盧國，徐陽美，季暉

(中國藥科大學(xué)藥理學(xué)教研室，江蘇 南京 210009)

中藥復(fù)方防治腦缺血的研究進(jìn)展

盧國，徐陽美，季暉*

(中國藥科大學(xué)藥理學(xué)教研室，江蘇 南京 210009)

腦缺血是危害人類健康的主要疾病之一，其在老年人中發(fā)病率較高，且具高死亡率、高致殘率和高復(fù)發(fā)率的特點(diǎn)，給社會(huì)和家庭帶來了巨大負(fù)擔(dān)。目前，基于腦缺血損傷的不同機(jī)制，針對性開發(fā)出多種抗腦缺血藥物，但往往療效不甚理想。而中藥復(fù)方因其多途徑、多靶點(diǎn)的作用方式，在預(yù)防和治療腦缺血及腦缺血再灌注損傷中有其獨(dú)特優(yōu)勢，臨床應(yīng)用前景看好。分類綜述傳統(tǒng)中藥復(fù)方、現(xiàn)代復(fù)方制劑及臨床經(jīng)驗(yàn)方對腦缺血的治療作用研究進(jìn)展。

腦缺血；傳統(tǒng)中藥復(fù)方；現(xiàn)代復(fù)方制劑；臨床經(jīng)驗(yàn)方

腦缺血又稱缺血性腦血管病或缺血性腦卒中，是指供應(yīng)大腦血液的血管血流量降低或者完全閉塞所致腦組織變性、壞死而引起的一系列癥狀或體征，其臨床表現(xiàn)為肢體無力、偏癱、感覺障礙、語言障礙、視覺障礙、共濟(jì)失調(diào)等，其病程包括超急性期至急性期、亞急性期和慢性期[1]。腦缺血是人類發(fā)病和死亡的最主要原因之一，我國腦血管病病例中約有70%為缺血性腦卒中。在腦缺血治療過程中，重構(gòu)血流或者增加缺血區(qū)域的血流供應(yīng)，又會(huì)帶來再灌注損傷的問題。對于腦缺血及腦缺血再灌注損傷的病理機(jī)制，有若干學(xué)說，主要包括興奮性氨基酸毒性、自由基反應(yīng)、細(xì)胞凋亡、炎癥、代謝性酸中毒、細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)等機(jī)制學(xué)說。盡管針對腦缺血的病理機(jī)制，開發(fā)出了一些治療藥物，然而由于腦缺血及其再灌注損傷是多機(jī)制的復(fù)雜過程，這些藥物在腦缺血治療中雖顯現(xiàn)了一定的療效，但都是通過單一機(jī)制發(fā)揮作用，總存在某些不足。而中藥復(fù)方則可通過多重機(jī)制的共同作用，在腦缺血治療中產(chǎn)生更好療效。

應(yīng)用中醫(yī)中藥治療缺血性腦中風(fēng)，已有悠久歷史，并積累了豐富經(jīng)驗(yàn)，有其獨(dú)特優(yōu)勢。雖然中藥復(fù)方防治腦缺血的作用機(jī)制尚未完全闡明，但其在臨床上用于防治腦缺血，已盡顯自身優(yōu)勢，如治療途徑廣泛，可以通過多靶點(diǎn)干預(yù)腦缺血的病理過程等。依照傳統(tǒng)中醫(yī)的整體觀，中藥用于腦缺血治療，往往以復(fù)方為主。

筆者查閱了近年來國內(nèi)外的相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，分別闡述了傳統(tǒng)中藥復(fù)方、現(xiàn)代復(fù)方制劑及臨床經(jīng)驗(yàn)方對腦缺血防治作用研究，并展望中藥復(fù)方治療腦缺血的應(yīng)用前景及目前存在的各種問題。

1 傳統(tǒng)中藥復(fù)方

1.1 補(bǔ)陽還五湯

傳統(tǒng)中醫(yī)認(rèn)為，氣虛血瘀是腦缺血發(fā)病的關(guān)鍵病機(jī)，益氣活血為腦缺血的重要治療方法。補(bǔ)陽還五湯為清代王清任所創(chuàng)，記載于《醫(yī)林改錯(cuò)》，由黃芪、赤芍、地龍、川穹、當(dāng)歸、桃仁和紅花等七味藥組成，具有益氣活血之功效，主治半身不遂、口眼歪斜、言語蹇汲等氣虛血淤之癥。

Zhao等[2]對大腦中動(dòng)脈閉塞（middle cerebral artery occlusion，MCAO）的雄性SD大鼠，于不同時(shí)間點(diǎn)灌胃給予補(bǔ)陽還五湯(40 g·kg-1)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在局部腦缺血發(fā)生的4 h內(nèi)給藥，能顯著降低局部腦缺血/再灌注損傷。鑒于腦缺血/再灌注造成的神經(jīng)損傷和腦梗死與腦脊液中大量的谷氨酸以及代謝型谷氨酸受體-1 RNA的表達(dá)升高有關(guān)，該研究小組推斷補(bǔ)陽還五湯對局部腦缺血/再灌注損傷的保護(hù)機(jī)制是，顯著抑制谷氨酸的釋放，致使代謝型谷氨酸受體-1 RNA的表達(dá)下調(diào)。

劉娟等[3]采用大腦中動(dòng)脈線栓法，對局灶性腦缺血損傷及再灌注損傷的大鼠模型進(jìn)行復(fù)制，并從造模后2 h起，分別給模型大鼠灌服高劑量（19.5 g·kg-1）和低劑量(9.5 g·kg-1)劑量的補(bǔ)陽還五湯，觀察補(bǔ)陽還五湯對腦缺血損傷后大鼠小窩蛋白-1/-2（caveolin-1/-2）、血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）及其受體胎肝激酶-1（fetal liver kinase-1，F(xiàn)lk1）陽性細(xì)胞數(shù)的影響以及對腦缺血再灌注損傷后大鼠腦組織中一氧化氮（NO）、NO合成酶（NOS）、丙二醛（MDA）、超氧化物歧化酶（SOD）水平的影響。結(jié)果顯示，補(bǔ)陽還五湯可顯著提高小窩蛋白-1/-2、VEGF及其受體Flk1的表達(dá)，降低腦內(nèi)NO和NOS的含量，增加SOD含量。表明，補(bǔ)陽還五湯對局灶性腦缺血損傷及再灌注損傷模型大鼠有明顯改善作用。

翁閃凡等[4]對雄性SD大鼠，采用雙側(cè)頸總動(dòng)脈結(jié)扎法，復(fù)制慢性腦缺血模型，并在造模后4周，對模型大鼠進(jìn)行Morris水迷宮初篩，根據(jù)水迷宮實(shí)驗(yàn)結(jié)果，按完全隨機(jī)法將模型大鼠分組，分別給予高劑量（40 g ·kg-1·d-1）和低劑量 (20 g·kg-1·d-1)的補(bǔ)陽還五湯，持續(xù)4周。結(jié)果顯示，補(bǔ)陽還五湯能保護(hù)慢性腦缺血大鼠海馬CA1區(qū)神經(jīng)細(xì)胞，減少神經(jīng)細(xì)胞的死亡。

