范月蕾，王恒哲，楊露，毛開云

（中國科學(xué)院上海生命科學(xué)信息中心，上海 200031）

基于文獻計量學(xué)分析的免疫性疾病領(lǐng)域藥學(xué)研究進展

范月蕾，王恒哲，楊露，毛開云*

（中國科學(xué)院上海生命科學(xué)信息中心，上海 200031）

免疫性疾病是全球發(fā)病率和死亡率最高的疾病之一，近年來呈上升趨勢。免疫性疾病領(lǐng)域藥學(xué)研究的快速發(fā)展推動了治療免疫性疾病的藥物的研發(fā)和上市。采用文獻計量的方法從研發(fā)趨勢、國家分布、機構(gòu)分布、研究熱點等多個角度對全球免疫性疾病領(lǐng)域藥學(xué)研究的情況進行分析，為我國治療免疫性疾病的藥物研發(fā)和相關(guān)政策制定提供參考。

文獻計量；免疫性疾??；研發(fā)機構(gòu)；研發(fā)態(tài)勢

免疫性疾病是指因免疫調(diào)節(jié)失去平衡影響機體的免疫應(yīng)答而引起的疾病[1]。隨著醫(yī)學(xué)研究的不斷進步，免疫性疾病的范圍不斷擴大，常見的免疫性疾病包括多發(fā)性硬化癥（MS）、系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）、炎癥性腸?。↖BD，包括潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩?。?、1型糖尿病等[2]。免疫性疾病是世界上發(fā)病率和死亡率最高的病種之一，在人群中的發(fā)生率約為5%，并且呈上升趨勢，部分免疫性疾病至今仍缺乏有效的治療方案。隨著發(fā)病人數(shù)的上升和市場的迫切需求，治療免疫性疾病的藥物市場規(guī)模迅速擴大。

本文基于Web of Science數(shù)據(jù)庫，采用文獻計量學(xué)的方法，從年度趨勢、國家分布、機構(gòu)分布、研究熱點等多個角度分析了近10年來全球免疫性疾病領(lǐng)域藥學(xué)方面的研究現(xiàn)狀和發(fā)展趨勢，為免疫性疾病的研究及藥物開發(fā)提供參考依據(jù)和信息支持。

1 總體趨勢

1.1 免疫性疾病領(lǐng)域藥學(xué)研發(fā)產(chǎn)出持續(xù)增長

近年來，免疫性疾病領(lǐng)域的藥學(xué)研究與藥物開發(fā)一直是該領(lǐng)域的重點。2005—2014年，全球免疫性疾病領(lǐng)域藥學(xué)研究論文共計21 165篇，且呈持續(xù)增長的趨勢，年均增長率為6%（見圖1）。

1.2 美國領(lǐng)跑全球免疫性疾病領(lǐng)域藥學(xué)研究

在免疫性疾病領(lǐng)域藥學(xué)研究方面，美國以絕對優(yōu)勢領(lǐng)跑其他國家。2005—2014年，美國發(fā)文量為6 044篇，是排名第2的意大利的4倍左右。分析其中原因有兩點：首先，美國是世界最大的研發(fā)投資者，通過高水平的研究保持其全球競爭力，而生命科學(xué)領(lǐng)域是其研發(fā)投入的重點，2014年美國聯(lián)邦政府共投入1 230億美元資助科學(xué)研究，其中約50%投入生命科學(xué)領(lǐng)域；其次，治療免疫性疾病的藥物在美國有著巨大的需求，以自身免疫性疾病為例，美國每年約有25萬人被診斷為該病，患者人數(shù)累計850萬[3]。雖然英國和法國是免疫學(xué)研究的傳統(tǒng)強國，在歷史上取得過很多對人類具有重大貢獻的免疫學(xué)研究成果，如英國醫(yī)生Jenner發(fā)明牛痘苗和法國免疫學(xué)家Pasteur發(fā)明減毒疫苗。但近20年來，由于這些國家在科研總體經(jīng)費，尤其是基礎(chǔ)研究經(jīng)費投入的不足，導(dǎo)致其在免疫性疾病研究領(lǐng)域的優(yōu)勢地位被趕超。中國在免疫性疾病領(lǐng)域藥學(xué)研究方面發(fā)展迅速，2005—2014年共發(fā)表論文1 725篇，位列第4。這得益于我國醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的快速發(fā)展和政府在免疫性疾病領(lǐng)域藥學(xué)研究方面的持續(xù)投入（見圖2）。

