李　朋　尤升杰　周小慶　張偉麗　余亮亮

男性特發(fā)性低促性腺激素性腺功能減退癥個(gè)體化治療探討

李朋尤升杰周小慶張偉麗余亮亮

目的 探討不同需求的男性特發(fā)性低促性腺激素性腺功能減退癥（IHH）患者的治療方案及效果。方法 回顧性分析2006年3月至2013年3月22例男性IHH患者的臨床資料。結(jié)果 22例患者經(jīng)個(gè)體化治療后出現(xiàn)明顯的第二性征發(fā)育，精液質(zhì)量改善，可完成正常性生活。血清睪酮水平由治療前（1.1±0.5）nmol/L明顯上升至（4.2 ±1.2）nmol/L（P＜0.05），15例因“不育癥”就診患者中，8例生育。結(jié)論 男性IHH患者應(yīng)根據(jù)其不同的治療目的選擇合理的治療方案，遵循個(gè)體化治療原則，同時(shí)應(yīng)對其精神心理癥狀進(jìn)行干預(yù)。

特發(fā)性低促性腺激素性腺功能減退癥 激素替代治療 個(gè)體化治療

男性特發(fā)性低促性腺激素性腺功能減退癥（IHH）是由于先天性下丘腦促性腺激素釋放激素（GnRH）缺乏導(dǎo)致的一類以雄激素缺乏和不育為主要特點(diǎn)的疾病，伴有嗅覺減退或缺失的患者又稱Kallmann綜合征。主要臨床表現(xiàn)為第二性征不發(fā)育，生殖器幼稚或畸形，無精子癥或無精液癥，性功能喪失等。由于在兒童期、青春期或成年期所需要的治療目的不同，應(yīng)采取不同的個(gè)體化治療方案?；仡櫺苑治霰驹?006年3月至2013年3月門診收治獲得隨訪的22例患者，根據(jù)其不同的需求采用個(gè)體化治療，獲得較為滿意療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1　臨床資料

1.1一般資料 本組22例IHH患者，年齡16～45歲，伴有嗅覺減退2例，以“青春期第二性征不發(fā)育或發(fā)育欠佳”就診4例，其中1例伴有雙側(cè)隱睪；以“婚后不育”就診15例，精液分析均提示無精子癥；以“勃起功能障礙（ED）”就診3例，勃起功能問卷（IIEF）為6～8分。查染色體核型均為46，XY。14例患者行頭顱MRI檢查，1例存在嗅球發(fā)育不良。查血清甲狀腺功能、腎上腺功能及糖脂代謝正常。查血生殖激素：促卵泡成熟激素（FSH）（0.7±0.4）U/L、黃體生成素（LH）（0.5±0.3）U/L、睪酮（T）（1.1±0.5）nmol/L，均無陽性家族史，智力正常。體檢見無胡須、無喉結(jié)、陰毛無或稀少，陰莖短小，雙側(cè)睪丸均≤6ml，質(zhì)地軟，未見明顯乳房增大。對其中15例患者采用90項(xiàng)癥狀自評量表進(jìn)行測試，均存在不同程度抑郁及焦慮癥。

1.2治療方法 4例以“青春期后第二性征不發(fā)育或發(fā)育欠佳”就診患者，先予十一酸睪酮（安特爾）40mg，2次/d口服，半年后增加至早80mg，晚40mg口服，1年后增至80mg，2次/d口服，其中1例伴有“雙側(cè)隱睪”，予行雙側(cè)隱睪下降固定術(shù)。15例因“不育癥”就診患者中早期4例予絨毛膜促性腺激素（HCG）2000U，3次/周肌注，療程1年，其中1例1年后加用尿促性素（HMG）及安特爾治療。另11例予HCG 2000U，3次/周，HMG 75U，3次/周肌注，安特爾80mg，2次/d口服三聯(lián)替代療法，療程1～1.5年。3例因“ED”就診患者無生育要求，予安特爾80mg，2～3次/d口服，必要時(shí)加用西地那非。對于有心理障礙患者予心理疏導(dǎo)，咨詢心理師，嚴(yán)重者短期予抗焦慮或抗抑郁藥物。以上患者隨訪1次/1～3個(gè)月，隨訪1.5～2年。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS11.5統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以（±s）表示，組間比較采用t 檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

