楊蒙蒙，陳璋璋，任靜，衡宇，張琰

(1.第四軍醫(yī)大學唐都醫(yī)院藥學部臨床藥學室，西安 710038;2.復旦大學附屬中山醫(yī)院藥學部臨床藥學室，上海

200032)

藥物性肝損傷(drug induced live injury，DILI)發(fā)生率1/10 000～1/1 000 000暴露患者年[1]，接受藥物治療患者住院期間約1%可發(fā)生DILI，實際發(fā)生數(shù)至少為報道的16倍[2]，其中急性DILI是DILI最常見的發(fā)病形式，占報道病例數(shù)的90%以上，少數(shù)患者可發(fā)生威脅生命的爆發(fā)性或重癥肝功能衰竭[3]。肝損傷也是抗菌藥物的常見不良反應之一。臨床實踐中，臨床藥師應當積極發(fā)揮盡早預防和治療DILI的作用。

1 病例概況

患者，男，46歲，主訴“發(fā)熱1周，咳嗽、咯痰、胸痛3 d”，以“肺部空洞病變性質(zhì)待查”收入院。入院診斷:肺部空洞病變性質(zhì)待查:肺膿腫?肺結(jié)核?;2型糖尿病;巨幼細胞性貧血。出院診斷為:肺膿腫;2型糖尿病;巨幼細胞性貧血?；颊哂?個月前經(jīng)骨髓細胞學、骨髓活檢診斷為巨幼紅細胞性貧血、病毒感染，予葉酸、利可君片治療后癥狀好轉(zhuǎn)。2年前被診斷為2型糖尿病，最高血糖不詳，現(xiàn)用格列喹酮三餐前及睡前各30 mg口服，門冬胰島素30注射液早餐前和晚餐前各15 U皮下注射。

2 主要治療經(jīng)過與藥學監(jiān)護

2.1 抗感染治療經(jīng)過 入院后積極完善相關檢查，明確診斷，給予抗感染、控制血糖、化痰、保肝等對癥治療?？垢腥具^程中先后使用5種抗菌藥物(表1)，注射胰島素控制血糖。此次入院治療經(jīng)過包括:初期表現(xiàn)為發(fā)熱(體溫未超過38.5℃)、咳嗽、咯痰、伴左側(cè)胸痛，予莫西沙星聯(lián)合哌拉西林/舒巴坦靜脈滴注，靜脈滴注氨溴索。上述方案治療4 d后，患者咳嗽咯痰胸痛減輕，仍有發(fā)熱，體溫38.6℃，同時患者訴左膝關節(jié)疼痛，彎曲受限，臨床結(jié)合痰培養(yǎng)結(jié)果(革蘭陽性球菌感染)，考慮不能排除血行感染，在行血培養(yǎng)同時，更改抗菌藥物方案，停用莫西沙星，改用萬古霉素靜脈滴注。骨科會診，根據(jù)患者臨床表現(xiàn)和雙側(cè)膝關節(jié)正側(cè)位片結(jié)果:認為雙膝軟組織未見明確腫脹征象，雙膝骨質(zhì)增生，雙膝骨質(zhì)密度不均等，建議給予青鵬軟膏外用緩解癥狀?；颊呓?jīng)萬古霉素聯(lián)合哌拉西林/舒巴坦治療3 d后，主訴左膝關節(jié)疼痛癥狀消失，咳嗽咯痰與胸痛進一步好轉(zhuǎn)，體溫逐漸恢復正常，萬古霉素治療11 d后停用。哌拉西林/舒巴坦治療17 d后停用，抗菌藥物調(diào)整為左氧氟沙星靜脈滴注，治療5 d后停止。最后降階梯為頭孢米諾靜脈滴注，治療4 d?；颊邿o咳嗽咯痰，體溫持續(xù)正常，血常規(guī)正常，胸部X線片提示肺部炎癥滲出較治療前減少。符合出院指征。

2.2 臨床藥師對藥物性肝損傷的干預 臨床藥師在該患者住院治療期間對于其肝功能的變化給予了高度重視(表2)?；颊叻裾J肝炎病史，實驗室檢查:乙型肝炎表面抗原陰性，丙型肝炎病毒抗體陰性，戊型肝炎抗體IgG陰性，甲型肝炎抗體IgG陰性，自身免疫性肝臟疾病相關抗體均陰性。