彭丹婷等[5]對雄性SD大鼠，采用高脂高糖飲食和Pulsinelli四血管閉塞導(dǎo)致全腦缺血的方法，建立缺血性中風(fēng)氣虛血瘀證大鼠模型，并在造模后，分別給模型大鼠灌服補(bǔ)陽還五湯原湯方劑（15 g·kg-1·d-1）或其復(fù)方顆粒（1.35 g·kg-1·d-1），持續(xù)21 d。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)陽還五湯復(fù)方顆粒、原方湯劑和腦心通膠囊均能改善缺血性中風(fēng)氣虛血瘀證模型大鼠血液流變學(xué)的相關(guān)指標(biāo)，且補(bǔ)陽還五湯復(fù)方顆粒的效果更為顯著。

賈妮等[6]對永久性MCAO模型大鼠(其中給藥組大鼠在造模前后均灌服補(bǔ)陽還五湯2次)，立體定向注入骨髓基質(zhì)干細(xì)胞（bone marrow stromal cells，BMSC），之后在12 h、2 d、7 d等3個(gè)時(shí)間點(diǎn)，觀察大鼠神經(jīng)元陽性率及神經(jīng)生長相關(guān)蛋白-43( growth associated protein-43，GAP-43）的表達(dá)。結(jié)果表明，中藥復(fù)方補(bǔ)陽還五湯的干預(yù)能夠提高模型大鼠BMSC移植神經(jīng)元的陽性表達(dá)率，增加神經(jīng)生長蛋白的表達(dá)，促進(jìn)相關(guān)損傷神經(jīng)的修復(fù)。

曲鐵兵等[7]對雄性SD大鼠，采用線栓法，建立局灶性腦缺血模型，并在缺血90 min后再灌注，24 h后灌胃給予補(bǔ)陽還五湯（13 g·kg-1·d-1），持續(xù)14 d。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)陽還五湯能顯著促進(jìn)腦缺血后神經(jīng)發(fā)生和神經(jīng)功能恢復(fù)，其機(jī)制可能與上調(diào)腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子 (brain-derived neurotrophic factor，BDNF)和 VEGF蛋白有關(guān)，且方中補(bǔ)氣藥和活血藥具有協(xié)同作用。

房愛娟[8]在臨床治療短暫性腦缺血發(fā)作（transient ischemic attack，TIA）時(shí)，在對照組用藥（阿司匹林和奧扎格雷鈉）基礎(chǔ)上聯(lián)合補(bǔ)陽還五湯加減治療（每日1劑，連續(xù)14 d），結(jié)果發(fā)現(xiàn)，此補(bǔ)陽還五湯加減佐治療法可明顯降低患者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，療效顯著，安全性高。姜梅芳[9]則在臨床研究中，對比觀察了補(bǔ)陽還五湯聯(lián)合阿司匹林治療TIA時(shí)阿司匹林抵抗的臨床療效，其間，實(shí)驗(yàn)組受試患者口服補(bǔ)陽還五湯（每日1劑，分早晚服用）和阿司匹林治療，對照組服用氯咄格雷和阿司匹林治療，療程均為90 d。結(jié)果顯示，補(bǔ)陽還五湯聯(lián)合阿司匹林治療TIA的臨床療效與氯咄格雷聯(lián)合阿司匹林治療方案相當(dāng)，但前者可降低不良反應(yīng)的發(fā)生率。

周賽男[10]采用大腦中動(dòng)脈線栓法，建立左側(cè)局灶性腦缺血大鼠模型，并從造模術(shù)后2 h開始，給模型大鼠灌服補(bǔ)陽還五湯（5 g·kg-1·d-1），分別于給藥后7、14和21 d，處死大鼠，進(jìn)行實(shí)驗(yàn)觀察。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)陽還五湯對大鼠腦缺血病理損傷具有神經(jīng)保護(hù)作用，并促進(jìn)缺血后神經(jīng)干細(xì)胞增殖，這可能對缺血后神經(jīng)功能恢復(fù)起促進(jìn)作用；補(bǔ)陽還五湯可增強(qiáng)大鼠腦缺血后Toll樣受體2（TLR2）的表達(dá)，這可能是其實(shí)現(xiàn)腦保護(hù)與促神經(jīng)再生的機(jī)制之一；而且，補(bǔ)陽還五湯可抑制大鼠腦缺血后TLR4、髓樣分化蛋白88（myeloid differentiation protein88，MyD88）和NF-κBp65的表達(dá)，且可能通過抑制TLR4/MyD88信號傳導(dǎo)通路而減輕腦缺血后損傷及促神經(jīng)再生。此外，邵樂等[11]和肖志娟等[12]在大鼠模型實(shí)驗(yàn)中也發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)陽還五湯的精簡方腦健膠囊和康腦液均對腦缺血損傷具有保護(hù)作用。

1.2 黃連解毒湯

黃連解毒湯源于唐代王燾所著《外臺(tái)秘要》，由黃連、黃芩、黃柏和梔子組成，具有清熱解毒之功效，主治實(shí)熱火毒、三焦熱盛之證。

龍建飛等[13]用雄性SD大鼠制作永久性MCAO模型，并于造模后2 h，對模型大鼠分別灌胃給予黃連解毒湯水提物 ( 800 mg·kg-1) 、總生物堿( 44 mg·kg-1) 、總黃酮( 50 mg·kg-1) 和總環(huán)烯醚萜( 80 mg·kg-1) ，且在造模后24 h，再對各給藥組大鼠灌胃給藥（qd），持續(xù)7 d，隨后，通過免疫熒光染色結(jié)合圖像分析技術(shù)檢測大鼠缺血半暗帶神經(jīng)元中NeuN、半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶3（Caspase-3）及多聚ADP核糖多聚酶(poly ADP ribose polymerase，PARP)的表達(dá)。結(jié)果表明，黃連解毒湯水提取物、總生物堿、總黃酮和總環(huán)烯醚萜可通過抑制神經(jīng)元中Caspase-3活性及降低PARP的過表達(dá)，保護(hù)缺血半暗帶神經(jīng)元。此外，龍建飛等[14]在同樣的造模給藥后，采用免疫熒光染色結(jié)合圖像分析技術(shù)檢測腦缺血大鼠梗死灶周圍皮層中微管相關(guān)蛋白-2（MAP-2）、蛋白基因產(chǎn)物9.5（PGP9.5）及星形膠質(zhì)細(xì)胞活化標(biāo)志蛋白膠質(zhì)纖維酸性蛋白（glial fibrillary acidic protein,GFAP）的表達(dá)。結(jié)果顯示，黃連解毒湯有效部位總生物堿可減輕神經(jīng)元軸突損傷，促進(jìn)神經(jīng)元樹突重塑，抑制星形膠質(zhì)細(xì)胞異?；罨?。張建等[15]亦采用同樣的造模給藥方法，檢測并觀察黃連解毒湯水提物及其有效部位（總生物堿、總黃酮和總環(huán)烯醚萜）對局灶性腦缺血半暗帶區(qū)星形膠質(zhì)細(xì)胞活化及縫隙連接蛋白43（connexin 43，Cx43）表達(dá)的影響。結(jié)果表明，黃連解毒湯水提物及其有效部位通過抑制星形膠質(zhì)細(xì)胞過度活化，干預(yù)Cx43表達(dá)，保護(hù)缺血半暗帶區(qū)神經(jīng)細(xì)胞。同樣，郭昫等[16]采用此法造模給藥后，用2-巰基乙醇-柱前衍生高效液相熒光檢測法測定大鼠丘腦中谷氨酸和γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid, GABA）含量，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，黃連解毒湯藥材總黃酮可以促進(jìn)腦缺血模型大鼠丘腦中谷氨酸和GABA含量恢復(fù)至正常水平，這可能與其抗腦缺血、促進(jìn)腦功能恢復(fù)有關(guān)。

