李曉鳳 劉劍州 黃卓 馬國(guó)濤 劉興榮 苗齊 張超紀(jì)

活動(dòng)感染性自體二尖瓣心內(nèi)膜炎外科治療的系統(tǒng)評(píng)價(jià)

李曉鳳 劉劍州 黃卓 馬國(guó)濤 劉興榮 苗齊 張超紀(jì)

目的 系統(tǒng)評(píng)價(jià)二尖瓣成形術(shù)和置換術(shù)治療活動(dòng)感染性自體二尖瓣心內(nèi)膜炎的近遠(yuǎn)期療效。方法 應(yīng)用Meta分析方法對(duì)所入選文獻(xiàn)的研究結(jié)果進(jìn)行定量綜合分析；應(yīng)用Review manager 5.3軟件進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)及合并OR、HR值和95%置信區(qū)間的計(jì)算，并進(jìn)行敏感性分析及發(fā)表偏倚分析。結(jié)果 本研究共納入8組數(shù)據(jù)，均是回顧性病例對(duì)照研究，總病例667例，其中二尖瓣成形組294例、二尖瓣瓣膜置換組373例。術(shù)后結(jié)局指標(biāo)及95%的可信區(qū)間分別為：手術(shù)死亡率OR=0.49，95%CI 0.27～0.88，P=0.02；1年、5年無(wú)癥狀生存率 HR 值分別為 HR=0.46，95%CI 0.21～1.03，P=0.06，HR=0.42，95%CI 0.24～0.76，P=0.004；1年、5 年生存率 HR 值分別為 HR=0.53，95%CI 0.23～1.21，P=0.13，HR=0.52，95%CI 0.29～0.94，P=0.03。結(jié)論該系統(tǒng)評(píng)價(jià)提示，在活動(dòng)感染性自體二尖瓣心內(nèi)膜炎的外科治療中，與二尖瓣置換相比較，二尖瓣成形術(shù)并沒(méi)有增加近遠(yuǎn)期生存風(fēng)險(xiǎn)。

感染性心內(nèi)膜炎； 自體二尖瓣； 瓣膜成形術(shù)； 瓣膜置換術(shù)

在二尖瓣疾病外科治療中，二尖瓣的修復(fù)術(shù)和置換術(shù)是常見(jiàn)的兩個(gè)外科治療手段[1]。目前心外科同行已達(dá)成共識(shí)，在治療非感染性心內(nèi)膜炎的心臟病過(guò)程中，二尖瓣成形術(shù)能明顯降低患者手術(shù)死亡率，改善患者長(zhǎng)期生存情況，減低術(shù)后血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)[2]。單純內(nèi)科治療感染性心內(nèi)膜炎的死亡率高達(dá)60%～90%，有效的外科治療可降低患者的死亡率8%～16%[3-5]。有關(guān)感染性心內(nèi)膜炎臨床研究表明，術(shù)前抗生素應(yīng)用時(shí)間長(zhǎng)短與患者術(shù)后生存、手術(shù)死亡率無(wú)關(guān)，因此目前國(guó)際趨勢(shì)是，患者大都在急性期接受手術(shù)治療，這樣不但可以縮短患者抗生素應(yīng)用時(shí)間，也可使更多的患者可以有機(jī)會(huì)接受二尖瓣成形術(shù)的治療。一些有關(guān)活動(dòng)期感染性心內(nèi)膜炎觀察性研究表明，在手術(shù)并發(fā)癥及術(shù)后生存情況方面，二尖瓣成形術(shù)優(yōu)于瓣膜置換術(shù)[6]，但也有有爭(zhēng)議的文獻(xiàn)報(bào)道。為定量地評(píng)價(jià)二尖瓣成形術(shù)和置換術(shù)對(duì)活動(dòng)感染性自體二尖瓣心內(nèi)膜炎（active native mitral infective endocarditis，ANMIE） 術(shù)后結(jié)局的影響，本研究采用Meta分析方法，對(duì)國(guó)內(nèi)外相關(guān)的研究資料進(jìn)行綜合分析。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索 計(jì)算機(jī)檢索文獻(xiàn)檢索數(shù)據(jù)庫(kù)（1995-2014）： 西 文 數(shù) 據(jù) 庫(kù) Pubmed、Embase、Cochrane Library、Ovid 及 Springer；中文數(shù)據(jù)庫(kù)：中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（CBM）、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)（CNKI）、維普中文期刊數(shù)據(jù)庫(kù)（VIP）、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)。檢索語(yǔ)種限于英文和中文。英文數(shù)據(jù)庫(kù)檢索策略：使用自由檢索詞和MESH詞表擴(kuò)展檢索：“active infectious endocarditis”“native mitral valve”“mitral valve repair”“mitral valve reconstruction”“mitral replacement”。中文檢索詞：“急性感染性內(nèi)膜炎”“自體二尖瓣”“二尖瓣成形術(shù)”“二尖瓣置換術(shù)”。手工檢索相關(guān)綜述和已納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)，降低漏檢可能，手工檢索學(xué)術(shù)會(huì)議論文匯編和學(xué)位論文等。