1.3 高校在免疫性疾病領(lǐng)域藥學(xué)研究方面處于強勢地位

圖1 基于Web of Science數(shù)據(jù)庫的全球免疫性疾病領(lǐng)域藥學(xué)研究年度發(fā)文數(shù)量Figure 1 Worldwide publications on pharmaceutical research on immune-mediated diseases by year based on web of science database

圖2 基于Web of Science數(shù)據(jù)庫的全球免疫性疾病領(lǐng)域藥學(xué)研究發(fā)文量前20的國家（地區(qū)）Figure 2 TOP 20 countries/regions contributing to publications based on web of science database

就研究機構(gòu)而言，免疫性疾病領(lǐng)域藥學(xué)研究的論文來源主要集中于各國家（地區(qū)）的國立科研機構(gòu)及大學(xué)，其中英國、美國和法國的研究機構(gòu)表現(xiàn)最為突出。論文數(shù)量排名前5位的研究機構(gòu)分別為倫敦大學(xué)（397篇）、加州大學(xué)（393篇）、哈佛大學(xué)（314篇）、法國國家健康與醫(yī)學(xué)研究院（293篇）、倫敦帝國學(xué)院（226篇）（見圖3）。在免疫性疾病領(lǐng)域藥學(xué)研究方面處于優(yōu)勢地位的高校在2015年U.S.NEWS免疫學(xué)專業(yè)全球大學(xué)排名中同樣居于前列，如排名前3的倫敦大學(xué)、加州大學(xué)和哈佛大學(xué)分列該排名的第25、3及1位[4]。其中，在免疫性疾病領(lǐng)域藥學(xué)研究方面排名第1位的倫敦大學(xué)成立于1836年，是英國乃至全球規(guī)模最大的學(xué)校聯(lián)盟之一，其醫(yī)學(xué)研究水平處于全球領(lǐng)先地位，近年來在免疫性疾病領(lǐng)域取得了多項成果。2015年，倫敦大學(xué)的倫敦大學(xué)學(xué)院（UCL）研究人員揭示，乙型肝炎通過刺激一些過程奪去了機體免疫細胞發(fā)揮功能必需的關(guān)鍵營養(yǎng)物質(zhì)，為自身免疫性疾病的治療和研究提供了新的方法和思路，該文發(fā)表于2015年5月的Nature Medicine[5]。2013年，倫敦大學(xué)瑪麗皇后學(xué)院通過測序調(diào)查了甲狀腺病、脂瀉病、克羅恩病、銀屑病、多發(fā)性硬化癥以及1型糖尿病等6種自身免疫性疾病的遺傳學(xué)基礎(chǔ)，相關(guān)研究刊登于Nature[6]。

圖3 基于Web of Science數(shù)據(jù)庫的排名前10的全球免疫性疾病領(lǐng)域藥學(xué)研究機構(gòu)Figure 3 TOP10 institutions contributing to pharmaceutical research on immune-mediated diseases based on web of science database

