單次靜脈注射尼可地爾對ST段抬高的急性心肌梗死再灌注前的影響

Hideki Ishii，Satoshi Ichimiya，Masaaki Kanashiro，Tetsuya Amano，Kenji Imai，Toyoaki Murohara，Tatsuaki Matsubara日本（著）

北京四環(huán)科寶制藥有限公司（100079）田玉敬（譯）

血栓溶解冠狀再灌注和/或經(jīng)皮冠狀介入（PCI）被廣泛用于治療急性心肌梗塞（AMI）。完全閉塞冠狀動脈的早期再灌注減少了梗塞面積、心臟死亡率和病人住院率。藥理學(xué)治療與再灌注治療結(jié)合也可以減輕AMI伴隨的心肌功能障礙。近期臨床實(shí)驗(yàn)顯示，尼可地爾是一個三磷酸腺苷-敏感的鉀離子通道開啟器和硝酸鹽的混合體，能夠作為缺血性心臟病的輔助治療手段發(fā)揮有益的作用。實(shí)驗(yàn)證明，這些效應(yīng)由于缺血預(yù)適應(yīng)促成了心臟保護(hù)。靜脈注射尼可地爾能夠改善AMI病人的早期機(jī)能和臨床問題，然而，其對后續(xù)狀態(tài)的作用尚不明確，并且AMI患者在進(jìn)行再灌注前單獨(dú)注射尼可地爾是否有效還沒有有力的數(shù)據(jù)支撐。

本研究的目的在于評估對ST段-抬高的心肌梗塞（STEMI）病人在直接接受PCI治療再灌注前單獨(dú)靜脈注射尼可地爾后，其早期及長期的心臟保護(hù)作用。

方法

病人 在1998年11月到2003年10月間，我們在心臟病科完成了雙盲隨機(jī)臨床實(shí)驗(yàn)，Yokkaichi 市立醫(yī)院位于Yokkaichi城市的集水區(qū)域，與Nagoya相鄰，其近郊在Mie縣，此區(qū)域的總?cè)丝谠?000年為291105。以年齡在30歲及以上的因STEMI而入院的病人為研究對象，STEMI 的診斷是根據(jù)胸痛持續(xù)30分鐘以上且不多于24小時，硝酸鹽無效者。ECG ST段抬高至少2個連續(xù)的心電圖導(dǎo)聯(lián)， 且大于2-折疊肌酸激酶(CK)提高值高于正常水平的最大峰。淘汰標(biāo)準(zhǔn)為年齡大于80歲者和ECG顯示左束枝堵塞者。醫(yī)師從每個病人那里得到志愿書面同意書，此研究由醫(yī)院倫理委員會證明。

方案設(shè)計(jì)

利用隱藏封閉方案，病人被隨機(jī)分為2組，一組在PCI再灌注前靜脈注射尼可地爾，另一組注射安慰劑。在程序進(jìn)行前，對于尼可地爾組，12 mg的總劑量溶解于100 mL 0.9%的生理鹽水中，在20和30分鐘時給予靜脈注射給藥，對照組則靜脈注射100 mL 0.9% 的生理鹽水，其余條件相同。醫(yī)師在急診室隨機(jī)給予兩組藥物分配。進(jìn)行PCI治療的心臟病專家對于兩組的分配情況并不知情。溶解后的尼可地爾是無色透明的，與兩組均使用的0.9%的生理鹽水外觀相同。當(dāng)進(jìn)入動脈后，給予3000 U的肝素鈉，如果與梗死相關(guān)的動脈被識別后，進(jìn)行PCI前再注射7000 U肝素鈉用以輔助治療。進(jìn)行PCI治療的醫(yī)生對于分組情況是未知的。在進(jìn)行最初的和最終的血管造影前，所有病人均冠狀動脈注射2.5～5 mg的硝酸異山梨酯以達(dá)到最大的血管擴(kuò)張，沒有血管造影剩余狹窄出現(xiàn)，并且在PCI過程中沒有出現(xiàn)病人死亡情況。

PCI 6小時后血管鞘被移開，在移開血管鞘前停藥1小時，病人在48～60小時內(nèi)靜脈注射10000～15000 U/d劑量的肝素鈉。當(dāng)支架植入時，口服阿司匹林（162 mg/d）和噻氯匹啶或西洛他唑。 在沒有禁忌癥時，給予ACE 抑制劑或血管緊縮素II 受體阻斷劑（ARB）。

