張連山

（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，江蘇 連云港 222047）

聚焦單抗藥物的前沿與進展
——《單抗藥物專題報告》導讀

張連山

（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，江蘇 連云港 222047）

隨著生物技術的發(fā)展，生物藥的地位在整個行業(yè)呈上升趨勢，越來越多的公司尤其是國際性大公司積極投入到生物藥的研發(fā)當中。單抗藥物是生物技術藥物快速增長的驅動力，具有巨大的經(jīng)濟價值和社會價值，特別是近年來隨著腫瘤免疫治療的革命性進展，備受關注。單抗藥物目前廣泛用于腫瘤、自身免疫性疾病、心血管疾病以及感染性疾病等的治療，為新藥研發(fā)注入了強勁的活力，解決了很多傳統(tǒng)療法難以攻克的疾病難題，極大地改善了患者的生存質量。

建議各位活躍在科研一線、產(chǎn)業(yè)投資者都積極關注一下《單抗藥物專題報告——走過孕育期，收獲正當時》一文，相信一定會對您的科研工作有很大的啟發(fā)和引導的作用。

1 單抗藥物的研發(fā)現(xiàn)狀

單抗藥物無疑已成為全球重磅新藥研發(fā)的重要領域，作者詳細梳理了全球單抗藥物的市場情況、核心壁壘、發(fā)展前景，并就國內(nèi)單抗產(chǎn)業(yè)發(fā)展的現(xiàn)狀進行了介紹，數(shù)據(jù)詳實、論證有力。目前全球單抗藥物的高增長主要來源于疾病治療手段以及技術的升級、剛性的用藥需求，未來的高速增長來源于新的治療手段的引進、醫(yī)生接受程度的提高、新作用靶點的單抗獲批、新的適應證拓展，以及后續(xù)商業(yè)保險、醫(yī)保覆蓋的拓展。通過近10年的投入，單抗藥物在國內(nèi)已成為一個單獨產(chǎn)業(yè)，市場規(guī)模正處于爆發(fā)前的黎明階段，國內(nèi)研發(fā)驅動型和資源整合型藥企已完成前期的產(chǎn)品布局。國內(nèi)之前發(fā)展滯后，主要是技術人才的缺乏、專利的限制、生物類似物（biosimilar）指導原則缺失、國內(nèi)整體研發(fā)投入不足等原因造成，但隨著近幾年海歸人才的增多、政策日趨完善，國內(nèi)公司是否能夠在這個快速增長的行業(yè)中獲勝將取決于企業(yè)的技術、人才、資金、渠道的整合優(yōu)化能力。

2 單抗藥物的審批上市

從FDA批準的上市單抗情況來看，截至2013年共批準了46個，主要的治療領域側重于腫瘤、自身免疫性疾病等，2013年全球銷售額前10名的藥物中，抗體藥物占據(jù)6席，分別是阿達木單抗、英利昔單抗、利妥昔單抗、依那西普、貝伐單抗和曲妥珠單抗。這6個單抗藥物的銷售總額為498.14億美元，占TOP10約65%以上份額。艾伯維的阿達木單抗位列2013年全球暢銷藥銷量榜第1位，突破 100億美元。除此之外，作者還對單抗所處的大的行業(yè)環(huán)境、未來的空間、該類品種在疾病治療領域能否成為主流進行了深入探討，這些探討都是非常有意義的，特別是對國內(nèi)單抗領域的科研人員有很強的借鑒意義，同時我認為對于該領域的投資也極具參考價值。單抗領域的研發(fā)是高投入、高風險的行業(yè)，對于研發(fā)企業(yè)而言，能盡快獲得風險投資維持整個研發(fā)投入是非常重要的，所以，我認為該文章在這方面也給出了很好的答案。