除了國立科研機構(gòu)和大學(xué)外，免疫性疾病也是各大醫(yī)藥巨頭藥物研發(fā)的熱點。在排名前10位的機構(gòu)中，輝瑞、葛蘭素史克分別以225、218篇論文的發(fā)表量排在第4和第5位。從企業(yè)免疫性疾病治療藥物的研發(fā)現(xiàn)狀來看，免疫性疾病治療藥物有著巨大的市場潛力。對2014年銷售額排在前10位的藥物進行分析發(fā)現(xiàn)，大部分藥物除了可用作免疫性疾病的治療之外，還涉及多種其他類型疾病的治療。其中由艾伯維公司和衛(wèi)材制藥有限公司開發(fā)的阿達木單抗銷售額最高，目前在全球共獲批10個適應(yīng)證，包括風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、克羅恩病、潰瘍性結(jié)腸炎、銀屑病等，市場前景非常廣闊。2014年該藥物的銷售額已經(jīng)突破120億美元，預(yù)計到2020年其銷售額可突破150億美元（見表1）。

表1 2014年銷售額排名前10位的已上市免疫性疾病治療藥物及2020年市場銷售額預(yù)測Table 1 TOP10 best-selling drugs approved for immune-mediated diseases in 2014 and sales forecasts in 2020

2 研發(fā)熱點

2.1 自身免疫性疾病是免疫性疾病領(lǐng)域藥物研發(fā)的重點

根據(jù)病因的不同，可將免疫性疾病細分為過敏、淋巴系統(tǒng)疾病、免疫缺乏癥、移植物抗宿主病、自身免疫性疾?。╝utoimmune disease，AID）5大類。其中自身免疫性疾病的藥物研發(fā)是該領(lǐng)域研究的重點，論文發(fā)表量達9 432篇，占該領(lǐng)域發(fā)文總量的42.27%，其次是過敏和淋巴系統(tǒng)疾?。ㄒ妶D4）。自身免疫性疾病是機體自身免疫應(yīng)答及免疫功能發(fā)生紊亂而引發(fā)多器官系統(tǒng)受損的一類疾病[7]，目前已發(fā)現(xiàn)超過80種疾病屬于自身免疫性疾病，全球該疾病的患者達3億人，是繼心血管疾病、癌癥后威脅人類健康的第3大殺手[3]。

圖4 基于Web of Science數(shù)據(jù)庫的全球不同免疫性疾病藥學(xué)研究子領(lǐng)域情況Figure 4 Different research fields contributing to pharmaceutical research on immune-mediated diseases based on web of science database

此外，從年度發(fā)展趨勢來看，自身免疫性疾病各子領(lǐng)域的研究論文數(shù)量均呈持續(xù)增長態(tài)勢。其中自身免疫性疾病領(lǐng)域的藥學(xué)研究增長最快，尤其是2008年以后相比其他領(lǐng)域有較快的發(fā)展（見圖5）。

圖5 基于Web of Science數(shù)據(jù)庫的全球不同免疫性疾病藥學(xué)研究子領(lǐng)域發(fā)文量年度分布Figure 5 Worldwide publications in various research fields by year based on web of science database

對免疫性疾病領(lǐng)域藥學(xué)研究論文發(fā)表數(shù)量前10位國家的研究子領(lǐng)域進行分析，各國的研究熱點基本相似。幾乎所有國家（地區(qū)）的研究重點領(lǐng)域均集中在自身免疫性疾病、過敏和淋巴系統(tǒng)疾病的藥物研發(fā)上，且均以自身免疫系統(tǒng)疾病為重點（見圖6）。

圖6 基于Web of Science數(shù)據(jù)庫的全球不同免疫性疾病領(lǐng)域藥學(xué)研究子領(lǐng)域國家（地區(qū)）分布Figure 6 Countries/regions contributing to various research fields based on web of science database

