遺傳密碼知多少？

李光

人和其他大多數(shù)生物的遺傳信息被記錄在脫氧核糖核酸（DNA）或核糖核酸（RNA）中，DNA和RNA中所含的所有基因也稱基因組。DNA中每個有功能的單位被稱作基因，每個基因都是由一連串單核苷酸組成。每個單核苷酸都由堿基、戊糖（即五碳糖，DNA中為脫氧核糖，RNA中為核糖）和磷酸3部分組成。

堿基不同構成了不同的單核苷酸。組成DNA的堿基有腺嘌呤（A）、鳥嘌呤（G）、胞嘧啶（C）及胸腺嘧啶（T）。組成RNA的堿基以尿嘧啶（U）代替了胸腺嘧啶（T）。

4個遺傳密碼的發(fā)現(xiàn)

龍生龍、鳳生鳳依靠的是遺傳信息，而遺傳信息又是靠遺傳密碼鎖定的。基本的遺傳密碼就是DNA的4個堿基，以及它們的排列順序或序列。通過4個堿基密碼的不同順序可以編碼不同的蛋白質(zhì)，從而形成千差萬別但在本質(zhì)又相似的生命。

由于DNA雙鏈中一般只有一條單鏈（稱為模板鏈）被轉錄為信使核糖核酸（mRNA），而另一條單鏈（稱為編碼鏈）不被轉錄，所以需要mRNA轉錄DNA的遺傳密碼，即堿基（核苷酸）順序。

在有機體制造蛋白質(zhì)的過程中，基因先從DNA轉錄為對應的RNA范本，即信使RNA（mRNA）。接下來在核糖體和轉移RNA（tRNA）以及一些酶的作用下，由mRNA轉錄為氨基酸組成的鏈（多肽），然后經(jīng)過轉譯修飾形成蛋白質(zhì)。

mRNA和DNA都含有4種不同的堿基，即遺傳密碼A、G、C和T（U）組成的核苷酸。但是，生物體中組成蛋白質(zhì)的氨基酸有20種，因此，在只有4個堿基的情況下，1個堿基決定1種氨基酸，就只能編碼4種氨基酸，顯然不夠產(chǎn)生20種氨基酸。如果是2個堿基決定1個氨基酸，也只能決定16種氨基酸（4的平方），顯然還是不夠。如果3個堿基組合在一起決定1個氨基酸，則有64種組合方式（4的三次方），因此，3個堿基的三聯(lián)體可以滿足對20種氨基酸編碼，而且會產(chǎn)生多余的密碼子。

后來，研究人員證明，每個特定的氨基酸確實是由1個或多個三聯(lián)體密碼決定的。DNA中的4種堿基密碼A、G、C、T的互補原則是，A-T、T-A、C-G和G-C。在以DNA的一條鏈為模板合成與它互補的mRNA后，堿基互補配對原則在這條mRNA鏈上是A變?yōu)閁，T變?yōu)锳，C變?yōu)镚，G變?yōu)镃。所以，在mRNA上的堿基互補是A-U、U-A、C-G和G-C。

因此，mRNA上的遺傳密碼與原來模板DNA鏈是一樣的，所不同的只是U代替了T。然后再由mRNA上的遺傳密碼翻譯成多肽鏈中的氨基酸序列。

不過，現(xiàn)在研究人員發(fā)現(xiàn)，生物體中并非只有這4種遺傳密碼，它們有可能達到9個甚至更多。

第5和第6種遺傳密碼

在A、G、C和T（U）4種遺傳密碼之外，還存在第5和第6種遺傳密碼，它們就是5-甲基胞嘧啶（5mC）和5-羥甲基胞嘧啶（5hmC），它們都是通過對胞嘧啶堿基（C）的甲基化修飾而產(chǎn)生的。

5-甲基胞嘧啶是胞嘧啶受到甲基化之后，有一個甲基附著于5號碳上的形態(tài)，盡管分子結構有改變，但它與互補堿基的配對原則不變。在細菌體內(nèi)，5-甲基胞嘧啶可見于各種不同的位置，可作為一種標記，保護DNA不受自身的甲基化敏感限制酶破壞。

在植物體內(nèi)，5-甲基胞嘧啶出現(xiàn)于CpG島（即堿基三聯(lián)體中第一和最后一個分別是C和G，中間的堿基p是隨機出現(xiàn)的A、T、C或G，CpG島就是DNA序列中CpG形式的三聯(lián)體占全部三聯(lián)體的55%以上的序列）與CpNpG（C與G是堿基，p是磷酸根，N是任意的核苷酸）序列里。在真菌及動物中，5-甲基胞嘧啶主要存在于CpG島中。

5-甲基胞嘧啶作為第5種遺傳密碼主要在控制基因表達方面具有重要作用，它能根據(jù)每個組織的需求來開啟或關閉基因，因此，5-甲基胞嘧啶參與基因表達和調(diào)控、X染色體失活、基因組印記、轉座子的長期沉默和癌癥的發(fā)生。例如，研究證實5-甲基胞嘧啶可促進癌癥等許多疾病的發(fā)生。

第6種遺傳密碼5-羥甲基胞嘧啶是研究人員于1952年在噬菌體DNA中首次發(fā)現(xiàn)的，它能被糖基轉移酶介導糖基化修飾，從而使噬菌體基因組在進入宿主后能抵抗宿主限制酶的降解。

1972年又有研究人員在大鼠、小鼠和卵生動物牛蛙腦組織提取的DNA中發(fā)現(xiàn)了5-羥甲基胞嘧啶，約占DNA總胞嘧啶的15%。2009年，又有兩個研究團隊發(fā)現(xiàn)，在人、小鼠大腦及胚胎干細胞中有較多的5-羥甲基胞嘧啶。