1.3 鎮(zhèn)肝熄風(fēng)湯

在傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)中，潛陽熄風(fēng)法亦是防治腦缺血的重要手段之一，其代表復(fù)方為鎮(zhèn)肝熄風(fēng)湯。鎮(zhèn)肝熄風(fēng)湯源于清代張錫純《醫(yī)學(xué)衷中參西錄》方劑篇，由牛膝、龍骨、天冬、代赭石、白芍、玄參、川楝子、地龍、水蛭、茵陳、龜甲和竹茹組成，具有鎮(zhèn)肝熄風(fēng)、滋陰潛陽等作用，主治類中風(fēng)、頭目眩暈、目脹耳鳴、腦部熱痛、面色如醉、心中煩熱或時(shí)常噫氣或肢體漸覺不利、口眼漸形喁斜甚或眩暈顛仆、昏不知人、移時(shí)始醒或醒后不能復(fù)元、脈弦長有力等。

俞麗華等[17]采用線栓法，制作大鼠局灶性腦缺血再灌注模型，其間，大鼠被隨機(jī)分為假手術(shù)組、模型組、益氣活血方組（8.61 g·kg-1·d-1）、鎮(zhèn)肝息風(fēng)湯組 (20.3 g·kg-1·d-1)和星蔞承氣湯組 (7 g·kg-1·d-1)，各給藥組大鼠在造模術(shù)前1/2 h灌胃給予相應(yīng)藥物1次，此后每日早晚各給藥1次，最后于處死前3 h給藥1次，且各組大鼠分別在缺血2 h再灌注24、48、72 h，這3個(gè)時(shí)間點(diǎn)均有大鼠處死；采用免疫組化鏈霉親和素-生物素復(fù)合物(strept avidin-biotin complex,SABC）染色法分別檢測缺血半暗帶組織細(xì)胞間黏附分子 -1（intracelluar adhesion molecule-1，ICAM-1） 和VEGF的蛋白表達(dá)。結(jié)果表明，鎮(zhèn)肝熄風(fēng)湯可通過抑制ICAM-1表達(dá)，致使 VEGF表達(dá)上調(diào)，保護(hù)血管內(nèi)皮，對抗腦缺血損傷。此外，俞麗華等[18]采用同樣方法造模、給藥，并用酶聯(lián)免疫法檢測模型大鼠血漿中血管性血友病因子（von Willebrand factor，vWF）、組織型纖溶酶原激活物（tissue-plasminogen activator，tPA）和纖溶酶原激活物抑制物（plasminogen activator inhibitor-1，PAI-1）含量。結(jié)果顯示，鎮(zhèn)肝熄風(fēng)湯還可使模型大鼠血漿中vWF及tPA含量降低和PAI-1含量升高，對抗腦缺血再灌注損傷。

梅雪峰[19]比較了半夏白術(shù)天麻湯與鎮(zhèn)肝熄風(fēng)湯臨床治療短暫性腦缺血患者眩暈的療效，其間，短暫性腦缺血所致眩暈患者分別服用這2種中藥復(fù)方制劑，每日1劑，3周1療程。結(jié)果表明，這2種中藥復(fù)方制劑用于治療短暫性腦缺血所致眩暈，均有較好療效。

王業(yè)梅等[20]采用線栓法，阻斷大鼠左側(cè)大腦中動(dòng)脈，制作局灶性腦缺血再灌注模型，所用動(dòng)物為Wistar雄鼠；并在造模成功后，將模型大鼠按組分別灌胃給予鎮(zhèn)肝熄風(fēng)湯（20.3 g·kg-1）和星蔞承氣湯（7 g·kg-1），每日上下午各給藥1次；采用高效液相色譜法和免疫組化SABC染色法，分別檢測模型大鼠缺血腦組織中谷氨酸含量和NR1表達(dá)。結(jié)果表明，這2種中藥復(fù)方均可通過誘使缺血腦組織中谷氨酸含量和NR1表達(dá)減少，減輕興奮性氨基酸毒性，對抗腦缺血再灌注損傷。

1.4 血府逐瘀湯

血府逐瘀湯是清代王清任所著《醫(yī)林改錯(cuò)》中的名方，由當(dāng)歸、桃仁、紅花、枳殼、柴胡、桔梗等11味中藥組成，具有活血化淤、行氣止痛之功效，主治胸中血瘀證。

高紅莉等[21]用雄性Wistar大鼠，通過永久性MCAO方式，制作腦缺血模型。其間，在造模前，受試大鼠分組灌胃給予高劑量（20 g·kg-1·d-1）、中劑量（10 g·kg-1·d-1）和低劑量（5 g·kg-1·d-1）血府逐瘀湯，持續(xù)7 d，末次給藥1 h后進(jìn)行手術(shù)造模，術(shù)后24 h取材；采用TTC染色法觀察模型大鼠腦梗死范圍，紫外分光光度法檢測缺血腦組織中MDA和NO含量及SOD活性，實(shí)時(shí)熒光定量PCR技術(shù)檢測缺血大腦皮層凋亡相關(guān)基因Bax、Bcl-2和Caspase-3的mRNA表達(dá)。結(jié)果表明，血府逐瘀湯可顯著改善永久性MCAO大鼠神經(jīng)癥狀，減少腦梗死體積，降低缺血腦組織中MDA和NO含量，提高SOD活性，同時(shí)下調(diào)缺血大腦皮層中Bax和Caspase-3的mRNA表達(dá)，上調(diào)Bcl-2的mRNA表達(dá)。提示，血府逐瘀湯對局灶性腦缺血大鼠腦損傷有保護(hù)作用，其作用機(jī)制可能與其抗氧化及抑制凋亡有關(guān)。賈世杰等[22]進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)研究亦獲得相似結(jié)果。

孫寒靜等[23]對雄性SD大鼠采用線栓法，制作MCAO模型，并給模型大鼠灌服血府逐瘀湯濃縮液（2.0、4.5、8.0 mL·kg-1，qd），持續(xù)20 d；隨后，測定大鼠腦組織中谷胱甘肽過氧化物酶(glutathion peroxidase,GSH-Px) 、SOD、過氧化氫酶 (catalase，CAT)和 NOS活性以及MDA含量，并對大鼠進(jìn)行行為學(xué)評分及血液流變學(xué)和病理組織學(xué)檢查。結(jié)果表明，血府逐瘀湯能緩解MCAO模型大鼠的行為學(xué)障礙，明顯提高其缺血腦組織中SOD、GSH-Px和CAT活性，并降低其中MDA含量，有降低缺血腦組織中NOS活性的趨勢。提示，血府逐瘀湯對局灶性腦缺血模型有一定的保護(hù)作用。