1.2 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn) ①研究類型：英文和中文的回顧性病例對(duì)照研究。②研究對(duì)象：ANMIE患者。③對(duì)樣本大小有明確規(guī)定，研究中同時(shí)有成形組及置換組，定義明確。④結(jié)局指標(biāo)：住院死亡率（手術(shù)30 d內(nèi)）、生存率，無(wú)事件生存率（無(wú)復(fù)發(fā)、無(wú)死亡、無(wú)再手術(shù)）。

1.3 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn) ①對(duì)于重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)，只選擇其中質(zhì)量最好的一篇；②資料中無(wú)OR、HR值及95%CI（可信區(qū)間）或無(wú)可以轉(zhuǎn)化為OR、HR值及95%CI的文獻(xiàn)；③文獻(xiàn)質(zhì)量過(guò)低（6分以下）；④非病例對(duì)照研究，文獻(xiàn)中只有成形組或置換組的資料。

1.4 資料提取 通過(guò)討論制訂標(biāo)準(zhǔn)資料提取表，由2人獨(dú)立提取并相互核對(duì)，如遇不同意見(jiàn)，討論并征求第三方建議。資料提取內(nèi)容包括：①一般信息：第一作者、發(fā)表時(shí)間、研究時(shí)間。②研究特征：研究設(shè)計(jì)類型、病例數(shù)（成形/置換）、結(jié)局主要指標(biāo)，隨訪情況，文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)。