4例第二性征不發(fā)育或發(fā)育欠佳患者口服安特爾后出現(xiàn)明顯的第二性征發(fā)育，陰莖及睪丸逐漸變?yōu)槌扇送庥^，性刺激后自發(fā)性勃起良好，血清總睪酮水平明顯上升。15例因“不育癥”就診的患者中4例單用HCG者第二性征發(fā)育欠佳，性功能及性欲有好轉(zhuǎn)，但時(shí)常出現(xiàn)ED而不能完成性生活，精液分析仍提示無精子。其中1例加用HMG 及安特爾治療以及另11例應(yīng)用三聯(lián)替代療法后，4例自然懷孕并已生育，5例精液分析基本正常，其中2例予行人工授精后成功受孕；還有3例精液分析提示中、重度少弱精子癥，行單精子卵泡內(nèi)注射治療（ICSI）治療后2例成功懷孕，1例正在治療中。3例ED患者經(jīng)治療后勃起功能正常，可以完成正常性生活，IIEF 21～23分。22例患者的性激素水平及睪丸大小均有明顯提高（表1）。15例有不同程度抑郁及焦慮癥患者經(jīng)治療后癥狀明顯好轉(zhuǎn)。

表1　22例IHH患者治療前后性激素指標(biāo)及睪丸體積比較（±s）

表1　22例IHH患者治療前后性激素指標(biāo)及睪丸體積比較（±s）

注：與治療前比較，*P＜0.05

項(xiàng)目LH（U/L）FSH（U/L）T（nmol/L）睪丸體積（ml）治療前0.5± 0.30.7± 0.41.1±0.53.5±1.2治療后2.5 ±1.7*2.0 ± 1.4*4.2 ±1.2*9.2± 1.9*

3　討論

男性IHH是臨床上較常見的生殖內(nèi)分泌疾病，發(fā)病率約為1/10000［1］。該病是個(gè)體由于缺乏內(nèi)源性GnRH誘導(dǎo)的促黃體激素（LH）分泌脈沖所致的性腺發(fā)育障礙。患者的性腺儲備功能正常，只是由于長期缺乏促性腺激素的興奮而處于幼稚狀態(tài)。近年來發(fā)現(xiàn)，該疾病為一種復(fù)雜的寡基因疾病，可為散發(fā)性（約70%）或家族性（約30%），其發(fā)病機(jī)制與GnRH神經(jīng)元的分化、釋放、作用過程中所涉及的任何基因突變有關(guān)［2］。由于病因并非單一，因此促性腺激素缺乏程度亦呈現(xiàn)不均一性。有學(xué)者對IHH按性征發(fā)育不足的嚴(yán)重程度予以分類：無任何性發(fā)育證據(jù)的患者為完全性IHH，有部分青春期性征發(fā)育證據(jù)的患者為不完全性IHH［3］。本組22例以青春期第二性征不發(fā)育或發(fā)育欠佳、婚后不育、ED等就診，16例考慮為不完全性IHH，6例考慮為完全性IHH。對于男性IHH治療的主要目標(biāo)在于提高患者生育能力，改善睪酮缺乏相關(guān)癥狀及生存質(zhì)量。

IHH患者在青春期前如無小陰莖、隱睪或其他器官或軀體異常，難以發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)是因?yàn)榈搅饲啻浩谀挲g無性發(fā)育而求醫(yī)。本組患者1例以“雙側(cè)隱睪”就診，3例以“青春期后第二性征仍不發(fā)育”就診而發(fā)現(xiàn)IHH。對于隱睪癥的治療，目前較為公認(rèn)的最佳手術(shù)治療時(shí)間為2歲前。對于活動性睪丸，尤其是雙側(cè)，應(yīng)用HCG進(jìn)行治療可以較為有效地誘導(dǎo)睪丸下降。HCG可以增加血清睪酮及睪丸體積，對于IHH引起的小陰莖也有促進(jìn)陰莖生長作用［4］。對于青春期患者，治療主要目的應(yīng)是補(bǔ)充雄激素以誘發(fā)并維持男性第二性征發(fā)育。因而，睪酮替代療法為該階段的主要治療方式。睪酮替代要遵循“循序漸進(jìn)”的原則，每半年1次逐步增加睪酮?jiǎng)┝浚环矫孀⒁庥^察其第二性征啟動或發(fā)育情況，另一方面注意性激素及骨齡監(jiān)測，防止骨骺過早閉合而影響最終身高。一般約1年后增量至成人常規(guī)劑量，持續(xù)3～4年。本組4例患者應(yīng)用十一酸睪酮替代治療獲得較好療效。