韓維明[24]在臨床研究中，應(yīng)用血府逐瘀湯（每日1劑）聯(lián)合疏血通注射液（8 mL·d-1）治療老年人腦缺血發(fā)作，14 d為1療程。結(jié)果顯示，此聯(lián)合療法既針對中風(fēng)病本身，也治療了其并發(fā)癥——血栓形成，獲得滿意療效。

1.5 桃紅四物湯

桃紅四物湯又名加味四物湯，出自于《醫(yī)壘元戎》，該方由四物湯加桃仁及紅花組成，全方以活血為主，兼養(yǎng)血，共奏養(yǎng)血活血之功效，主治上焦瘀血、頭痛胸痛、胸悶呃逆、失眠不寐、心悸怔忡、瘀血發(fā)熱、舌質(zhì)暗紅、邊有瘀斑或瘀點(diǎn)、唇暗或兩目暗黑、脈澀或弦緊、婦人血瘀經(jīng)閉不行、痛經(jīng)、肌膚甲錯(cuò)、日晡潮熱、脫疽、白疙、眼科云霧移睛、青盲等疾。

孫玉鳳等[25]采用改良后的新式線栓法，建立雄性SD大鼠腦缺血模型，隨后，模型大鼠分別灌胃給予高劑量（2.1 g·kg-1·d-1）、中劑量（1.4 g·kg-1·d-1）和低劑量（0.7 g·kg-1·d-1）桃紅四物湯，連續(xù)7 d；用Nissl染色法，觀察大鼠海馬CA1區(qū)神經(jīng)元的形態(tài)和數(shù)量。結(jié)果表明，腦缺血再灌注后，給予桃紅四物湯，能顯著改善損傷大鼠的大腦神經(jīng)功能，致使海馬CA1區(qū)神經(jīng)元數(shù)量增加，且療效隨桃紅四物湯給藥劑量的增加而提高。

Wu等[26]用雄性Wistar大鼠制作MCAO模型，并給模型大鼠灌服桃紅四物湯（0.7和1.4 g·kg-1·d-1），連續(xù)14 d。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，桃紅四物湯具有強(qiáng)效對抗MCAO所致局部腦缺血之作用，而這種效應(yīng)機(jī)制可能是通過抑制缺氧誘導(dǎo)因子-1α(hypoxia inducible factor-1α, HIF-1α)和腫瘤壞死因子 -α (tumor necrosis factor-α，TNF-α)的激活，抑制炎癥反應(yīng)，并激活caspase-3 (形成凋亡)和活化血小板，從而導(dǎo)致缺血再灌注腦損傷的梗死體積減少。

2 現(xiàn)代復(fù)方制劑

2.1 心腦寧膠囊

心腦寧膠囊選用銀杏葉、丹參、大果木姜子、小葉黃楊、薤白等多味貴州高原天然地道藥材配伍而成，具有活血行氣、通絡(luò)止痛等功效，主治氣滯血瘀之胸痹、頭疼、眩暈，癥見：胸悶刺痛、心悸目眩等，且對冠心病和腦動(dòng)脈硬化見上述癥狀者也均具有顯著的預(yù)防和治療作用[27]。

雷晉[28]在臨床治療中，給慢性腦供血不足患者口服心腦寧膠囊（0.45 g/粒，每次3粒，tid），4周為1療程。結(jié)果，患者接受2個(gè)療程治療后，發(fā)現(xiàn)心腦寧膠囊能降低血管阻力，抑制血小板聚集，降低血液黏度，增加腦血流量，改善腦部血液循環(huán)，對腦缺血性疾病有較好的防治作用。

楊金亮等[29]在臨床治療中，給腦卒中后失眠患者服用心腦寧膠囊（0.45 g/粒，每次3粒，tid），4周為1療程。結(jié)果，患者接受2個(gè)療程治療后，發(fā)現(xiàn)心腦寧膠囊可行氣活血、益氣溫陽，能有效改善失眠患者腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)水平及精神狀態(tài)。

2.2 參芎化瘀膠囊

參芎化瘀膠囊由人參、地鱉蟲、川芎、乳香、沒藥、全蝎、紫河車、龍血竭、五味子、石菖蒲、郁金、桑椹子等多種中藥組成，具有養(yǎng)血益氣、化瘀通絡(luò)、療傷定通等功效。

黃海玲等[30]對雄性SD大鼠，采用改良的Pulsinelli四血管閉塞法，制備全腦缺血再灌注動(dòng)物模型。其間，從造模前15 d開始，分別給受試大鼠灌服參芎化瘀膠囊（48 g·kg-1）1、2、3次，并在造模后 1、3、7、14 d等 4個(gè)時(shí)間點(diǎn)，通過HE染色觀察模型大鼠海馬CA1區(qū)組織學(xué)改變，免疫組織化學(xué)法檢測海馬CA1區(qū)GAP43的表達(dá)，同時(shí)測定大鼠行為學(xué)評分，且在14 d，通過Western blot法檢測大鼠海馬CA1區(qū)GAP43蛋白質(zhì)含量。結(jié)果表明，參芎化瘀膠囊能減少全腦缺血再灌注大鼠腦細(xì)胞損傷，降低大鼠行為學(xué)評分，促進(jìn)GAP43表達(dá)，對腦缺血再灌注損傷的修復(fù)有積極意義。此外，黃海玲等[31]在類似的大鼠模型實(shí)驗(yàn)中還發(fā)現(xiàn)，參芎化瘀膠囊可改善全腦缺血引起的神經(jīng)元損傷，降低海馬CA1區(qū)重組蛋白A（small GTP binding protein A，RHOA）和RHO激酶2（RHO associated protein kinase-2，ROCK-II）的表達(dá)。

安朝旺等[32]也用雄性SD大鼠，通過改良的Pulsineli 4血管阻斷法，制作全腦缺血-再灌注模型。其間，在造模前，給受試大鼠灌服參芎化瘀膠囊（480 g·kg-1·d-1），連續(xù)7 d，末次給藥后1 h，制作模型，且造模后，繼續(xù)給藥7 d；在造模后6 h、1 d、3 d、7 d 等各時(shí)間點(diǎn)，隨機(jī)取大鼠用于實(shí)驗(yàn)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，參芎化瘀膠囊對腦缺血-再灌注損傷的保護(hù)作用與調(diào)控p38絲裂原激活蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）信號通路而抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡有關(guān)。

劉斌等[33]用雄性SD大鼠，通過線栓法，制作MCAO再灌注模型。其間，在造模前7 d，給受試大鼠灌服高劑量（480 mg·kg-1）、中劑量（240 mg·kg-1）和低劑量（120 mg·kg-1）參芎化瘀膠囊，每日1次，最后1次給藥后2 h造模。結(jié)果顯示，參芎化瘀膠囊可促進(jìn)內(nèi)源性VEGF表達(dá)，提高大鼠腦缺血再灌注損傷后VEGF的表達(dá)量，改善損傷區(qū)血液供應(yīng)，促進(jìn)神經(jīng)元功能或形態(tài)的恢復(fù)。崔曉雅等[34]采用相同的模型和給藥方法進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，參芎化瘀膠囊可能是通過增加保護(hù)性內(nèi)皮型一氧化氮合酶（eNOS）的表達(dá)，減少損傷性誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（iNOS）和神經(jīng)元型一氧化氮合酶（nNOS）的表達(dá)，而發(fā)揮對腦缺血再灌注損傷的保護(hù)作用。