3 單抗藥物的研究熱點

目前，以抗體藥物偶聯(lián)（ADC）、雙特異性抗體（bispecific antibody）、免疫檢查點抗體（immune checkpoint inhibitor）為代表的新單抗藥物，因其良好的靶向性和明確的臨床療效已成為單抗藥物最熱門的研究領域，這應是抗體市場未來的發(fā)展趨勢，也應是我國新藥研發(fā)的戰(zhàn)略重點之一。

3.1 抗體藥物偶聯(lián)物

以治療性抗體為基礎的抗體藥物偶聯(lián)物是目前業(yè)內(nèi)前沿和熱點，市場空間巨大。ADC能靶向殺死腫瘤細胞，副作用小、療效高，比治療性抗體具有更多優(yōu)勢。目前已有2個ADC藥物在市場上銷售（其中1個ADC被撤市），分別是Seattle Genetics公司開發(fā)的Adcetris (brentuximab vedotin)和羅氏公司的Kadcyla (Trastuzumab-MCC-DM1, T-DM1)。當前由于巨大的市場需求驅動著技術創(chuàng)新，如獨特的偶聯(lián)技術、選擇性更高的毒素，引領越來越多的ADC藥物向臨床推進。

3.2 雙特異性抗體

雙特異性抗體是含有2種特異性抗原結合位點的人工抗體，能同時靶向2個結合位點，或者在靶細胞和功能分子（細胞）之間架起橋梁，激發(fā)具有導向性的免疫反應，現(xiàn)已成為抗體工程領域的熱點。2014年12月美國FDA批準了安進公司研發(fā)的雙特異性抗體Blincyto（blinatumomab）上市，這是美國FDA審批通過的第1個雙特性抗體類藥物，其治療包括2個循環(huán)的療程，費用高達17.8萬美元，使之成為市場上最昂貴的藥品之一。2014年6月Marketwatch發(fā)布的一份報告顯示，到2023年，雙特異性抗體市場預計將達44億美元。報告進一步指出，不斷進步的技術平臺以及增加的風險投資將是推動這一市場快速增長的動力。此外，由于雙特異性抗體結構的復雜性，制藥商在該領域將存在著較大風險，同時建立較大的技術壁壘。

3.3 免疫檢查點抗體

腫瘤免疫治療是當前腫瘤治療領域的一個研究熱點，其中T細胞的腫瘤免疫治療又處于其核心位置。Science雜志將腫瘤免疫療法評為2013年十大科學突破第1位。免疫檢查點控制共刺激和共抑制信號的平衡，而共刺激和共抑制信號在維持自身耐受和調(diào)節(jié)T細胞應答的幅值與持續(xù)時間方面具有重要作用。國際上已有3個免疫檢查點抑制劑上市，包括抗CTLA-4單抗Ipilimumab（百時美施貴寶），抗PD-1單抗nivolumab（百時美施貴寶）和pembrolizumab（默沙東）。據(jù)彭博社預測，2020年nivolumab的銷售額有望達62億美元，pembrolizumab的銷售額預計為36億美元，這2個藥物在2020年抗癌藥銷量預測排行榜上分列第4和第10位。隨著腫瘤免疫療法的蓬勃發(fā)展，越來越多的公司對該領域寄予厚望，可見癌癥治療的模式正在迅速改變中。

由于抗體藥物偶聯(lián)物、雙特異性抗體和免疫檢查點單抗藥物技術壁壘高，研發(fā)成本高昂，目前國內(nèi)還均處于剛剛起步階段，國內(nèi)開發(fā)的候選藥物在時效性上與國外相比處于相對落后。但一旦上述抗體藥物平臺獲得建立，將極大地推動企業(yè)自主科技創(chuàng)新能力，可以完善企業(yè)內(nèi)部生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的創(chuàng)新平臺，建立一整套從選題立項、分子篩選、原液生產(chǎn)、制劑工藝、質量研究、藥理毒理研究、臨床研究、工藝優(yōu)化、專利申報維護，到最終注冊申報的研發(fā)梯隊，從而帶動整個公司以及國家的抗體藥物創(chuàng)新能力，縮小與世界發(fā)達國家差距、使我國生物藥物發(fā)展與國際接軌。同時，通過抗體藥物的創(chuàng)新，可以為防治重大疾病提供優(yōu)質、價廉的新藥，滿足人民基本醫(yī)療需求，不斷提高優(yōu)質藥品的可及性和質量。

