任海霞（天津市第一中心醫(yī)院藥學(xué)部，天津 300192）

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1 碳青霉烯耐藥的腸桿菌（CRE）簡述

2013年美國疾病控制與預(yù)防中心（CDC）發(fā)布的《細(xì)菌耐藥威脅》將碳青霉烯耐藥的腸桿菌（CRE）同艱難梭菌及耐藥淋球菌共同列為“緊急威脅”。CRE感染導(dǎo)致患者治療費(fèi)用增加，CRE血流感染病死率高達(dá)90%。

CRE對至少一種碳青霉烯類藥物產(chǎn)生耐藥，且/或產(chǎn)一種酶（最常見為碳青霉烯酶）。CRE通常合并多種耐藥機(jī)制，導(dǎo)致其對大多數(shù)抗菌藥物均不敏感。CRE可從一個(gè)腸桿菌科細(xì)菌傳播至另一菌屬，造成耐藥性在不同菌屬間的傳播。

有文獻(xiàn)研究顯示，使用廣譜抗菌藥物（如頭孢菌素類、碳青霉烯類等）、器官移植及造血干細(xì)胞移植、機(jī)械通氣、長時(shí)間住院是CRE感染的獨(dú)立高危因素。廣譜抗菌藥物的使用，特別是碳青霉烯類藥物的過度使用可增加CRE定植或感染的風(fēng)險(xiǎn)，因此，重視抗菌藥物的使用是器官移植患者術(shù)后CRE感染防控的一項(xiàng)重要措施。主要包括：圍手術(shù)期抗菌藥物預(yù)防用藥的合理性及出現(xiàn)CRE感染后如何合理選用抗菌藥物治療兩個(gè)方面。

2 圍手術(shù)期抗菌藥物的合理使用

2.1 目前器官移植手術(shù)圍術(shù)期抗菌藥物的使用存在的現(xiàn)象：① 抗菌藥物預(yù)防用藥品種級別過高。存在應(yīng)用碳青霉烯類藥物預(yù)防用藥的現(xiàn)象。碳青霉烯類藥物過早暴露，可誘導(dǎo)和篩選出耐藥菌導(dǎo)致繼發(fā)感染和二重感染，增加治療的困難。② 未重視術(shù)中抗菌藥物的追加。器官移植手術(shù)較常規(guī)手術(shù)的時(shí)間明顯延長，并且術(shù)中失血量大，手術(shù)超過3～4小時(shí)或出血＞1 500 ml時(shí)，應(yīng)進(jìn)行抗菌藥物的追加，以保證藥物在手術(shù)全過程中有足夠的殺菌濃度，從而最大程度地降低術(shù)后感染的發(fā)生率。③ 術(shù)后長療程的使用抗菌藥物。術(shù)后大量廣譜抗菌藥物和長療程的使用，并不能有效預(yù)防可能出現(xiàn)的感染，卻能大大增加耐藥菌感染的發(fā)生率，可能出現(xiàn)CRE感染。

2.2 國內(nèi)外相關(guān)指南文獻(xiàn)解讀：目前，國內(nèi)關(guān)于器官移植圍手術(shù)期抗菌藥物預(yù)防使用尚無指南，僅在2003年中華醫(yī)學(xué)會外科學(xué)分會發(fā)布了《應(yīng)用抗菌藥物防治外科感染的指導(dǎo)意見（草案）》，其中的相關(guān)章節(jié)有簡單介紹。2013年美國感染病學(xué)會（IDSA）、外科感染學(xué)會（SIS）等4個(gè)部門聯(lián)合發(fā)布了《外科手術(shù)抗菌藥物預(yù)防使用臨床實(shí)踐指南》，其中對不同器官移植手術(shù)的預(yù)防用藥有比較明確的推薦意見，可供國內(nèi)參考。

2.3 臨床藥師建議：術(shù)前積極評估感染的高危因素，嚴(yán)格限制廣譜抗菌藥物的使用適應(yīng)證，特別是碳青霉烯類藥物的使用；圍手術(shù)期預(yù)防用藥應(yīng)避免碳青霉烯類藥物的使用，重視術(shù)中抗菌藥物的及時(shí)追加；術(shù)后積極評估感染高危因素，及時(shí)停用抗菌藥物，積極監(jiān)測感染相關(guān)的化驗(yàn)指標(biāo)。

3 CRE感染的抗菌治療原則和策略

3.1 抗菌治療原則：① 區(qū)分感染和定植；② 根據(jù)最低抑菌濃度 （MIC） 值選擇藥物； ③ 早期聯(lián)合用藥；④ 參照藥代動力學(xué)/藥效動力學(xué)（PK/PD）指導(dǎo)合理用藥；⑤ 根據(jù)肝腎功能調(diào)整藥物劑量；⑥ 盡可能消除危險(xiǎn)因素，積極處理原發(fā)病。

3.2 CRE感染治療的文獻(xiàn)綜述：分別解讀2013年發(fā)表在Expert Rev Anti Infect雜志的《碳青霉烯類藥物耐藥的革蘭陰性菌的聯(lián)合治療》及2015年發(fā)表在Open Forum Infect Dis雜志的《碳青霉烯耐藥的腸桿菌感染的治療策略》兩篇最新的關(guān)于CRE感染治療的綜述。文獻(xiàn)均指出應(yīng)根據(jù)不同的感染部位，參照細(xì)菌藥敏MIC值，合理地選用抗菌藥物品種和劑量進(jìn)行聯(lián)合治療。

3.3 CRE感染常用抗菌藥物的特點(diǎn)及如何針對不同MIC值選用適當(dāng)?shù)目咕幬飫┝?，按照PK/PD原理合理用藥。包括多黏菌素、碳青霉烯類、替加環(huán)素和磷霉素。

3.4 對于器官移植術(shù)后患者，臨床藥師應(yīng)根據(jù)不同部位的CRE感染，治療方案推薦：① 血流感染（三聯(lián)）：美羅培南2 g，q8 h，靜脈注射3小時(shí)；替加環(huán)素負(fù)荷劑量100 mg，維持劑量50 mg，q12 h；磷霉素4 g，q8h；② 肺感染、腹腔感染（二聯(lián)或三聯(lián)）：替加環(huán)素+美羅培南和（或）磷霉素（劑量同前）；③ 尿路感染（二聯(lián)）：美羅培南+磷霉素（劑量同前）。以上方案是基于對移植器官功能的保護(hù)、 CRE感染的治療策略、藥物的PK/PD及安全性多角度考慮而制定的，僅供臨床醫(yī)生參考。

4 小 結(jié)

CRE的防控重于治療，圍術(shù)期合理有效地使用抗菌藥物，可以降低術(shù)后CRE感染的發(fā)生率。器官移植術(shù)后患者是一個(gè)特殊的群體，術(shù)后大量免疫抑制劑的應(yīng)用增加了感染的風(fēng)險(xiǎn)，一旦出現(xiàn)感染，移植器官功能的恢復(fù)情況限制了抗菌藥物的大劑量使用，大劑量抗菌藥物的使用對移植器官功能也可能造成不良影響。目前，國內(nèi)相關(guān)的指南長期未更新，國外的指南不能照搬照抄。因此，器官移植手術(shù)患者圍術(shù)期抗菌藥物的使用及術(shù)后發(fā)生CRE感染的治療仍需我們在今后的臨床實(shí)踐中不斷探索和總結(jié)經(jīng)驗(yàn)。