2.2 不同機構(gòu)在免疫性疾病藥學(xué)研究領(lǐng)域各有側(cè)重

從研究機構(gòu)來看，不同機構(gòu)在免疫性疾病領(lǐng)域藥學(xué)研究方面各有側(cè)重（見圖7）。自身免疫性疾病、過敏和淋巴系統(tǒng)疾病是最受關(guān)注的3個領(lǐng)域。倫敦大學(xué)、加州大學(xué)、哈佛大學(xué)、法國健康與醫(yī)學(xué)研究院、輝瑞以及羅馬大學(xué)均聚焦自身免疫性疾病的研究；倫敦帝國學(xué)院、葛蘭素史克和首爾國立大學(xué)側(cè)重于過敏類疾病領(lǐng)域藥學(xué)方面的研究；美國國立衛(wèi)生研究院則側(cè)重于淋巴系統(tǒng)疾病的研究。

圖7 基于Web of Science數(shù)據(jù)庫的全球不同免疫性疾病類別藥學(xué)研究論文的研究機構(gòu)分布Figure 7 Publication proportions of academic institutions on various research fields based on web of science database

從免疫性疾病治療藥物各藥物類別的研究情況來看，對應(yīng)不同的適應(yīng)證，各公司研究的藥物研發(fā)重點有所不同，如葛蘭素史克集中于白介素及其受體抑制劑、p38 MAPK抑制劑的研發(fā)；賽諾菲側(cè)重于白介素及其受體抑制劑的開發(fā)工作；禮來側(cè)重于JAK抑制劑、

TGFβ/Smad調(diào)節(jié)劑研究領(lǐng)域；阿斯利康則在白介素及其受體抑制劑、Syk抑制劑方面有所涉獵；輝瑞主要專注于JAK抑制劑以及p38 MAPK抑制劑領(lǐng)域，其中藥物tofacitinib已在2012年上市（見表2）[8]。

表2 免疫性疾病治療藥物及研發(fā)情況Table 2 R&D of drugs for immune-mediated diseases

續(xù)表2

3 研發(fā)狀態(tài)

3.1 多數(shù)免疫性疾病治療藥物處于臨床研究階段

不論是在藥物科學(xué)的發(fā)展還是制藥企業(yè)的收入增長上，針對免疫系統(tǒng)疾病的藥物市場都在悄然發(fā)生改變，而免疫系統(tǒng)用藥也將面臨著技術(shù)、經(jīng)濟和政策的多重挑戰(zhàn)。據(jù)市場研究公司BCC Research的研究報告《免疫系統(tǒng)疾病治療藥物》，2010—2015年，免疫性疾病用藥市場將適度增長，復(fù)合年均增長率為2.6%，市場總量將從2010年的720億美元增長到2015年的820億美元。

從免疫性疾病治療藥物所處的研發(fā)階段來看，目前已上市的藥物數(shù)量占比為33.47%；處于注冊和預(yù)注冊階段的藥物數(shù)量占比分別為1.60%和2.79%；60%以上的藥物處于臨床研究階段，且處于Ⅱ期臨床階段的藥物數(shù)量占比最大，預(yù)計在未來幾年中將有一大批免疫性疾病治療藥物上市（見圖8）。

3.2 已上市藥物主要用于治療自身免疫性疾病

圖8 基于Thomson Reuters Cortellis數(shù)據(jù)庫的全球免疫性疾病治療藥物研發(fā)階段分布Figure 8 R&D stages of drugs for immune-mediated diseases based on Thomson Reuters Cortellis

從各類免疫性疾病治療藥物所處臨床研究階段來看，針對自身免疫性疾病目前已有207個上市藥物，近500個藥物處于臨床研究階段；針對過敏和淋巴系統(tǒng)疾病也分別有160個左右的上市藥物。目前針對免疫缺乏癥和移植物抗宿主病的上市藥物還相對較少，或?qū)⒁鹬扑幤髽I(yè)或研究機構(gòu)重點關(guān)注（見圖9）。

3.3 即將上市的新藥市場潛力巨大

圖9 基于Thomson Reuters Cortellis的全球不同免疫性疾病治療藥物研發(fā)階段分布Figure 9 R&D stages of drugs for immune-mediated diseases by pathogeny based on Thomson Reuters Cortellis