1.5 文獻(xiàn)評(píng)價(jià) 本研究只納入高質(zhì)量觀察性研究。每個(gè)研究由2名作者分別評(píng)估其研究偏倚，偏倚包括5方面，如果不能達(dá)成一致意見(jiàn)，由第三者來(lái)評(píng)估。五種偏倚評(píng)估如下：①選擇偏倚——研究人群分組方法：隨機(jī)，2分；半隨機(jī)，1分；已選定了同步對(duì)照組，0分。②報(bào)告偏倚——結(jié)果表述及資料統(tǒng)計(jì)學(xué)分析：合適的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析及清楚的表達(dá)，2分；不合適的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析或不清楚的表達(dá)，1分；不合適的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析及清楚的表達(dá)，0分。③基線資料的差異性（對(duì)于觀察性資料尤其重要）：無(wú)基線差異或進(jìn)行了合適的統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，2分；有基線差異但未作統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，1分；基線資料特點(diǎn)文獻(xiàn)中沒(méi)有提及，0分。④測(cè)量偏倚——研究結(jié)果的評(píng)價(jià)：采用盲法，2分；沒(méi)有采用盲法，但有清楚的評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)，1分；沒(méi)有才采用盲法，也沒(méi)有清楚的評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)，0分。⑤隨訪的完成情況：90%，2分；80%～90%，1分；80%或沒(méi)有說(shuō)，0分。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用Cohrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.3統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行Meta分析。各研究間的異質(zhì)性分析采用χ2檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.1，I2值用來(lái)量化各研究間研究變量的統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，I2≤40%認(rèn)為異質(zhì)性低，40%≤I2≤70%為中等異質(zhì)性，70%≤I2≤100%表示異質(zhì)性高。只有當(dāng)I2≤40%時(shí)，我們使用固定效應(yīng)模型，否則使用隨機(jī)效應(yīng)模型。同時(shí)行敏感性分析。當(dāng)研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性時(shí)，采用去掉一個(gè)研究方法進(jìn)行敏感性分析探討異質(zhì)性來(lái)源，同時(shí)以驗(yàn)證結(jié)果的可靠性。利用漏斗圖來(lái)定性觀察發(fā)表偏移。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 最初共檢出文獻(xiàn)867篇，仔細(xì)閱讀文獻(xiàn)標(biāo)題摘要，排除重復(fù)及無(wú)關(guān)文獻(xiàn)，初步篩出文獻(xiàn)40篇，經(jīng)仔細(xì)閱讀全文，遵照納入及排除標(biāo)準(zhǔn)入選文獻(xiàn)9篇，文獻(xiàn)評(píng)價(jià)后小于6分的1篇，最終共有8篇文獻(xiàn)[6-13]進(jìn)入Meta分析，為英文文獻(xiàn)。另有一組未發(fā)表臨床資料，北京協(xié)和醫(yī)院有關(guān)ANMIE外科治療結(jié)果。8組納入研究的文獻(xiàn)特征及原始數(shù)據(jù)見(jiàn)表1。

2.2 結(jié)果分析 本研究共納入8篇已發(fā)表文獻(xiàn)資料，所有入選研究都是回顧性臨床對(duì)照研究，1組未發(fā)表臨床資料?？倶颖?27例，其中二尖瓣成形組319例、二尖瓣瓣膜置換組408例。

2.2.1 二尖瓣瓣膜成形術(shù)和置換術(shù)對(duì)ANMIE住院死亡率的影響 9項(xiàng)研究中報(bào)道了患者的手術(shù)死亡率，使用Revman 5.3軟件得到森林圖（圖1）。異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示各研究無(wú)異質(zhì)性，合并資料具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。選擇固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，所有文獻(xiàn)的合并 OR=0.49，95%CI 0.28～0.86，P=0.01，說(shuō)明二尖瓣成形術(shù)可降低ANMIE的手術(shù)死亡風(fēng)險(xiǎn)。

本次分析所得Funnel Plot圖（圖2）大致呈倒置漏斗型，因圖形不十分對(duì)稱，考慮可能存在發(fā)表性偏倚。

2.2.2 二尖瓣瓣膜成形術(shù)和置換術(shù)對(duì)ANMIE手術(shù)1年、5年無(wú)事件生存率的影響 4項(xiàng)研究中報(bào)道了患者的無(wú)事件生存率，使用Revman 5.3軟件得到森林圖（圖3、4）。合并結(jié)果顯示，1年無(wú)事件生存率無(wú)明顯差異（各研究間無(wú)異質(zhì)性，固定效益模型，HR=0.43，95%CI 0.20～0.92，P=0.03）。Meta分析顯示，5年無(wú)事件生存率兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（各研究間無(wú)異質(zhì)性，固定效益模型，HR=0.44，95%CI 0.25～0.77，P=0.004）。結(jié)果提示，二尖瓣成形術(shù)可以明顯改善患者的1年和5年無(wú)事件生存情況。

