居峰 姚上志 孫彤

干擾素治療老年重型病毒性肝炎療效及對(duì)血清腫瘤壞死因子-α及胰島素樣生長(zhǎng)因子-Ⅰ的影響觀察

居峰 姚上志 孫彤

目的 觀察干擾素α-2b注射治療老年重型病毒性肝炎的臨床療效并探討其治療前后腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、胰島素樣生長(zhǎng)因子-Ⅰ（IGF-Ⅰ）的變化情況。 方法 選取2012年5月至2014年5月在我院收治的老年重型病毒性肝炎患者54例，隨機(jī)分為常規(guī)治療組和干擾素治療組，并選擇同期25例健康正常人作為對(duì)照組；常規(guī)治療組給予白蛋白及谷胱甘肽等綜合治療，干擾素治療組在綜合治療的基礎(chǔ)上給予干擾素治療；觀察干擾素α-2b治療前后TNF-α、IGF-Ⅰ的水平，以及相關(guān)臨床指標(biāo)包括血清總膽紅素（TbiL）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、凝血酶原活動(dòng)度（PTA）的變化情況，并與常規(guī)治療組及對(duì)照組進(jìn)行對(duì)比。 結(jié)果 干擾素治療組的死亡率為33.33%，常規(guī)治療組的死亡率為66.67%，2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。同時(shí)干擾素治療組并發(fā)癥的發(fā)生率也明顯低于常規(guī)治療組（P＜0.05）；干擾素治療組在治療2周及4周后肝功能情況明顯改善；此外干擾素治療組可明顯降低血清TNF-α及IGF-Ⅰ水平，與常規(guī)治療組比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。 結(jié)論 干擾素治療老年重型病毒性肝炎可明顯改善肝功能，降低患者的死亡率及并發(fā)癥發(fā)生率，故認(rèn)為干擾素可作為治療及緩解老年重型病毒性肝炎病情的一種有效藥物。

重型病毒性肝炎；老年人；干擾素；腫瘤壞死因子-α；胰島素樣生長(zhǎng)因子-I

重癥病毒性肝炎是病毒性肝炎中最嚴(yán)重的一種，該病的主要特點(diǎn)是病情發(fā)展快，并發(fā)癥多，死亡率高，據(jù)相關(guān)報(bào)道，該病的死亡率可達(dá)到50%～70%［1］，目前仍無(wú)特別有效的治療方法；老年人機(jī)體免疫功能弱，肝臟易出現(xiàn)退行性病變，合并癥多，致使病情復(fù)雜，并且近年來(lái)老年重型病毒性肝炎有增加的趨勢(shì)［2］。干擾素作為一種抗病毒藥物已廣泛在臨床上應(yīng)用，但是其應(yīng)用于治療重癥病毒性肝炎鮮有報(bào)道，我院采用干擾素α-2b對(duì)重型病毒性肝炎的54例老年患者進(jìn)行治療，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 一般資料

1.1 對(duì)象 選取2012年5月至2014年5月我院收治的老年重型病毒性肝炎患者54例，全部病例符合2000年第10次全國(guó)病毒性肝炎及肝病學(xué)術(shù)會(huì)議頒布病毒性肝炎防治方案（試行）中重型病毒性肝炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)。其中包括男30例，女24例，年齡59～78歲，平均（65.3± 7.8）歲；其中慢性重型病毒性肝炎30例，亞急性重型病毒性肝炎15例，急性重型病毒性肝炎9例，以上均為乙型肝炎。將54例患者隨機(jī)分為2組，干擾素治療組和常規(guī)治療組，每組27例，2組患者在年齡、性別及肝功能指標(biāo)方面均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），具有可比性。此外，選取同期來(lái)我院體檢中心經(jīng)檢查為健康正常人25例作為對(duì)照組，年齡55～73歲，平均（61.7±9.2）歲，均無(wú)心、肝、肺等臟器功能疾??；血、尿常規(guī)檢查均正常；血清乙肝抗體檢測(cè)均為陰性。以上3組研究對(duì)象在研究過(guò)程中均未使用過(guò)免疫增強(qiáng)劑或抑制劑。此外，3組患者在治療前均經(jīng)患者及其家屬的知情同意并簽字，本研究得到了本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)。