該患者入院后第2天，實驗室檢查丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine aminotransferase，ALT)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(aspartate aminotransferase，AST)、堿性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)正常，總膽紅素(total bilirubin，TBiL)略高，直接膽紅素(bilirubin direct，DBiL)高出正常值上限2倍，DBiL占TBiL值的80%以上，血清總膽汁酸(total bile acid，TBA)高出正常值上限4倍。上述指標異常，反映患者存在膽汁淤積。

患者無肝臟基礎疾病，相關肝臟病毒學檢查和自身免疫性肝病抗體均為陰性。據(jù)此臨床藥師不能排除患者目前的膽汁淤積與藥物使用無關，但可以排除是此次入院后的初始治療藥物導致的膽汁淤積。《急性DILI診治建議(草案)》[3]指出，血清學指標改變的時序特征是首劑用藥至發(fā)生肝損傷時間一般在5～90 d內(nèi)，而上述指標異常是用藥后第2天的數(shù)據(jù)?！对\治建議(草案)》中也指出如果患者是特異質(zhì)體質(zhì)，那么指標異常會發(fā)生在5 d內(nèi)[4]，患者在治療過程中嗜酸性粒細胞均在正常范圍內(nèi)，因此特異質(zhì)體質(zhì)基本可以排除。綜上，患者膽汁淤積可能與既往用藥相關。

調(diào)查患者既往用藥史，此次入院前3個月被診斷為巨幼細胞性貧血，服用葉酸和利可君片，這兩種藥物沒有明確的肝損傷不良反應報道，患者2型糖尿病采用口服格列喹酮和門冬胰島素注射控制血糖，此兩種藥物也沒有明確的肝損傷報道?；颊呷朐呵?周因為發(fā)熱自服解熱鎮(zhèn)痛藥物，但患者已經(jīng)難以確定藥物的名稱，因此臨床藥師無法得到準確信息。但根據(jù)相關文獻和藥品說明書，藥師分析解熱鎮(zhèn)痛藥物導致患者入院時(即抗菌藥物治療前)的膽汁淤積可能性很大。

除此以外，患者的谷氨酰氨基轉(zhuǎn)移酶(glutamyl transferase，γ-GTT)高出正常值上限近5倍，該酶經(jīng)肝臟合成，由膽道排泄，其升高多可見于梗阻性黃疸、自身免疫性肝病、酒精性肝病、肝硬化和部分慢性肝炎等。結(jié)合患者有 30年飲酒史，平均 300～350 mL·d－1，且至今未戒，因此該指標的異?？赡芘c患者存在酒精性肝病有關，同時也可能與使用莫西沙星有關，因為該藥物導致肝功能損傷的最常見表現(xiàn)是γ-GTT升高。

綜合以上情況，患者入院時可能具有既往藥物治療導致肝損傷的基礎。隨著治療的進展，ALT與AST進行性升高，ALT最高達到144 U·L－1，超過正常值上限3倍，ALT/ULN與 ALP/ULN的比值達到6.5(144/40÷83/150)。根據(jù)2005年由美國食品藥品管理局(FDA)藥物肝毒性委員會(Drug Hepatotoxicity Steering Committee)修訂的急性DILI臨床表現(xiàn)3型的診斷標準[1]:肝細胞損傷型:ALT≥3最大上限(upper limitednumber，ULN)且ALT/ULN與ALP/ULN的比值≥5;膽汁淤積型:ALP≥2ULN且ALT/ULN與ALP/ULN的比值≤2;混合型:ALT≥3ULN，ALP≥2 ULN，且2＜ALT/ULN與ALP/ULN的比值＜5。因此，該患者應屬于肝細胞損傷型。即患者在此次入院后又再次出現(xiàn)了藥物導致的急性肝細胞損傷。