2.2.3 成形或置換術(shù)對(duì)ANMIE手術(shù)1年、5年生存率的影響 5項(xiàng)研究中報(bào)道了患者的生存率，使用Revman5.3軟件得到森林圖（圖5、6）。Meta分析結(jié)果顯示，各研究間無(wú)異質(zhì)性，合并結(jié)果顯示1年生存率比較無(wú)明顯差異（固定效益模型，HR=0.51，95%CI 0.32～1.08，P=0.08），說(shuō)明換瓣和成形術(shù)對(duì)術(shù)后1年生存率的影響無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。另合并結(jié)果顯示，5年無(wú)事件生存率兩組間有顯著性差異（固定效益模型，HR=0.55，95%CI 0.32～0.96，P=0.04），提示二尖瓣瓣膜成形術(shù)可以明顯改善患者的5年無(wú)事件生存情況。

表1 納入研究一般情況

圖1 ANMIE手術(shù)死亡率的Meta分析森林圖

圖2 ANMIE手術(shù)死亡率的Meta分析漏斗圖

圖3 ANMIE 1年無(wú)事件生存率的Meta分析森林圖

圖4 ANMIE 5年無(wú)事件生存率的Meta分析森林圖

圖5 ANMIE 1年生存率的Meta分析森林圖

圖6 ANMIE 5年生存率的Meta分析森林圖

3 討論

二尖瓣成形術(shù)被認(rèn)為是治療退行性二尖瓣返流最佳的外科手段，患者的生存情況及瓣膜功能狀態(tài)都優(yōu)于瓣膜置換術(shù)。而感染性心內(nèi)膜炎術(shù)后感染復(fù)發(fā)是在治療過(guò)程中重要考慮的問(wèn)題，因此廣泛切除感染灶及瓣膜置換被認(rèn)為是最理想的手術(shù)方式。但人工移植物容易成為另一感染源，瓣膜修復(fù)恰恰可以克服此缺點(diǎn)，二尖瓣修復(fù)術(shù)逐漸被越來(lái)越多的術(shù)者應(yīng)用。一些臨床觀察性文獻(xiàn)報(bào)道[8,12]，在活動(dòng)性心內(nèi)膜炎的外科治療中，二尖瓣成形術(shù)較置換術(shù)有較好的近遠(yuǎn)期結(jié)果。由于缺乏前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究，這些優(yōu)勢(shì)目前還沒(méi)有得以證實(shí)。實(shí)際上前瞻性的隨機(jī)對(duì)照研究是不符合倫理要求的，目前術(shù)式優(yōu)化選擇的證據(jù)是小樣本非對(duì)照研究結(jié)果?？傮w了解ANMIE這兩種外科手術(shù)技術(shù)的治療效果，有助于臨床醫(yī)生對(duì)治療作出最佳的決定。本研究目的是利用現(xiàn)有的資料，系統(tǒng)評(píng)價(jià)二尖瓣成形術(shù)和置換術(shù)在自體活動(dòng)感染性心內(nèi)膜炎外科治療中的應(yīng)用情況。

本Meta分析共納入了國(guó)內(nèi)外關(guān)于ANMIE發(fā)表文獻(xiàn)8篇，1組未發(fā)表臨床資料，均是回顧性病例對(duì)照研究，總病例727例，其中二尖瓣成形組319例、二尖瓣瓣膜置換組408例。所納入的研究文獻(xiàn)評(píng)分均在7分以上，質(zhì)量較高，但文獻(xiàn)是非前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究，仍存在一定的測(cè)量偏倚和實(shí)施偏倚，圖形不十分對(duì)稱，大致呈倒置漏斗型，考慮可能存在發(fā)表性偏倚。本Meta分析顯示，在ANMIE外科治療中，與瓣膜置換術(shù)相比較，二尖瓣成形術(shù)有較低的住院手術(shù)死亡風(fēng)險(xiǎn)，隨訪5年，1年生存及無(wú)事件生存風(fēng)險(xiǎn)二者無(wú)差別，1年生存及5年生存情況及無(wú)事件生存風(fēng)險(xiǎn)有顯著差別，二尖瓣成形術(shù)生存風(fēng)險(xiǎn)顯著減低。也就是說(shuō)二尖瓣成形術(shù)近遠(yuǎn)期療效不差于瓣膜置換術(shù)，在降低手術(shù)死亡風(fēng)險(xiǎn)及5年死亡風(fēng)險(xiǎn)方面有一定優(yōu)勢(shì)，遠(yuǎn)期的再手術(shù)及感染風(fēng)險(xiǎn)修復(fù)組也有明顯降低。