1.2 方法

1.2.1 治療方法：常規(guī)治療組給予谷胱甘肽、多種維生素、新鮮血漿及白蛋白治療，同時(shí)治療過(guò)程中注意并發(fā)癥的發(fā)生及維持酸堿、水、電解質(zhì)的平衡；干擾素治療組在常規(guī)綜合治療的基礎(chǔ)上，給予干擾素α-2b肌肉注射，1次/d，每次5mU，連續(xù)15 d后改為隔日1次肌肉注射，連續(xù)治療2月，進(jìn)行觀察［3］。同時(shí)2組患者在治療期間應(yīng)嚴(yán)格臥床休息，防止病情進(jìn)一步發(fā)展或惡化。

1.2.2 觀察指標(biāo)及測(cè)定方法：3組研究對(duì)象分別于治療前及治療2周、4周后清晨空腹取靜脈血，全部血液樣本置于-80℃進(jìn)行保存，同批進(jìn)行測(cè)定。采用全自動(dòng)生化分析儀進(jìn)行血生化指標(biāo)的檢測(cè)，包括血清總膽紅素（TbiL）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）；采用上海杰美基因醫(yī)藥科技有限公司的試劑盒進(jìn)行凝血酶原活動(dòng)度（PTA）的檢測(cè)。腫瘤壞死因子-α（TNF-α）和胰島素樣生長(zhǎng)因子-I（IGF-Ⅰ）水平檢測(cè)采用雙抗體夾心法ELISA法（試劑盒廠家：比利時(shí)Medgenix Diagnostics公司）。同時(shí)觀察常規(guī)治療組和干擾素治療組患者的并發(fā)癥發(fā)生率及死亡率，死亡率（%）=死亡例數(shù)（n）/總例數(shù)（n）×100%。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用t檢驗(yàn)或單因素方差分析，兩兩比較采用q檢驗(yàn)，所測(cè)數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料采用率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2個(gè)治療組患者的死亡率及并發(fā)癥發(fā)生率比較

治療4周后，干擾素治療組7例患者死亡，死亡率為33.33%，明顯低于常規(guī)治療組的死亡率66.67%，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；干擾素治療組患者中有4例（14.81%）出現(xiàn)肝腎綜合征，6例（22.22%）出現(xiàn)消化道出血，6例（22.22%）出現(xiàn)肝性腦病，常規(guī)治療組患者中有 16例（59.26%）出現(xiàn)肝腎綜合征，15例（55.56%）出現(xiàn)消化道出血，16例（59.26%）出現(xiàn)肝性腦病，干擾素治療組各項(xiàng)并發(fā)癥的發(fā)生率均明顯低于常規(guī)治療組，2組差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1 2組患者死亡率及并發(fā)癥發(fā)生情況比較（n，%，n=27）

2.2 2個(gè)治療組治療前后肝功能指標(biāo)變化情況 治療2周后，干擾素治療組患者TbiL、ALT水平明顯下降，與常規(guī)治療組比較差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；治療4周后，干擾素治療組患者的肝功能指標(biāo)TbiL、ALT及PTA水平均明顯低于常規(guī)治療組，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

2.3 治療組與對(duì)照組血清TNF-α及IGF-Ⅰ水平比較 老年重型病毒性肝炎患者的血清 TNF-α及 IGF-Ⅰ水平與健康正常人相比差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；治療4周后，老年重型病毒性肝炎患者的血清TNF-α及IGF-Ⅰ水平與健康正常人比較，差異仍具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），但治療后患者的血清TNF-α及IGF-Ⅰ水平均降低，并且干擾素治療組患者的血清TNF-α及IGF-Ⅰ水平明顯低于常規(guī)治療組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表3。