表1 抗菌藥物治療經(jīng)過

表2 藥物治療過程中肝功能指標結(jié)果

臨床藥師建議盡早行保肝治療。醫(yī)生自患者入院后第3天開始給予水飛薊賓葡甲胺片(50 mg)100 mg，po，tid，靜脈滴注給予還原型谷胱甘肽(0.6 g)1.8 g，qd。臨床藥師認為該患者目前存在膽汁淤積，建議增加熊去氧膽酸膠囊(250 mg，tid，po)，暫時停止靜脈給予還原型谷胱甘肽。該方案的藥物費用減少，口服給藥比靜脈滴注更易接受。通過上述兩藥聯(lián)合保肝治療，患者 TBiL、DBiL、γ-GTT、TBA 等進行性下降。治療期間，藥師每日查房詢問患者有無納差、口苦、肝區(qū)不適、惡心等。

2.3 對患者進行用藥教育 患者出院帶藥時藥師建議停用熊去氧膽酸膠囊，單用水飛薊賓葡甲胺片，同時告知患者出院后應當注意休息，保持糖尿病飲食，餐前半小時服用格列喹酮片，注意監(jiān)測血糖，出現(xiàn)頭暈或者上腹部不適可能與所用藥物有關，應當立即就診。若無不適則按照醫(yī)囑要求2周后門診復查相關指標。

3 討論

急性DILI是指由藥物本身或其代謝產(chǎn)物引起的肝臟損傷，病程一般＜3個月，膽汁淤積型肝損傷病程較長，可超過1年[1]。患者入院后治療藥物包括5種抗菌藥物、氨溴索、青鵬軟膏等。后兩種藥物沒有肝損傷不良反應報道，而5種抗菌藥物均有肝功能損傷的不良反應報道，只是發(fā)生率存在差異。莫西沙星可以導致肝損傷，導致γ-GTT升高。哌拉西林/舒巴坦會導致ALT、AST、ALP一過性升高，萬古霉素導致的肝損傷不良反應包括AST、ALT上升，黃疸。左氧氟沙星導致的肝損害包括血氨基轉(zhuǎn)移酶增高、TBiL增加等，發(fā)生率0.1% ～5%。頭孢米諾導致的肝膽系統(tǒng)障礙包括ALT、AST上升等。綜合考慮上述情況，可以肯定抗菌藥物導致患者入院后再次出現(xiàn)急性肝損傷，但不能確定哪一種或哪幾種抗菌藥物所致。

DILI不僅成為過去50年內(nèi)藥物因安全性問題撤市的最常見原因，也是國內(nèi)外常見且較嚴重的藥源性疾病。急性肝功能衰竭患者中，13% ～15%由藥物引起。在英國和美國，兒童因藥物導致肝功能衰竭者15%由對乙酰氨基酚引起，5%由抗結(jié)核藥和抗癲峘藥引起[5]。我國研究報道引起藥物性肝損傷的最常見藥物為:中草藥制劑、抗菌藥物、抗結(jié)核類藥物、非甾體類抗炎藥、他汀類藥物等[6]。

臨床藥師應當重視DILI的預防和治療，利用藥學專業(yè)知識，在與醫(yī)生組成的治療團隊中，為臨床提供科學合理的治療依據(jù)和方案。DILI雖然有可預測性的藥物，但大多數(shù)都難以預測，而且臨床表現(xiàn)隱匿。當出現(xiàn)藥物急性肝損傷時，是否停藥應當權(quán)衡利弊。

DILI是一個世界范圍內(nèi)的醫(yī)學問題，臨床藥師應當重視并且積極主動在該領域的預防和治療中發(fā)揮有效作用。

[1]陳成偉.藥物性肝病[J].肝臟，2012，17(5):297 －300.

[2]NEIL K.Drug-induced liver injury[J].Clin Infect Dis，2004，38(Suppl 2):S44－S48.

[3]中華醫(yī)學會消化病學分會肝膽疾病協(xié)作組.急性藥物性肝損傷診治建議(草案)[J].中華消化雜志，2007，27(11):765－767.

[4]UETRECHT J，DEAN J N.Idiosyncratic adverse drug reactions:current concepts[J].Pharmacol Rev，2013，65(2):779－808.

[5]茅益民，劉曉琳，陳成偉.2013年美國FDA藥物性肝損傷指南介紹－醫(yī)藥研發(fā)企業(yè)上市前的臨床評估[J].肝臟，2013，18(5):325 －330.

[6]滕光菊，孫穎，常彬霞.418例藥物性肝損害臨床特征及預后分析[J].肝臟，2013，18(1):11－14