5-羥甲基胞嘧啶是一種經(jīng)過修飾的堿基，以低水平存在于哺乳動物的多種細胞類型中。5-羥甲基胞嘧啶是TET蛋白通過氧化5-甲基胞嘧啶產(chǎn)生的。TET蛋白是生物體內(nèi)存在的一種α-酮戊二酸（α-KG）和Fe2+依賴的雙加氧酶，TET蛋白可以催化5-甲基胞嘧啶（5-mC），從而轉化為5-羥甲基胞嘧啶（5-hmC）。

第6種遺傳密碼5-羥甲基胞嘧啶的作用直到最近才慢慢被發(fā)現(xiàn)。5-羥甲基胞嘧啶也能參與基因表達的調(diào)控和轉錄，同時還參與DNA甲基化過程。由于這種作用，對疾病的產(chǎn)生和防治有重要作用。例如，研究人員發(fā)現(xiàn)，5羥甲基胞嘧啶的形成與惡性血液腫瘤相關。因此，5-羥甲基胞嘧啶和5-甲基胞嘧啶都是未來研發(fā)抗癌藥物的靶點。

此外，通過新研制的5-羥甲基胞嘧啶檢測儀發(fā)現(xiàn)，5-羥甲基胞嘧啶在人體不同組織中有不同的豐度，在多種癌組織中5-羥甲基胞嘧啶水平顯著下降，例如，在大腸癌組織中5-羥甲基胞嘧啶的豐度顯著降低，盡管其中的機理還不太明了，但這意味著，5-羥甲基胞嘧啶至少可以成為一種預測癌癥的因子，或許是一種癌癥密碼。

第7和第8種密碼

隨著研究的深入，研究人員又陸續(xù)發(fā)現(xiàn)了第7和第8種遺傳密碼，即5-胞嘧啶甲酰（5fC）和5-胞嘧啶羧基（5caC）。

2011年，美國北卡羅來納州大學教堂山分校生物化學與生物物理學系的華裔科學家張毅等人在美國《科學》雜志發(fā)表論文稱，他們在人體胚胎干細胞和實驗老鼠器官染色體中發(fā)現(xiàn)了兩種新型的DNA堿基5-胞嘧啶甲酰和5-胞嘧啶羧基。

這兩種堿基實際上都是胞嘧啶被TET蛋白修飾后形成。前面提到，TET蛋白可以催化5-甲基胞嘧啶（第5種遺傳密碼）轉化為5-羥甲基胞嘧啶（第6種遺傳密碼），說明TET蛋白可以創(chuàng)造一系列新的堿基，至少可以產(chǎn)生第6至第8種遺傳密碼。

TET蛋白是重新編程已經(jīng)分化的細胞的一種重要功能蛋白，人類和小鼠都擁有TET蛋白，這種蛋白在DNA脫甲基過程和干細胞重新編程方面起到關鍵作用。

當然，研究人員對第7和第8種遺傳密碼還存在爭議，但這兩種新堿基的發(fā)現(xiàn)說明一個問題，它們代表了DNA脫甲基過程的一個中間狀態(tài)。通過去甲基化或重新激活DNA甲基化所沉默的腫瘤抑制基因，它們可能為干細胞重新編程和癌癥研究提供非常重要的信息。第7和第8種堿基的發(fā)現(xiàn)也說明，它們可能蘊藏著征服癌癥的信息，研究人員可以利用DNA甲基化，重新激活已沉默的腫瘤抑制基因，抑制腫瘤。

從第5到第8種新的遺傳密碼，即新的堿基都是基于胞嘧啶的變種，本質(zhì)上也許還是屬于胞嘧啶。那么，有沒有其他的不屬于胞嘧啶的新遺傳密碼呢？現(xiàn)在似乎有了答案，這就是第9種遺傳密碼甲基腺嘌呤。

第9種遺傳密碼

西班牙巴塞羅那大學遺傳學教授埃斯特勒等人最近在《細胞》雜志發(fā)表論文稱，人和高等生物細胞內(nèi)存在一種新的腺嘌呤變種甲基腺嘌呤（mA），并認為這是第9種遺傳密碼，這種甲基腺嘌呤也是表觀基因組的重要組成因素，對于細胞功能至關重要。埃斯特勒認為，在細菌等低等生命的基因組中就存在甲基腺嘌呤，這種密碼子能避免外來基因序列的插入，因此具有穩(wěn)定基因的功能。

現(xiàn)在，研究人員認為，不僅藻類、線蟲和果蠅都擁有甲基腺嘌呤，而且在包括人類在內(nèi)的哺乳動物中也同樣擁有甲基腺嘌呤。第9種遺傳密碼的作用目前還不太清楚，但推測它能調(diào)節(jié)基因表達，在干細胞和胚胎早期發(fā)育階段中能發(fā)揮特殊作用。

當然，遺傳密碼也許不止這9種，而且科學界最終是否承認除4種基本遺傳密碼外的第5至第9種遺傳密碼還有待時間檢驗。但是，隨著研究的深入，也許會發(fā)現(xiàn)更多的遺傳密碼并闡明它們的功能?，F(xiàn)在，包括中國研究人員在內(nèi)的一些研究者也提出，可能存在第10種遺傳密碼。是否屬實，需要更多研究來驗證。

而且，如果從RNA的尿嘧啶（U）代替DNA的胸腺嘧啶（T）來看，基本遺傳密碼也應當是5種，即A、G、C、T和U。如果以此排序，后來發(fā)現(xiàn)的第5至第9種遺傳密碼就應當順延為第6至第10種遺傳密碼。

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