表2 2組治療前后肝功能指標(biāo)比較

表3 3組血清TNF-α及IGF-Ⅰ測(cè)定值對(duì)比情況（ng/ml）

3 討論

3.1 老年重癥病毒性肝炎特點(diǎn) 病毒性肝炎是由肝炎病毒引起的傳染病，病程遷延且易反復(fù)發(fā)作，少數(shù)病人發(fā)展成為重癥肝炎，重癥肝炎病情兇險(xiǎn)，死亡率高，死亡原因主要為肝昏迷，肝功能衰竭，電解質(zhì)紊亂及繼發(fā)性感染?，F(xiàn)已證實(shí)乙型病毒性肝炎與肝癌有密切關(guān)系。重癥病毒性肝炎是病毒性肝炎中最嚴(yán)重的一種，根據(jù)疾病的發(fā)展速度主要分為急性重型肝炎、亞急性重型肝炎及慢性重型肝炎，該病的主要特點(diǎn)是病情發(fā)展快，并發(fā)癥多，死亡率高，據(jù)相關(guān)報(bào)道該病的死亡率可達(dá)到50%～70%，目前仍無(wú)特別有效的治療方法［1］。老年人由于機(jī)體免疫（細(xì)胞及體液免疫）功能降低、肝臟的退行性病變以及機(jī)體各個(gè)臟器功能減退，加重肝臟的損壞；此外重型肝炎導(dǎo)致肝細(xì)胞大量壞死，而老年人的肝細(xì)胞再生能力弱，從而導(dǎo)致肝臟體積減小，病情急劇惡化。重型肝炎引起的并發(fā)癥主要包括肝腎綜合征、消化道出血、肝性腦病、腹膜炎等，以上并發(fā)癥的出現(xiàn)導(dǎo)致該病的預(yù)后更差［4］。因此控制老年重癥病毒性肝炎的關(guān)鍵應(yīng)是盡早對(duì)患者采用合理綜合的治療措施，盡快控制和預(yù)防各類并發(fā)癥的發(fā)生。

3.2 干擾素抗病毒機(jī)制 干擾素是一種抗病毒藥物，于1975年首次報(bào)道用于慢性乙型肝炎治療取得顯著療效，現(xiàn)已廣泛用于臨床，但是其應(yīng)用于重型病毒性肝炎仍鮮有報(bào)道。主要是由于其價(jià)格昂貴，并且其針對(duì)病毒性肝炎的機(jī)制尚不明確，療效易受許多因素的影響。據(jù)相關(guān)資料報(bào)道，干擾素抗病毒的主要作用機(jī)制包括：（1）直接抗病毒作用：干擾素可與病毒細(xì)胞膜上的干擾素受體結(jié)合，產(chǎn)生多種抗病毒蛋白從而降解病毒的mRNA，最終抑制病毒復(fù)制；（2）免疫調(diào)節(jié)作用：通過(guò)調(diào)節(jié)機(jī)體細(xì)胞因子白細(xì)胞介素（IL-1、IL-2）及TNF-α的表達(dá)，促進(jìn)毒性T淋巴細(xì)胞增殖，激活機(jī)體的免疫細(xì)胞，最終殺死受病毒感染的肝細(xì)胞；（3）抗纖維化作用：可直接抑制細(xì)胞基質(zhì)的形成，減少膠原合成，從而抑制肝臟纖維化［5-6］。

3.3 干擾素α-2b對(duì)肝功能指標(biāo)TbiL、ALT及PTA的影響 本研究中根據(jù)干擾素的作用機(jī)制及治療特點(diǎn)，采用干擾素α-2b聯(lián)合谷胱甘肽、多種維生素、新鮮血漿及白蛋白對(duì)老年重型病毒性肝炎患者進(jìn)行治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)該法比單純應(yīng)用谷胱甘肽等基礎(chǔ)治療方案效果更好，該方案在有效降低病死率及并發(fā)癥發(fā)生率的同時(shí)，還極大地改善了相關(guān)肝功能指標(biāo) TbiL、ALT及PTA的水平，取得了較好的療效。