2.3 通心絡(luò)膠囊

通心絡(luò)膠囊由水蛭、全蝎、蜈蚣、土鱉蟲、蟬蛻、赤芍、人參、冰片等組成，具有益血活血、通絡(luò)鎮(zhèn)痛之功效，用于冠心病心絞痛屬心氣虛乏、血瘀絡(luò)阻證，癥見：胸部憋悶、刺痛、絞痛、固定不移、心悸自汗、氣短乏力、舌質(zhì)紫暗或有瘀斑、脈細(xì)澀或結(jié)代等。其亦用于氣虛血瘀絡(luò)阻型中風(fēng)病，癥見：半身不遂或偏身麻木、口舌歪斜、言語不利等。

魏丹等[35]用雄性SD大鼠，通過改良線栓法，制作腦缺血再灌注模型，并在造模后，給模型大鼠灌服通心絡(luò)超微粉溶液（0.3 g·kg-1，qd），持續(xù)7 d。結(jié)果顯示，通心絡(luò)能增加腦缺血再灌注大鼠外周血SOD活性，降低MDA、iNOS和乳酸脫氫酶（lactic dehydrogenase，LDH）水平，從而減輕腦組織缺血后的氧化損傷。

陳淑增等[36]用雄性SD大鼠，采用線栓法，復(fù)制MCAO所致局灶性腦缺血?jiǎng)游锬Ｐ?。其間，在大鼠缺血1 h再灌注24 h后，灌胃給予通心絡(luò)膠囊（1.0 g·kg-1·d-1，每日劑量分2次灌胃），持續(xù)3 d；造模后3、7、14 d，應(yīng)用免疫組織化學(xué)法和半定量RT-PCR法，檢測大鼠缺血皮質(zhì)中堿性成纖維細(xì)胞生長因子（basic fibroblast growth factor，bFGF）表達(dá)的動(dòng)態(tài)變化。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，通心絡(luò)膠囊可提高腦缺血大鼠腦組織中bFGF的表達(dá)，從而減輕局灶性腦梗死引起的神經(jīng)損傷。

姚寶林等[37]在臨床治療中，給TIA患者服用通心絡(luò)膠囊，每次2粒，每日3次，持續(xù)3個(gè)月。結(jié)果顯示，通心絡(luò)膠囊可調(diào)節(jié)患者血脂，改善血液流速，降低患者發(fā)展為腦梗死的風(fēng)險(xiǎn)。此外，石向群[38]在臨床觀察中還發(fā)現(xiàn)，通心絡(luò)膠囊（每次2粒，tid）聯(lián)合川芎嗪注射液（150 mg·d-1）治療TIA，療效顯著。

2.4 血栓通膠囊

復(fù)方血栓通膠囊由三七、黃芪、丹參、玄參等4味藥組成，具有活血化瘀、益氣養(yǎng)陰的功效，用于腦絡(luò)瘀阻引起的中風(fēng)偏癱、心脈瘀阻引起的胸痹心痛、腦梗死以及冠心病心絞痛見上述證候者。

邵夢茹等[39]用昆明小鼠，結(jié)扎單側(cè)頸總動(dòng)脈，制備實(shí)驗(yàn)性腦缺血模型。其間，在造模前，給受試小鼠灌服復(fù)方血栓通膠囊( 0.75、1.50、2.25 g·kg-1，qd)，連續(xù)7 d，于末次給藥后1 h造模，造模后分別于2、12 h，繼續(xù)給藥。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，復(fù)方血栓通膠囊具有改善小鼠腦缺血與耐缺氧的作用。

甘海寧等[40]用雄性SD大鼠，通過線栓法，制備局灶性腦缺血?jiǎng)游锬Ｐ?。其間，在造模前，給受試小鼠灌服血栓通膠囊（0.375、0.75、1.5 g·kg-1，qd），連續(xù)7 d，于末次給藥后1 h造模，造模后10 h，再給藥1次。結(jié)果表明，復(fù)方血栓通膠囊能降低大鼠腦缺血模型神經(jīng)行為學(xué)評分，減少腦含水量，縮小腦梗死面積，降低腦組織中谷氨酸、MDA和NO含量，對腦缺血損傷有一定的改善作用。王杰華等[41]和陳淑增等[42]采用相同的造模方法，并于梗死前和再灌注前5 min，給受試大鼠灌服復(fù)方血栓通膠囊（1 g·kg-1）；再灌注后24 h后，采用免疫組織化學(xué)法，檢測大鼠缺血區(qū)腦組織中VEGF表達(dá)的變化。結(jié)果顯示，復(fù)方血栓通膠囊能誘導(dǎo)腦組織中VEGF的大量表達(dá)，從而促進(jìn)血管新生，使側(cè)支循環(huán)形成，減輕腦損傷，促進(jìn)神經(jīng)功能康復(fù)；此外，復(fù)方血栓通膠囊能誘導(dǎo)Bcl-2的表達(dá)、抑制Bax的蛋白表達(dá)，從而抑制腦缺血后神經(jīng)元凋亡。

2.5 養(yǎng)血清腦顆粒

養(yǎng)血清腦顆粒是由當(dāng)歸、川芎、白芍、熟地黃、鉤藤、雞血藤、夏枯草、決明子、珍珠母、延胡索、細(xì)辛等組成的復(fù)方制劑，可養(yǎng)血平肝、活血通絡(luò)，用于血虛肝亢所致頭痛、眩暈眼花、心煩易怒、失眠多夢等。

周征成等[43]用雄性SD大鼠，通過MCAO造模。其間，給受試大鼠灌服養(yǎng)血清腦顆粒（0.5、1 g·kg-1，bid），造模前后各給藥6次；缺血再灌注后24 h采血，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)，測定大鼠心型脂肪酸結(jié)合蛋白（heart fatty acid binding protein, H-FABP）水平。結(jié)果顯示，養(yǎng)血清腦顆?？梢栽谌毖俟嘧⒛X損傷過程中發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用，減少神經(jīng)細(xì)胞壞死。樓小亮等[44]也用雄性SD大鼠，制造MCAO模型。其間，在大鼠再灌注清醒后，灌胃給予養(yǎng)血清腦顆粒（0.5、1.0 g·kg-1，bid），直至處死；應(yīng)用TTC染色和免疫熒光雙標(biāo)技術(shù)，測定并觀察腦缺血再灌注損傷后3、7、14、21 d時(shí)神經(jīng)缺損程度、腦梗死體積、Brdu平均熒光強(qiáng)度值和Brdu+Nestin熒光強(qiáng)度。結(jié)果表明，養(yǎng)血清腦顆粒能促進(jìn)缺血再灌注腦損傷大鼠神經(jīng)功能恢復(fù)，減小腦梗死體積，對腦缺血再灌注損傷后神經(jīng)干細(xì)胞增殖分化有促進(jìn)作用。