初期的終點(diǎn)是心血管死亡或意外的惡化充血性心力衰竭（CHF）住院。CHF入院是指由于心力衰竭入院并主要給予靜脈利尿劑治療。CHF惡化的證據(jù)必須包含以下項(xiàng)目之一：運(yùn)動呼吸困難增強(qiáng)，夜間呼吸困難，端坐呼吸及CHF放射信號。第二個終點(diǎn)出現(xiàn)在再灌注后： PCI后心肌梗死溶栓（TIMI）試驗(yàn)等級；再灌注心律失常：室性心動過速（心室5次連續(xù)搏動速率至少>100 bpm）和心室顫動；PCI 后ECG的ST段抬高分辨率；血清最高量CK； PCI 后校正TIMI支架讀數(shù)（cTFC）。

附表1 基線患者特性

附表2 血管造影和ECG結(jié)果

在進(jìn)行冠狀動脈造影術(shù)前做第一次ECG，接下來在PCI前進(jìn)行ECG 15分鐘。QRS波群結(jié)束20 ms后進(jìn)行ST段抬高程度測試。ST段抬高用ST段抬高大于0.1 mV的值之和進(jìn)行計(jì)算，對于前急性STEMI導(dǎo)致 I， aVL， 和 V1 到V6，對于非前急性STEMI 導(dǎo)致II， III， aVf， 和 V5 到 V6。血清CK樣品從入院開始每3小時采集一次直到PCI 48小時后，從這些測試中，我們分析得到CK最大水平，cTFC由需要畫面的數(shù)目與第一次達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)末端冠狀界標(biāo)進(jìn)行對照獲得，在本研究中，鍍膜速度為每秒30框架。對于完全閉塞血管，使用100個支架數(shù)。所有測試均由經(jīng)驗(yàn)豐富且對分組情況不詳者實(shí)施。

對于初級中等終點(diǎn)，我們分析了所有引起死亡率或引起入院的終點(diǎn)組成。

從醫(yī)院或者電話訪問患者得到隨訪數(shù)據(jù)，尼可地爾組和安慰劑組均損失了2名患者的隨訪數(shù)據(jù)。

統(tǒng)計(jì)分析

兩組差異的單變量分析采用不同方法，對連續(xù)結(jié)果變量用2-尾不成對t檢驗(yàn)進(jìn)行分析，對不連續(xù)結(jié)果變量用χ2或Fisher精確檢驗(yàn)進(jìn)行分析。兩組的長期心臟病存活者的差別利用Kaplan-Meier方法檢測并用時序檢驗(yàn)比較。我們用Cox比例危險率模型來評價患者在到初級終點(diǎn)過程中的單變量和多變量協(xié)同變異。協(xié)同變異的單變量分析有入院病人年齡、體重指數(shù)、糖尿病發(fā)病率、高血壓發(fā)病率、高血脂發(fā)病率、吸煙情況、入院Killip分類、開始再灌注的時間。單變量分析明顯的任何協(xié)同變異（P＞0.25）利用多變量分析評估。風(fēng)險降低以危險比的形式計(jì)算獲得，由Cox 比例風(fēng)險模型得到95%置信區(qū)間。參考STEMI位點(diǎn)進(jìn)行分角，對于這些分析，左軀干損傷的病人包含在前壁AMI中。對于最終完成TIMI III級者，再灌注心律失常痊愈者和在第二個終點(diǎn)PCI后ST段分辨率大于50%者，用后勤模型（logistical model）進(jìn)行分析。所有結(jié)果均基于intention-to-treat原則，不同結(jié)果的差異維持在5%以內(nèi) （P＜0.05）。

本研究在監(jiān)測兩組患者出現(xiàn)的主要結(jié)果的差異性方面大約有80%的可信度。假設(shè)包括使用2尾檢驗(yàn)， 5%的顯著水平， 尼可地爾組的結(jié)果等級為12.5%，安慰劑組為 25%。本實(shí)驗(yàn)的樣品量計(jì)算基于日本對缺血性心臟病的流行病學(xué)研究和1993到1997年間本機(jī)構(gòu)的實(shí)驗(yàn)，第一次出現(xiàn)最初終點(diǎn)的時間等級在5年的約為 25%。

結(jié)果

我們連續(xù)登記了368例病人：185人隨機(jī)分為尼可地爾組，183人給予安慰劑。2004年1月31日終止跟蹤數(shù)據(jù)，數(shù)據(jù)跟蹤年限為2.4年（SD， 1.4）。附表1和附表2顯示了安慰劑組和尼可地爾組的基線特征，兩組的年齡、性別、起始再灌注時間、冠狀危險度系數(shù)發(fā)病率、血壓、心率、肺毛細(xì)血管嵌楔壓、PCI前的血清CK水平、罪犯病變、PCI前后的定量血管造影數(shù)據(jù)等沒有明顯區(qū)別，口服藥物治療也沒有明顯差別。對于ACE禁止劑或ARBs，尼可地爾組給藥83.2%，安慰劑組給藥80.9%，β-阻滯劑兩組分別給藥11.3%和13.1%。在給予尼可地爾前后，尼可地爾組的所有患者的生命體征如血壓、心率等均無明顯差別。