3.4 干擾素α-2b對(duì)細(xì)胞因子TNF-α、IGF-Ⅰ的影響

相關(guān)報(bào)道，TNF-α與干擾素協(xié)同作用可殺死腫瘤細(xì)胞［7-9］，TNF-α是一種單核因子，主要由單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，在內(nèi)毒素（LPS）、IL及炎性介質(zhì)等刺激下產(chǎn)生的一種多肽。在正常情況下，TNF-α在機(jī)體血清中含量較低，可發(fā)揮如促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)，調(diào)節(jié)免疫等多種生物學(xué)功能；但當(dāng)其在機(jī)體濃度過(guò)高時(shí)則會(huì)導(dǎo)致多種炎癥反應(yīng)的發(fā)生，甚至出現(xiàn)全身炎癥及免疫損傷。肝臟作為天然的免疫器官，當(dāng)其發(fā)生病變時(shí)則會(huì)導(dǎo)致機(jī)體的免疫調(diào)節(jié)功能出現(xiàn)紊亂，T、B淋巴細(xì)胞調(diào)節(jié)功能失衡，從而促使與免疫相關(guān)的細(xì)胞因子TNF-α分泌增多。IGF-Ⅰ是一類具有促進(jìn)細(xì)胞分化、增殖，以及個(gè)體的生長(zhǎng)發(fā)育的調(diào)控因子，主要由肝細(xì)胞進(jìn)行合成及分泌，因此當(dāng)肝臟受損或發(fā)生病變時(shí)，IGF-Ⅰ的水平就會(huì)出現(xiàn)異常增高［9-10］。根據(jù)有關(guān)資料報(bào)道，其可能原因是炎癥刺激肝細(xì)胞，導(dǎo)致病毒被大量復(fù)制，激活機(jī)體的免疫調(diào)節(jié)系統(tǒng)，從而促使靶細(xì)胞IGF-Ⅰ的分泌功能加強(qiáng)，其可能是肝細(xì)胞損害或再生的一種反應(yīng)。當(dāng)疾病發(fā)展迅速時(shí)，機(jī)體就會(huì)出現(xiàn)代償現(xiàn)象，使機(jī)體的IGF-Ⅰ水平明顯增加，從而對(duì)肝臟起到保護(hù)作用，因此IGF-Ⅰ水平在重型病毒性肝炎用藥治療前后的變化情況值得醫(yī)學(xué)工作者的深入研究。我們對(duì)本研究中的肝病患者進(jìn)行治療前及治療4周后血清TNF-α及IGF-Ⅰ水平進(jìn)行測(cè)定，雖然隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)，死亡率有所增加，患者例數(shù)出現(xiàn)相應(yīng)減少，但是結(jié)果發(fā)現(xiàn)在治療前肝病患者的血清TNF-α及IGF-Ⅰ水平明顯高于健康的正常人（P＜0.05）；當(dāng)采用干擾素聯(lián)合其他常用療法進(jìn)行綜合治療后，雖然兩因子水平仍明顯高于健康正常人（P＜0.05），但該種治療方法的效果卻明顯優(yōu)于單純采用谷胱甘肽、多種維生素、新鮮血漿及白蛋白綜合治療的方案。因此，以上結(jié)果表明干擾素聯(lián)合常規(guī)方法綜合治療老年重型病毒性肝炎效果明顯改善的可能機(jī)制是通過(guò)調(diào)節(jié)血清的TNF-α及IGF-Ⅰ水平，減輕炎癥的刺激性，糾正機(jī)體的代謝功能紊亂，促進(jìn)機(jī)體的免疫功能恢復(fù)，從而減緩病情的發(fā)展，為進(jìn)步積極有效的治療提供時(shí)間。

綜上所述，由于針對(duì)重型病毒性肝炎目前仍無(wú)特效的治療方法，肝臟移植的方法難以普及，干擾素作為一種抗病毒藥物，雖然價(jià)格昂貴，但根據(jù)本研究結(jié)果，其不失為治療重型肝炎，減緩疾病發(fā)展速度的一種有效的方法。

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Effects of interferon in the treatment of severe viral hepatitis and the levels of serum TNF-αand IGF-Ⅰ in the elderly patients

JU Feng，YAO Shang-zhi，SUN Tong.The Third Department of Liver and Gall，the Fifth Hospital of Wuxi，Wuxi214005，China

Objective To observe the clinical efficacy of interferonα-2b in the treatment of severe viral hepatitis in the elderly patients，and to investigate the changes of serum TNF-αand IGF-Ⅰ after treatment. M ethods Fifty-four elderly patients with severe viral hepatitis in our hospital from May 2012 to May 2014 were random ly divided into conventional treatment group and interferon group，with 27 cases in each group，and 25 cases of healthy peoplewere chosen as control group at the same time.Conventional treatment group was treated with albumin and glutathione.Interferon group was additionally treated with interferonα-2b on the basis of conventional treatment group.Before and after treatment，the levels of TNF-α，IGF-Ⅰand related indicators（TbiL，ALT，PTA）were oberserved and compared among three groups. Results The mortality rate was 33.33%and 66.67%in the interferon group and conventional treatment group，respectively.The incidence rate of the complications of interferon group was significantly lower than that of conventional treatment group（P＜0.05）.The liver function was obviously improved after the treatmentwith interferon at 2 weeks and 4 weeks.The levels of TNF-αand IGF-Ⅰ weremore significantly decreased in interferon group than conventional treatment group（P＜0.05）. Conclusions Interferonα-2b can obviously improve the liver function，reduce mortality and the incidence of complications，so interferonα-2b can be used as an effective drug in the treatment of severe viral hepatitis in the elderly.

severe viral hepatitis；aged；interferon；TNF-α；IGF-Ⅰ

R 512.6

A

10.3969/j.issn.1003-9198.2015.09.019

214005江蘇省無(wú)錫市，無(wú)錫市第五人民醫(yī)院肝膽三病區(qū)

2014-12-29）

·講座與綜述·