噻呋酰胺的合成方法改進(jìn)

劉建利 梅小玲（上虞穎泰精細(xì)化工有限公司， 浙江 上虞 312369）

噻呋酰胺的合成方法改進(jìn)

劉建利 梅小玲（上虞穎泰精細(xì)化工有限公司， 浙江 上虞 312369）

以三氟乙酰乙酸乙酯為原料經(jīng)過氯化后與硫代乙酰胺環(huán)合反應(yīng)，以乙腈為溶劑，經(jīng)堿解、酸化后與2，6-二溴-4-三氟甲氧基苯胺縮合反應(yīng)，過濾烘干得噻呋酰胺成品。該工藝制得的噻呋酰胺純度高，反應(yīng)總收率為86～87%。

三氟乙酰乙酸乙酯；硫代乙酰胺；乙腈；噻呋酰胺

噻呋酰胺（Thifluzamide）化學(xué)名稱為2'，6'-二溴-2-甲基-4'-三氟甲氧基-4-三氟甲基-1，3-噻二唑-5-羥酰苯胺。純品為白色粉狀固體，熔點 178℃，密度1.930，噻唑酰胺類殺菌劑，具有強(qiáng)內(nèi)吸傳導(dǎo)性和長持效性。對絲核菌屬、柄銹菌屬、黑粉菌屬、腥黑粉菌屬、伏革菌屬、核腔菌屬等致病真菌均有活性，尤其對擔(dān)子菌綱真菌引起的病害如紋枯病、立枯病等有特效。

1　合成方法

1.1合成路線

以三氟乙酰乙酸乙酯為原料，經(jīng)過氯化、閉環(huán)、堿解酸化得到中間體羧酸，再與）2，6-二溴-4-三氟甲氧基苯胺縮合反應(yīng)的到噻呋酰胺。

1.2合成步驟

①2-氯-4，4，4-三氟-3-氧代丁酸乙酯的合成（簡稱Cl-ETFAA） 500ml四口燒瓶中，加入184.1g（1mol）三氟乙酰乙酸乙酯，反應(yīng)瓶置于恒溫低溫槽中控制溫度低于5℃，通入氯氣約78g（1.1mol），通氣過程中控制反應(yīng)溫度低于5℃。大約通入80%氯氣后反應(yīng)減慢，適當(dāng)調(diào)整通氣速度直至通完氯氣，緩慢將反應(yīng)液溫度升到25℃，并保溫反應(yīng)3 h，最后通入氮氣將反應(yīng)液中酸氣趕出。

②2-甲基-4-（三氟甲基）-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯及其酸的合成 將1000ml四口反應(yīng)瓶置于冰水中，加入500ml乙腈和90.2g（1.2mol）硫代乙酰胺，充分?jǐn)嚢?。?.5h內(nèi)向反應(yīng)瓶中滴加第一步所得反應(yīng)液Cl-ETFAA，滴加過程中控制反應(yīng)溫度在20-25℃之間，滴完后維持溫度在25℃反應(yīng)2h。反應(yīng)結(jié)束后在1.5 h內(nèi)向反應(yīng)液中滴加202g（2mol）三乙胺，控溫25℃以下，三乙胺滴加完后加熱回流2h。

在1h內(nèi)向208.3g 50%的氫氧化鈉溶液中滴加上步反應(yīng)液，控溫低于25℃，滴完后，在45℃攪拌3h，減壓蒸出乙腈，在1 h內(nèi)向反應(yīng)液中加入300g 37%鹽酸，滴加過程中維持溫度在25℃以下，攪拌反應(yīng)2小時（pH＜2），過濾反應(yīng)液，并用水淋洗濾餅，在55℃條件下烘干所得產(chǎn)品（簡稱羧酸）。

③2-甲基-4-（三氟甲基）1，3-噻唑-5-羰酰氯和噻氟酰胺的合成 取21.1g（0.1mol）羧酸和80ml甲苯置于500ml反應(yīng)瓶中，向反應(yīng)瓶中滴加23.4g（0.195mol）二氯亞砜，30min左右滴加完畢，控制溫度在65～70℃，滴加完畢升溫至90℃回流反應(yīng)4 h，再降溫到室溫，減壓脫出甲苯。

向上步反應(yīng)液中加50ml乙腈和31.5g（0.094mol）2，6-二溴-4-三氟甲氧基苯胺，加熱回流3小時，取樣分析，反應(yīng)結(jié)束后降溫到30℃，邊攪拌邊向反應(yīng)液中加入200ml水，然后降溫至15℃，攪拌1h使產(chǎn)品充分析出，抽濾、洗滌、烘干記既得產(chǎn)品，定量得噻呋酰胺含量可達(dá)98%以上。

2　結(jié)果與討論

（1）反應(yīng)溫度對氯化反應(yīng)的影響 氯化反應(yīng)中應(yīng)控制反應(yīng)溫度低于5℃，溫度過高會導(dǎo)致二氯代物明顯增多。進(jìn)行了5組平行試驗，反應(yīng)溫度分別控制在5℃、9℃、8℃、4℃、4℃，反應(yīng)結(jié)束取樣分析（氣相歸一），未反應(yīng)完原料分別為0.7%、8.4%、9.4%，0.77%、0.74%；中間體（Cl-ETFAA）分別為92.1%、79.4%、81.7%、93.5%、93.7%；生成的雜質(zhì)（二氯代物）分別為2.95%、13.3%、5.8%、3.3%、4.1%。以上結(jié)果看出，氯化反應(yīng)4-5℃為適宜反應(yīng)溫度，溫度過高生成的二氯代物明顯增多，并且原料反應(yīng)不完全，影響下步反應(yīng)結(jié)果及產(chǎn)品收率。

（2）三乙胺配比對中間體收率的影響 三乙胺與Cl-ETFAA配比選擇試驗中，選擇5個配比進(jìn)行試驗， n（三乙胺）：n（Cl-ETFAA）分別為1.4∶1、1.6∶1、1.8∶1、2.0∶1、2.2∶1，不同配比反應(yīng)所得羧酸含量（定量結(jié)果）分別為95.04%、95.33%、95.53%、96.84%、96.03%，收率分別為80.81%、84.26%、88.12%、90.02%、88.21%。結(jié)果可看出，配比對羧酸的收率有一定的影響，在2.0∶1時最佳，此配比下所得羧酸含量高。由此合成出的三氟酰胺總收率約86%～87%。

［1］劉長令.世界農(nóng)藥大全：殺菌劑卷［M］. 北京：化學(xué)工業(yè)出版社，2006：90-91.

［2］肖捷，李巍，等.2-甲基-4-三氟甲基-5-噻唑甲酸的合成工藝改進(jìn)［J］.化學(xué)工業(yè)與工程，2011，28（4）：30-33.