙東公司宣布其研發(fā)的組織蛋白酶K 抑制劑ODANACATIB 在評估降低骨折風險的III 期臨床試驗中取得進展[12]。數(shù)據(jù)監(jiān)測委員會最近完成了關于該研究計劃中的第一個關于療效的中期分析，并建議鑒于其強大的療效和良好的效益風險狀況，該研究可以提早結束。ODANACATIB 選擇性地抑制組織蛋白酶K，該酶是存在于破骨細胞中主要的酶，其作用是在骨吸收時消化蛋白質，同時維持破骨細胞的數(shù)量。ODANACATIB 全新的作用機制能改善骨重建的平衡，減少骨吸收的同時保持骨形成，從而使骨密度隨時間的推移逐漸增加。該研究為超過16 000 名患者的III 期隨機安慰劑對照研究，其目的是為了評估ODANACATIB 在絕經后骨質疏松婦女中減少骨折風險的療效和安全性[12]。目前默沙東已在中國正式上市了兩款治療骨質疏松癥的藥物，市場銷售情況良好[12]。

綜上所述，骨質疏松癥是一種非常普遍的嚴重的慢性疾病，給病人和社會帶來極大痛苦和沉重經濟負擔。新型治療藥物出現(xiàn)并很快得到應用將有助于提高目前骨質疏松癥的低治療率，在個體水平最大限度地降低骨折的風險將會有較好的前景。

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