陶濤等[45]用雄性SD大鼠，制作MCAO模型，并在再灌注的同時(shí)，給大鼠灌服養(yǎng)血清腦顆粒（2 g·kg-1，qd）；在缺血2周后，采用免疫組織化學(xué)及Western blot法，檢測大鼠缺血側(cè)腦皮質(zhì)及海馬中排斥性導(dǎo)向因子A( repulsive guidance molecular A，RGMa)蛋白的表達(dá)，且用免疫染色神經(jīng)微絲蛋白200( NF-200)，評估軸突生長；造模后2、7、14、28 d，采用改良的神經(jīng)功能缺損評分( modified neurological severity score，mNSS)，評估大鼠神經(jīng)功能。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，養(yǎng)血清腦顆粒能促進(jìn)大鼠腦缺血再灌注損傷后神經(jīng)功能的恢復(fù)，其機(jī)制可能與下調(diào)RGMa蛋白的表達(dá)及促進(jìn)軸突再生有關(guān)。

2.6 丹紅注射液

丹紅注射液是中藥丹參、紅花的提取制劑，具有較佳的活血化瘀及通絡(luò)作用，用于瘀血閉阻所致胸痹及中風(fēng)等病癥。

李美嬌等[46]用雄性Wistar大鼠，制作MCAO動(dòng)物模型，缺血60 min后再灌注72 h，并分別于造模前30 min、再灌注即刻以及缺血后24、48、72 h，對大鼠經(jīng)腹腔給予丹紅注射液，且在72 h時(shí)，進(jìn)行神經(jīng)功能評分；末次給藥后1 h，取大鼠左側(cè)缺血半腦，勻漿，用ELISA法測定S100B蛋白和神經(jīng)特異性烯醇化酶(neurone specific enolase，NSE)含量；此外，體外培養(yǎng)Neuro-2A細(xì)胞，在細(xì)胞中加入平衡鹽溶液D-Hanks，于94%N2-5%CO2-1%O2三氣培養(yǎng)箱中缺氧孵育2 h，建立氧糖剝奪（OGD）損傷細(xì)胞模型，并用丹紅注射液(1.25、2.5、5 mL·L-1)干預(yù)處理，檢測細(xì)胞的增殖活力、LDH漏出量、活性氧簇(（reactive oxygen species，ROS)水平。結(jié)果顯示，丹紅注射液對腦缺血缺氧損傷具有一定的保護(hù)作用，其機(jī)制可能是清除ROS，抑制脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，保護(hù)細(xì)胞膜的完整性和穩(wěn)定性，降低腦組織中NSE和S100B蛋白水平。

劉文等[47]用雄性SD大鼠，通過改進(jìn)的Longa方法，制作腦缺血再灌注模型。其間，在造模前1 d，給受試大鼠尾靜脈注射丹紅注射液（8 mL·kg-1），之后每日同一時(shí)間給藥，直到被處死；大鼠處死后，取樣本，分別進(jìn)行HE染色和GDF-15免疫組化染色實(shí)驗(yàn)。結(jié)果顯示，丹紅注射液可通過促進(jìn)腦缺血再灌注大鼠前腦皮質(zhì)中生長分化因子15（growth differentiation factor-15，GDF-15）的表達(dá)而發(fā)揮保護(hù)作用。

李向平等[48]在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，給TIA患者加用丹紅注射液40 mL+5%葡萄糖溶液靜脈滴注（qd），連續(xù)2周。結(jié)果顯示，丹紅注射液對TIA患者腦血管血液動(dòng)力學(xué)參數(shù)及神經(jīng)功能相關(guān)因子的影響較為明顯，可有效改善患者腦部血供，對于TIA患者有較高的臨床應(yīng)用價(jià)值。曲娟等[49]也在對TIA患者進(jìn)行常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，加用丹紅注射液40 mL+生理鹽水250 mL靜脈滴注（qd），療程均為7 d。結(jié)果表明，丹紅注射液能夠降低TIA患者在短期內(nèi)的復(fù)發(fā)及卒中發(fā)生率，下調(diào)血小板活化特異性指標(biāo)血小板表面P-選擇素（CD62P）和溶酶體顆粒糖蛋白（CD63p）水平。另外，劉穎等[50]和陳鵬啟[51]在臨床觀察中發(fā)現(xiàn)，丹紅注射液聯(lián)合依達(dá)拉奉或聯(lián)合阿托伐他汀用于治療TIA，均安全有效。

2.7 參附注射液

參附注射液主要成分為人參皂苷和烏頭堿類生物堿，具有益氣溫陽固脫之功效，主要用于陽氣暴脫的厥脫癥（感染性、失血性、失液性休克等），也可用于陽虛（氣虛）所致驚悸、怔忡、喘咳、胃疼、泄瀉、痹癥等。

王振富等[52]對雄性SD大鼠，采用Pulsinellis四動(dòng)脈阻斷法，制作全腦缺血/再灌注損傷模型，并分別于造模前1 d、術(shù)前1 h和再灌注前30 min，給大鼠尾靜脈注射參附注射液（10 mg·kg-1）；隨后，分別用高效液相色譜法測定腦組織中谷氨酸、天冬氨酸和甘氨酸含量，原子吸收分光光度法測定腦組織中Ca2+含量，干濕重法測定腦組織含水量，化學(xué)比色法測定腦組織中SOD活性和MDA含量。結(jié)果表明，參附注射液通過降低興奮性氨基酸(excitatory amino acids，EAA)毒性、阻滯Ca2+超載和提高抗氧化能力等多種途徑，發(fā)揮對腦缺血/再灌注損傷的保護(hù)作用。

楊勇等[53]將雄性SD大鼠，利用線栓法，制作腦缺血/再灌注模型，并于再灌注30 min后，給大鼠腹腔注射參附注射液（10 mL·kg-1）。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，參附注射液對大鼠腦缺血模型的神經(jīng)保護(hù)作用，可能與抑制Na-K-Cl協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1相關(guān)。

江承平等[54]也在實(shí)驗(yàn)研究中，于腦缺血/再灌注損傷造模前，給受試大鼠預(yù)處理靜注參附注射液（10 mL·kg-1，qd），連續(xù)7 d，并在第7 d給藥后l h，通過MCAO造模。結(jié)果顯示，參附注射液可以通過提高缺血再灌注大鼠腦組織中ATP含量，增強(qiáng)Na+-K+-ATP酶活性，降低腦組織中乳酸含量，從而改善大鼠的腦缺血再灌注損傷。

3 臨床經(jīng)驗(yàn)方

3.1 腦絡(luò)欣通

腦絡(luò)欣通是老中醫(yī)王樂匋先生針對缺血性腦血管病的臨床經(jīng)驗(yàn)方，主要由黃芪、川芎、三七、蜈蚣等組成，具有益氣活血通絡(luò)的功效。