從處于Ⅲ期臨床的免疫性疾病治療藥物來看，銷售額預(yù)測排名靠前藥物均由國外制藥巨頭所研發(fā)，且銷售額預(yù)測值較高的藥物還是以腫瘤治療藥物為主。由于免疫系統(tǒng)能夠通過細胞免疫機制對腫瘤進行特異性應(yīng)答和非特異性應(yīng)答，該過程涉及多種免疫細胞及其分泌的產(chǎn)物，它們相互影響、相互調(diào)節(jié)、相輔相成，共同完成免疫監(jiān)視功能，因此不少免疫性疾病治療藥物也可以用于腫瘤的治療。如由艾伯維公司、基因泰克公司、沃爾特-伊麗莎醫(yī)學(xué)研究所開發(fā)的RG-7446是基因工程改造的單克隆抗體，能靶向PD-L1，避免癌細胞逃避免疫系統(tǒng)監(jiān)控，能廣泛用于膀胱癌、乳腺腫瘤、淋巴瘤等多種疾病的治療，預(yù)計到2020年該藥物的銷售額將突破22億美元。另外，武田制藥開發(fā)的藥物ixazomib citrate作為蛋白酶體抑制劑，適用于系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）合并雙腎不同病理類型的免疫性損害狼瘡性腎炎及多種腫瘤疾病的治療，預(yù)計該藥物2020年銷售額也將突破17億美元。葛蘭素史克與楊森制藥公司合作開發(fā)的sirukumab屬于一種人體白介素-6單克隆抗體，主要用于治療中至重度活動期類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA），預(yù)計2020年銷售額也將突破10億美元（見表3）。

表3 處于Ⅲ期臨床階段的免疫性疾病治療藥物及2020年市場銷售額預(yù)測Table 3 Drugs in phase Ⅲ development for immune-mediated diseases and sales forecasts in 2020

續(xù)表3

4 結(jié)語

近年來，免疫性疾病領(lǐng)域的藥學(xué)研究受到了越來越多的關(guān)注，自身免疫性疾病是藥學(xué)研究與藥物開發(fā)的重點。從市場規(guī)模來看，隨著診斷技術(shù)的發(fā)展和免疫性疾病發(fā)病率的不斷提高，免疫性疾病治療藥物的市場潛力巨大。在所有在研藥物中，參與白介素類藥物研發(fā)的企業(yè)數(shù)量和在研藥物數(shù)量最多。隨著免疫性疾病發(fā)病機制研究的不斷深入，“治未病”意識的增強以及個性化醫(yī)療進程的推進，免疫性疾病發(fā)展的早期預(yù)測，藥物新靶點的發(fā)現(xiàn)以及綜合考慮不同患者病種、病程等多方面的因素以制定個性化的治療方案將成為未來的發(fā)展方向。

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·全球藥訊·

GLOBAL PHARMACEUTICAL INFORMATION

Pharmaceutical Research on Immune-mediated Diseases Based on Bibliometric Analysis

FAN Yuelei, WANG Hengzhe, YANG Lu, MAO Kaiyun

( Shanghai Information Center for Life Sciences, Chinese Academy of Science, Shanghai 200031, China)

Morbidity and mortality of immune-mediated diseases are at the highest level worldwide and continue to rise in recent years.The rapid development of pharmaceutical research on immune-mediated diseases has greatly promoted the R&D and launch of related drugs.In this paper,research trend, research focus, and the contribution of various countries and institutions to the global pharmaceutical research of immune-mediated diseases were analyzed based on the bibliometric data, so as to provide references for drug development and policy-making.

bibliometrics; immune-mediated disease; research institution; research trend

G250.252；R593

A

1001-5094（2015）07-0546-09

接受日期：2015-06-24

*通訊作者：毛開云，館員；

研究方向：生命科學(xué)情報研究；

Tel：021-54922897；E-mail：kymao@sibs.ac.cn