我們承認(rèn)目前文獻(xiàn)結(jié)果之間有較大差別，患者群體性質(zhì)、疾病嚴(yán)重程度、外科手術(shù)梯隊(duì)成形技術(shù)的高低等混雜因素影響了手術(shù)結(jié)果，隨之也影響了我們的研究結(jié)果。盡管我們?cè)O(shè)計(jì)了嚴(yán)格的納入和排查標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)納入的數(shù)據(jù)進(jìn)行了仔細(xì)審查，文獻(xiàn)收集系統(tǒng)全面，分析結(jié)果可信度較好，但本研究也存在一定局限性，有待進(jìn)一步研究和完善。首先，各個(gè)研究單位手術(shù)技術(shù)的差異、手術(shù)指征的不同，可能導(dǎo)致實(shí)施偏倚。納入研究分組未采用盲法及隱蔽分組，可能導(dǎo)致實(shí)施偏倚和選擇性偏倚。另一重要局限性是發(fā)表偏倚。由于陽(yáng)性結(jié)果更容易發(fā)表，其臨床代表性存在一定局限，雖然檢索范圍較廣，仍可能存在未發(fā)表的灰色文獻(xiàn)無(wú)法獲得，可能導(dǎo)致一定的發(fā)表偏倚。

然而，迄今為止二尖瓣瓣成形術(shù)對(duì)活動(dòng)期感染性心內(nèi)膜炎術(shù)后結(jié)果的影響尚未有充分的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持，本研究分析是回顧性研究基礎(chǔ)上的MeTa分析，就其根本來(lái)說(shuō)，只能說(shuō)明二尖瓣成形術(shù)與術(shù)后結(jié)果具有相關(guān)性，不能說(shuō)明因果關(guān)系，其對(duì)術(shù)后的影響尚需要大樣本的前瞻性研究。雖然存在這些無(wú)法避免的局限性，但本薈萃分析針對(duì)二尖瓣成形術(shù)與術(shù)后患者的影響研究，仍可在一定程度上為臨床提供參考。實(shí)際上，在ANMIE的外科治療中推薦應(yīng)用二尖瓣成形而不用瓣膜置換技術(shù)，這種提法是不恰當(dāng)?shù)?，但術(shù)式的選擇要個(gè)性化。我們的綜合統(tǒng)計(jì)分析顯示，在感染性心內(nèi)膜炎外科治療中成形術(shù)有可行性及較好的術(shù)后結(jié)果。

總之，系統(tǒng)評(píng)價(jià)提示活動(dòng)期感染性自體二尖瓣成形術(shù)有較好的術(shù)后近遠(yuǎn)期結(jié)果，二尖瓣置換有較高的住院死亡及后期死亡率，二尖瓣成形術(shù)在ANMIE外科治療中應(yīng)該考慮應(yīng)用。

［1］衛(wèi)洪超，顧承雄，晏馥霞，等.老年二尖瓣病變外科治療.中國(guó)心血管病研究，2014，12：197-200.

［2］Shuhaiber J，Anderson RJ.Meta-analysis of clinical outcomes following surgical mitral valve repair or replacement.Eur J Cardiothorac Surg，2007，31：267-275.