譚輝等[55]對Wistar大鼠，采用線栓法，制備MCAO模型，缺血2 h后再灌注。并在造模后，給大鼠灌服腦絡(luò)欣通（2.7 g·kg-1，qd），連續(xù)14 d。結(jié)果顯示，腦缺血后血漿中tPA含量明顯降低，D-二聚體（D-dimer，D-D）水平顯著升高，而腦絡(luò)欣通可以升高缺血后血漿tPA含量和降低D-D水平，這可能是其治療缺血性腦血管病作用機(jī)制之一。

郜巒等[56]對雄性SD大鼠，以線栓法阻塞其左側(cè)大腦中動(dòng)脈，復(fù)制局灶性腦缺血再灌注模型，并在造模后3、7和14d，給大鼠灌服腦絡(luò)欣通（8.54 g·kg-1·d-1，早晚各1 次）。結(jié)果表明，腦絡(luò)欣通能夠保護(hù)腦缺血再灌注損傷大鼠腦組織，其作用機(jī)制可能與促進(jìn)神經(jīng)生長因子( nerve growth factor，NGF)表達(dá)、激活磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）/Akt通路并降低Bad ( Bcl- xL /Bcl -2 associated death promoter ) 蛋白表達(dá)有關(guān)。

陳業(yè)農(nóng)等[57]對Wistar大鼠（雌雄各半），采用線栓大腦中動(dòng)脈法，制作局灶性腦缺血再灌注模型，并在造模成功后0.5 h，給模型大鼠灌服腦絡(luò)欣通（3.5 g·kg-1·d-1）、益氣方（5.04 g·kg-1·d-1）和活血方（8.54 g·kg-1·d-1），且此后，按該劑量，每日早晚各1次，分別給藥1、3、7 d。結(jié)果表明，經(jīng)過腦絡(luò)欣通及其拆方（益氣方、活血方）干預(yù)后，可使腦缺血再灌注損傷大鼠內(nèi)源性神經(jīng)干細(xì)胞的增殖明顯增加，相關(guān)調(diào)節(jié)因子——腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）和表皮生長因子（EGF）的表達(dá)也發(fā)生不同的變化：腦絡(luò)欣通在給藥7 d后能促進(jìn)神經(jīng)干細(xì)胞的增殖和EGF的表達(dá)，在給藥3或7 d后可促進(jìn)BDNF的表達(dá)，且其作用優(yōu)于益氣方和活血方。

3.2 芪棱湯

蔣紅玉教授以益養(yǎng)陰活血為治法，根據(jù)多年臨床經(jīng)驗(yàn)創(chuàng)制了芪棱湯，其主要成分是黃芪、桑椹、天花粉、三棱、水蛭等，臨床上用于治療腦梗死等缺血性腦血管病，療效顯著。

周榮峰等[58-59]對雄性SD大鼠，采用頸內(nèi)動(dòng)脈線栓加環(huán)扎法，復(fù)制局灶性腦缺血再灌注模型，且從造模前7 d開始，給大鼠灌服芪棱湯（2 mL，每12 h 1次），直至處死。結(jié)果顯示，芪棱湯能夠促進(jìn)巢蛋白（Nestin）、5-溴脫氧尿嘧啶核苷（5-BrdU）和GFAP的表達(dá)，其可能是通過刺激內(nèi)源性神經(jīng)干細(xì)胞增殖、分化，從而彌補(bǔ)腦缺血/再灌注后神經(jīng)元的損失，修復(fù)缺損的神經(jīng)組織，恢復(fù)喪失的神經(jīng)功能；此外，芪棱湯可能通過下調(diào)腦缺血區(qū)血小板內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子-1（platelet endothelial cell adhesion molecule-1，PECAM-1）的表達(dá)水平而抑制腦缺血再灌注炎性損傷。鄧世芳等[60]采用相同的造模方法，并在造模前24、12 h及皮膚縫合后，即刻給受試大鼠腹腔注射芪棱湯精制液（4 mL，每12 h 1次）。結(jié)果表明，芪棱湯能抑制谷氨酸和門冬氨酸的過度釋放，并阻止其流入腦脊液，致使其在腦組織中的含量增加，降低EAA的神經(jīng)毒性，從而對腦缺血再灌注所導(dǎo)致的腦損傷起保護(hù)作用。

3.3 丹龍醒腦方

丹龍醒腦方是周小青教授的經(jīng)驗(yàn)方，該方以丹參為君，田七、遠(yuǎn)志、石菖蒲為臣，佐以地龍、淫羊藿、菟絲子等藥；全方通補(bǔ)兼施，以通為主，共奏活血通絡(luò)、化痰開竅、補(bǔ)腎生髓之功，用于治療腦卒中及其后遺癥已有多年，療效顯著。

曹澤標(biāo)等[61]用雄性SD大鼠，通過線栓法，制備局灶性腦缺血再灌注模型，且于再灌注24 h后，開始給大鼠灌服丹龍醒腦方（7.4 g·kg-1，qd），直至7 d后處死，取缺血側(cè)室管膜下區(qū)（subventricular zone，SVZ）腦組織，用于實(shí)驗(yàn)。結(jié)果表明，丹龍醒腦方能促進(jìn)腦缺血后側(cè)腦室SVZ和神經(jīng)干細(xì)胞（neural stem cells，NSC）增殖，其機(jī)制可能與通過上調(diào)曲卷蛋白3和散亂蛋白1的水平，進(jìn)而促進(jìn)Wnt信號的傳遞和增強(qiáng)關(guān)鍵因子β-catenin的表達(dá)有關(guān)。韋琛靜等[62]采用同樣的造模和給藥方法，并用HE染色觀察模型大鼠海馬CA1區(qū)細(xì)胞的形態(tài)學(xué)改變，免疫組化法檢測海馬CA1區(qū)Nestin和GFAP蛋白的表達(dá)。結(jié)果顯示，丹龍醒腦方對海馬CA1區(qū)病理形態(tài)有保護(hù)作用，其抗腦缺血損傷作用，可能與促進(jìn)海馬區(qū)神經(jīng)細(xì)胞增殖和分化有關(guān)。

何倩等[63]對SD大鼠（雌雄各半），采用MCAO再通法，建立腦缺血再灌注模型。其間，從造模前3 d開始，給大鼠灌服丹龍醒腦片（4 g·kg-1，qd），造模當(dāng)日于手術(shù)前1 h再給藥1次，再灌注后20、40 h各給藥1次。結(jié)果表明，丹龍醒腦片能顯著減輕模型大鼠神經(jīng)細(xì)胞的損傷，其對老年腦缺血再灌注損傷的保護(hù)機(jī)制與抑制由缺血再灌注損傷誘導(dǎo)的TNF-α和白介素-1β（IL-1β）等表達(dá)有關(guān)。

3.4 星蔞承氣湯

星蔞承氣湯是中國工程院院士王永炎教授創(chuàng)制用于治療中風(fēng)的方劑。痰熱腑實(shí)證是腦缺血常見的證候類型，而星蔞承氣湯是化痰通腑法治療痰熱腑實(shí)證的代表性復(fù)方，主治痰熱腑實(shí)及風(fēng)痰上擾型急性缺血性中風(fēng)。