4 國家支持政策

近年來，中國政府一直高度重視生物技術及相關產(chǎn)業(yè)?！笆晃濉币詠?，國務院相繼批準發(fā)布了《促進生物產(chǎn)業(yè)加快發(fā)展的若干政策》和《生物產(chǎn)業(yè)發(fā)展“十一五”規(guī)劃》。2012年12月國務院印發(fā)了《生物產(chǎn)業(yè)發(fā)展規(guī)劃》，再次明確了生物產(chǎn)業(yè)是國家確定的一項戰(zhàn)略性新興產(chǎn)業(yè)。2014年3月，國家衛(wèi)計委在啟動重大新藥創(chuàng)制科技重大專項2015年度課題申報工作的通知中，明確將PD-1、PD-L1及CTLA-4等列為重要靶點。2015年3月，國家食品藥品監(jiān)督管理總局（簡稱為CFDA）發(fā)布《生物類似藥研發(fā)與評價技術指導原則（試行）》，將激勵企業(yè)開發(fā)高水平高質量的生物類似藥。

5 展望

單抗藥物的創(chuàng)新能力是當代科技發(fā)展的制高點，也是國際競爭的焦點。我期望國內(nèi)從事生物制藥領域的同行們，科學合理地進行產(chǎn)品布局，瞄準世界市場，重點解決中國臨床需求問題，避免惡性市場競爭，減少研發(fā)資源浪費。我相信隨著我國綜合國力的不斷增強，科研人員的不懈努力，以及國家政策的大力扶持，我國單抗藥物研發(fā)必將取得突飛猛進的進步，從而實現(xiàn)打造世界先進的創(chuàng)新型生物技術藥物產(chǎn)業(yè)的愿景，造福人類健康，為整體醫(yī)藥市場提供驅動力量，助力生物產(chǎn)業(yè)發(fā)展成為國家經(jīng)濟的支柱。

[專家介紹] 張連山：博士，現(xiàn)任江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司副總經(jīng)理兼全球研發(fā)負責人，《藥學進展》編委。于1992年在德國Tubingen大學獲得有機化學博士學位。1994—1998年，在美國Vanderbilt大學醫(yī)學中心從事博士后研究。于1998年加入禮來（Eli Lilly）公司，主持建立了聚乙二醇修飾多肽/蛋白平臺，為此類藥品開發(fā)奠定了基礎;成功地領導了2個胰高血糖素樣肽受體1激動劑和3個長效基礎胰島素臨床化合物的研究開發(fā); 是首位提出使用雙重激動劑治療糖尿病和肥胖癥的禮來科學家。分別于2003年和2007年兩次榮獲禮來研發(fā)最高總裁獎。2008年，作為高級化學總監(jiān)加盟Marcadia生物制藥。在不到2年的時間里，成功研發(fā)出5個臨床化合物。其中代表前沿理念的GLP-1/GIP雙重激動劑是導致世界制藥巨頭羅氏（Roche）高價收購Marcadia Biotech的關鍵化合物。張連山先生從事多肽研究20多年，在新藥研發(fā)方面取得了重大成績，在糖尿病、肥胖癥領域尤有建樹，乃國際權威。在國際學術刊物上發(fā)表論文49篇，專利申請20余項。

在恒瑞，張連山先生致力于把國外新藥開發(fā)經(jīng)驗及管理理念與恒瑞現(xiàn)有的系統(tǒng)相結合，強化腫瘤和糖尿病新藥的研究開發(fā)，拓展蛋白、抗體生物藥領域，并加大引進多方位人才力度，使恒瑞的團隊管理更有效、更科學，打造具有持續(xù)發(fā)展力的中國制藥模式。