［3］Cabell CH，Wang A.Current Treatment Options for Patients with Endocarditis：The Evolving Indications for Cardiac Surgery.Curr Treat Options Cardiovasc Med，2004，6：441-449.

［4］Olaison L，Pettersson G.Current best practices and guidelines indications for surgical intervention in infective endocarditis.Infect Dis Clin North Am，2002，16：453-475.

［5］Moreillon P，Que YA.Infective endocarditis.Lancet，2004，363：139-149.

［6］Ruttmann E，Legit C，Poelzl G，et al.Mitral valve repair provides improved outcome over replacement in active infective endocarditis.J Thorac Cardiovasc Surg，2005，130：765-771.

［7］Muehrcke DD，Cosgrove DR，Lytle BW，et al.Is there an advantage to repairing infected mitral valves?Ann Thorac Surg，1997，63：1718-1724.

［8］Sternik L，Zehr KJ，Orszulak TA，et al.The advantage of repair ofmitralvalvein acute endocarditis.JHeartValve Dis，2002，11：91-98.

［9］Mihaljevic T，Paul S，Leacche M，et al.Tailored surgical therapy for acute native mitral valve endocarditis.J Heart Valve Dis，2004，13：210-216.

［10］ Wilhelm MJ，Tavakoli R，Schneeberger K，et al.Surgical treatment of infective mitral valve endocarditis.J Heart Valve Dis，2004，13：754-759.

［11］Jung SH，Je HG，Choo SJ，et al.Surgical results of active infective native mitral valve endocarditis：repair versus replacement.Eur J Cardiothorac Surg，2011，40：834-839.

［12］Miura T，Hamawaki M，Hazama S，et al.Outcome of surgical management for active mitral native valve infective endocarditis：a collective review of 57 patients.Gen Thorac Cardiovasc Surg，2014，62：488-498.

［13］Wang TK，Oh T，Voss J，et al.Valvular repair or replacement for mitral endocarditis： 7 -year cohort study. Asian Cardiovascular&Thoracic Annals，2014，22：919-926.

Surgical treatment of active native mitral infective endocarditis：A meta-analysis of current evidence

LI Xiao-feng，LIU Jian-zhou，HUANG Zhuo，et al.Department of Cardiac Surgery，Chinese Academy of Medical Sciences，Beijing 100730，China

ZHANG Chao-ji，E-mail：chaojizhang@163.com

ObjectiveTo systemically assess impact on short-and long-term results of mitral valve repair（MVP） and replacement（MVR） for active native mitral infective endocarditis（ANMIE）.MethodsA metaanalysis was performed on the comparison and synthesis of findings from included studies published.Pooled odds ratio（OR）or Hazard rate（HR）and 95%confidence interval（CI）were calculated using RevMan 5.3 software.Sensitivity analysis was conducted and possible publication bias was tested as well.ResultsEight retrospective studies including 667 patients（294 MVP group，373 MVR group）were eligible for inclusion.The summary odds ratio for operative，comparing repair to replacement was（OR=0.49，95%CI 0.27-0.88，P=0.02）.The summary 1，5 year survival hazard rate was （HR=0.46，95%CI 0.21-1.03，P=0.06，HR=0.42，95%CI 0.24-0.76，P=0.004），respectively（repair vs.replacement）.The summary 1，5 year event-free survival hazard rate was （HR=0.53，95%CI 0.23-1.21，P=0.13，HR=0.52，95%CI 0.29-0.94，P=0.03），respectively（repair vs.replacement）.ConclusionMitral valve repair cannot increase the risk of short-and long-term results among patients undergoing surgery for ANMIE.Mitral valve repair is the preferable surgical treatment option for it.

Infectious endocarditis； Native mitral valve； Valve repair； Valve replacement

100730 北京市，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院心臟外科

張超紀(jì)，E-mail：chaojizhang@163.com

10．3969/j．issn．1672－5301．2015．10．017

R654.2

A

1672-5301（2015）10-0930-05

2015-07-01）