對于成年患者，“婚后不育”是主要的就診原因，同時(shí)常伴有第二性征發(fā)育欠佳。因此主要治療目的是改善或者獲得正常的生育能力，并維持男性第二性征。正常情況下，精子的發(fā)育及成熟有賴于促性腺激素釋放激素（LHRH）、LH、FSH和T的共同作用。IHH引起下丘腦-垂體-睪丸軸功能低下而出現(xiàn)生精功能障礙，應(yīng)用激素或其類似物進(jìn)行治療可以改善該內(nèi)分泌軸，從而促進(jìn)精子發(fā)生及成熟。治療方案：GnRH脈沖治療、促性腺激素治療、輔助生育技術(shù)。由于GnRH治療僅適用于無垂體疾病的IHH患者，且在使用上有諸多不便，臨床上未廣泛推廣。HCG作用以LH為主，可刺激睪丸間質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生睪酮。HMG兼有1：1的FSH及LH作用，同時(shí)可促進(jìn)睪丸生精和分泌雄激素。故單用HCG或聯(lián)合雄激素治療盡管可以改善第二性征，但難以使精子恢復(fù)正常。作者采用HCG、HMG及雄激素三聯(lián)治療IHH引起的生精功能障礙取得了較滿意效果。HCG加用雄激素可快速誘導(dǎo)第二性征發(fā)育，使睪丸局部睪酮達(dá)到一定濃度，聯(lián)合HMG后可以促進(jìn)睪丸生精功能恢復(fù)。對于經(jīng)過上述治療，精液分析雖已基本正常或仍是少弱精子不能自然生育的患者，可使用輔助生育技術(shù)。本組4例單用HCG療效欠佳，其中1例改為三聯(lián)治療及另外11例應(yīng)用三聯(lián)治療均明顯改善了精液質(zhì)量，4例自然懷孕并已生育；另5例精液分析基本正常，其中2例行人工授精后成功受孕；還有3例精液分析提示中度少弱精子癥，予行ICSI治療后2例成功懷孕。

對僅需改善ED癥狀的患者，補(bǔ)充足夠劑量雄激素以維持其正常的性功能及改善第二性征即可?？捎枋凰岵G酮口服或長效睪酮針肌注，必要時(shí)予PDE5抑制劑。另外，IHH患者常存在不同程度的人格或心理障礙，影響其診治的依從性及社交，需予心理干預(yù)或藥物治療。本組15例經(jīng)90項(xiàng)癥狀自評量表測試，均有不同程度抑郁或焦慮癥狀，予治療后改善。

總之，男性IHH應(yīng)根據(jù)其不同的治療目的而選用不同的治療方案，遵循個(gè)體化治療原則，以達(dá)到最佳療效。新近，Pitteloud等［5］研究發(fā)現(xiàn)大約10%的IHH患者在終止治療后，其下丘腦-垂體-性腺軸功能可恢復(fù)正常。提示IHH患者可能不一定需終生激素替代治療，但尚需進(jìn)一步研究證實(shí)。

1 郭應(yīng)祿，胡禮泉.男科學(xué).北京：人民衛(wèi)生出版社，2004.1389～1398.

2 喬杰主編.生殖醫(yī)學(xué)臨床診療常規(guī).北京：人民軍醫(yī)電子出版社，2013.120～121.

3 Dode C，Hardelin JP.Kallmann syndrome.Eur J Hum Genet，2009，17（2）：139～146.

4 Kim SO，Ryu KH，Hwang IS，et al. Penile growth in respong to human chorionic gonadotropin treatment in patients with idiopathic hypogonadotrophic hypogonadism. Chonnam Med J，2011，47：39～42.

5 Pitteloud N，Durrani S，Raivio T，et al.Complex genetics in idiopathic hypogonadotropic hypogonadism.Front Horm Res，2010，39（39）：142～53.

323000 浙江省麗水市人民醫(yī)院泌尿外科