劉敬霞等[64-65]對SD大鼠（雌雄各半），采用線栓法，制備MCAO模型，并于造模前，給受試大鼠灌服星蔞承氣湯（5.0 g·kg-1）1 次，而造模后，同劑量給藥每日1次，直至處死取材。結(jié)果顯示，腦缺血可引起細(xì)胞凋亡調(diào)控系統(tǒng)Fas /Fasl的表達(dá)上調(diào)，而星蔞承氣湯可下調(diào)Fas/Fasl及Caspase-3的表達(dá)。Fas/Fasl信號通路是細(xì)胞凋亡最重要的途徑之一，抑制促凋亡蛋白Fas /Fasl的合成，能發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。Caspase-3則是細(xì)胞凋亡的敏感指標(biāo)，抑制Caspase-3表達(dá)，可以改善神經(jīng)功能，并阻止腦損傷的進(jìn)一步發(fā)展。此外，星蔞承氣湯還對腦缺血所致海馬神經(jīng)元受損具有一定的保護(hù)作用。

張根明[66]在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，給缺血性中風(fēng)痰熱腑實(shí)證患者口服星蔞承氣湯，每日1劑，早晚分服，療程1周。結(jié)果，星蔞承氣湯能有效降低患者血清超敏C-反應(yīng)蛋白（hypersensitivity C-reaction protein，Hs-CRP）水平，推測其療效機(jī)制可能與減輕腦缺血后炎癥損傷有關(guān)。另外，趙海濱等[67]在大鼠模型實(shí)驗(yàn)中也發(fā)現(xiàn)，星蔞承氣湯對腦出血急性期痰熱腑實(shí)證大鼠肝臟具有一定的保護(hù)作用。

4 探討與展望

腦缺血是危害人類健康和生命的主要疾病之一。中藥復(fù)方用于腦缺血，具有多途徑、多靶點(diǎn)防治之優(yōu)勢，更加安全、有效，臨床應(yīng)用前景廣闊。綜上所述，目前國內(nèi)外對中藥復(fù)方防治腦缺血的實(shí)驗(yàn)研究核心內(nèi)容概括如下：①實(shí)驗(yàn)動(dòng)物，主要有SD大鼠、Wistar大鼠和昆明小鼠，尤以雄性居多，偶有雌雄各半；②造模方法及相關(guān)模型，主要有MCAO所致局灶性腦缺血/再灌注模型、雙側(cè)頸總動(dòng)脈結(jié)扎法復(fù)制慢性腦缺血大鼠模型、Pulsinelli四血管閉塞所致全腦缺血模型、頸內(nèi)動(dòng)脈線栓加環(huán)扎法復(fù)制局灶性腦缺血再灌注模型以及結(jié)扎單側(cè)頸總動(dòng)脈所致腦缺血模型；③作用機(jī)制，主要集中于通過抑制谷氨酸、門冬氨酸等EAA的過度釋放而降低其毒性（如補(bǔ)陽還五湯、黃連解毒湯、鎮(zhèn)肝熄風(fēng)湯、復(fù)方血栓通膠囊、參附注射液、芪棱湯等）、通過降低腦內(nèi)NO、NOS和MDA含量并增加SOD活性而改善腦缺血損傷（如補(bǔ)陽還五湯、血府逐瘀湯、參芎化瘀膠囊、通心絡(luò)膠囊、復(fù)方血栓通膠囊等）、通過降低LDH水平而減輕腦組織缺血后的氧化損傷（如通心絡(luò)膠囊、丹紅注射液等）、通過上調(diào)BDNF、VEGF、GAP-43的表達(dá)而促進(jìn)神經(jīng)元功能或形態(tài)的恢復(fù)（如補(bǔ)陽還五湯、鎮(zhèn)肝熄風(fēng)湯、參芎化瘀膠囊、復(fù)方血栓通膠囊、腦絡(luò)欣通等）、通過抑制Caspase-3表達(dá)而改善神經(jīng)功能（如黃連解毒湯、血府逐瘀湯、桃紅四物湯、星蔞承氣湯等）、通過阻抑TNF-α的激活而抑制炎癥反應(yīng)（如桃紅四物湯、丹龍醒腦方等）以及通過上調(diào)Nestin和GFAP的表達(dá)而促進(jìn)缺血后神經(jīng)干細(xì)胞增殖與分化（如黃連解毒湯、養(yǎng)血清腦顆粒、芪棱湯、丹龍醒腦方等）；④臨床應(yīng)用，主要是在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，加服中藥復(fù)方，以改善療效或減少不良反應(yīng)。

就目前而言，中藥復(fù)方防治腦缺血的應(yīng)用研究，依然存在諸多不足。首先，無論是中藥復(fù)方還是中藥提取物，都不僅僅是其中某一活性化合物在發(fā)揮治療作用，而是多種活性成分的作用疊加或協(xié)同，這極大地限制了中藥作用機(jī)制的研究。其次，雖然一些中藥的療效已得以證實(shí)，但是依然難以得到國際認(rèn)可，究其原因，除了中藥成分復(fù)雜以外，中藥制劑難以標(biāo)準(zhǔn)化，缺乏足夠的藥效學(xué)和藥動(dòng)學(xué)數(shù)據(jù)，也是重要原因[68]。此外，中藥復(fù)方藥效學(xué)研究中，使用的仍是西方醫(yī)學(xué)典型的動(dòng)物模型，這些動(dòng)物模型與傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)辯證施治等思想理論不相符合，使得中藥復(fù)方在臨床使用中受到限制。

要解決上述問題還需要長期的努力。而中西結(jié)合治療已在臨床取得良好的療效，中西醫(yī)優(yōu)勢互補(bǔ)，既能針對病機(jī)進(jìn)行有效的治療，也能通過復(fù)方降低各種并發(fā)癥的可能性，是一種值得推廣的方法。此外，進(jìn)一步優(yōu)化中藥提純工藝以及構(gòu)建符合中醫(yī)癥候類型的動(dòng)物模型也很重要，將其用于中藥的各項(xiàng)研究，可為中藥的臨床應(yīng)用打下基礎(chǔ)。

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Research Advances of Chinese Herbal Compounds in Prevention and Treatment of Cerebral Ischemia

LU Guo, XU Yangmei, JI Hui

(Department of Pharmacology, China Pharmaceutical University, Nanjing 210009, China)

Cerebral ischemia is one of the major diseases threatening human health.Its morbidity is higher in the elderly, and it is characterized by high mortality, disability and recurrence rate.All these bring a great burden to society and families.At present, a variety of anti-cerebral ischemia drugs have been developed based on the different mechanisms of cerebral ischemia, but the ef fi cacies of most of them aren't satis fi ed at all.Based on the acting mode through multi-pathways and multi-targets, Chinese herbal compounds have shown unique advantages and good prospects in the prevention and treatment of cerebral ischemia and cerebral ischemia-reperfusion injury.In this paper, the therapeutic effects of traditional Chinese herbal compounds, modern compound preparations and well poved clinical recipes on cerebral ischemia were reviewed respectively.

cerebral ischemia; traditional Chinese herbal compound; modern compound preparation; well poved clinical recipe

R255.2; R285

A

1001-5094（2015）07-0514-11

接受日期：2015-06-17

*通訊作者：季暉，教授；

研究方向：老年藥理；

Tel：025-83115849；E-mail：huijicpu@163.com