劉 濤

癌性疼痛是影響晚期惡性腫瘤患者生活質(zhì)量的重要因素之一。嗎啡是癌癥第三階段鎮(zhèn)痛的常用藥物。常規(guī)用藥途徑有口服和靜脈給藥。但這兩種途徑用藥量較大，藥物不良反應(yīng)較為嚴(yán)重，且易于產(chǎn)生嗎啡耐受。近年來(lái)，鞘內(nèi)給藥途徑逐漸受到多數(shù)學(xué)者的認(rèn)可。但隨著鞘內(nèi)嗎啡用量的增加，皮膚瘙癢、惡心、嘔吐、尿潴留、呼吸抑制和藥物耐受等不良反應(yīng)也隨之增加。因此，局麻藥、鈣通道阻滯劑、膽堿酯酶抑制劑、α 2受體激動(dòng)劑等藥物相繼被嘗試聯(lián)合嗎啡應(yīng)用于鞘內(nèi)。我院于2011年2月至2015年1月選取42例晚期惡性腫瘤患者進(jìn)行鞘內(nèi)注射右美托咪定聯(lián)合嗎啡進(jìn)行鎮(zhèn)痛的對(duì)照研究，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取42例要求行鞘內(nèi)鎮(zhèn)痛的門(mén)診和住院患者。所有患者均為口服嗎啡劑量＞200 mg/24 h，仍表現(xiàn)為中～重度疼痛(VAS≥4分)，無(wú)法忍受藥物不良反應(yīng)的晚期惡性腫瘤患者。所有入選患者均簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn):①凝血功能障礙或有其它鞘內(nèi)鎮(zhèn)痛禁忌證;②心電圖提示心動(dòng)過(guò)緩(心率＜60次/分)、Ⅱ度或Ⅲ度房室傳導(dǎo)阻滯;③不能配合進(jìn)行鎮(zhèn)痛效果評(píng)估;④對(duì)右旋美托咪定或嗎啡過(guò)敏。

所選取病例中男性23例，女性19例，年齡32～71歲，體重45～67 kg，VAS評(píng)分4～9分，生活質(zhì)量評(píng)分1～3分。胃癌8例，胰腺癌2例，膽管癌8例，卵巢癌4例，腎癌3例，直腸癌6例，乳腺癌3例，肺癌8例。主要表現(xiàn)為劇烈的胸部、腹部或盆腔疼痛。其中有6例患者合并有神經(jīng)性疼痛。

1.2 方法

1.2.1 觀察方法 記錄入選患者的性別、年齡、體重、原發(fā)腫瘤類型和分期等一般資料。記錄疼痛部位、類型和程度及口服嗎啡劑量。疼痛類型根據(jù)臨床診療指南所指定的診斷標(biāo)準(zhǔn)分為軀體性、內(nèi)臟性和神經(jīng)性疼痛。疼痛程度采用疼痛視覺(jué)模擬評(píng)分法(visual analogue scale，VAS)評(píng)定。采用 Spitzer評(píng)分法(spitzer quality of lifeindex，SQLI)進(jìn)行生活質(zhì)量評(píng)定并記錄其評(píng)分。

1.2.2 實(shí)驗(yàn)方法 鞘內(nèi)注射埋入式輸注系統(tǒng)為B.Braun公司生產(chǎn)的Celsite輸注系統(tǒng)。手術(shù)方法:根據(jù)疼痛部位選取穿刺節(jié)段，用Tuohy穿刺針穿刺進(jìn)入蛛網(wǎng)膜下腔，將導(dǎo)管插入Tuohy穿刺針，導(dǎo)管伸進(jìn)蛛網(wǎng)膜下腔時(shí)回抽細(xì)探針，將Tuohy穿刺針拔出，保持導(dǎo)管不動(dòng)，導(dǎo)管通過(guò)皮下隧道與輸液壺相連，一般選定季肋部為輸液壺的埋入位置，在選定位置埋入輸液壺，將其縫合固定在筋膜上，縫合皮膚。外接南通人先公司生產(chǎn)的PCA電子泵起始電子泵參數(shù)設(shè)定:持續(xù)劑量為0.1 ml/h，單次量0.5 ml，鎖定時(shí)間5 min，每小時(shí)上限設(shè)定(術(shù)前口服嗎啡量的1/300)。

采用隨機(jī)數(shù)字的方法將患者隨機(jī)分為2組:A組:鞘內(nèi)注射0.4 mg/ml嗎啡。B組:鞘內(nèi)注射1 μg/ml右美托咪定+0.4 mg/ml嗎啡。初始鞘內(nèi)給藥劑量以嗎啡劑量為標(biāo)準(zhǔn)設(shè)定為原口服用藥量的1/300，隨后進(jìn)行滴定，即前一日需自行追加鎮(zhèn)痛藥物的患者，增加嗎啡用量0.1 mg/天。至VAS≤3分或出現(xiàn)無(wú)法耐受的不良反應(yīng)，并持續(xù)3天嗎啡用量無(wú)增加。最后一日嗎啡用量記為嗎啡的有效劑量。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 療效評(píng)價(jià)指標(biāo) ①記錄入選后、鞘內(nèi)注射嗎啡和鞘內(nèi)注射右美托咪定聯(lián)合嗎啡期間疼痛評(píng)分、滿意度以及生活質(zhì)量評(píng)分。疼痛評(píng)分采用VAS評(píng)分:0分為無(wú)痛，10分為極度疼痛。滿意度采用0～10分:0分為極度不滿意，10分為非常滿意。生活質(zhì)量評(píng)分采用Spitzer評(píng)分法。②記錄入選后、鞘內(nèi)注射嗎啡期間和鞘內(nèi)注射右美托咪定聯(lián)合期間有效嗎啡劑量。

1.3.2 安全性評(píng)價(jià)指標(biāo) 觀察并記錄獲得滿意鎮(zhèn)痛后瘙癢、便秘、尿潴留、小便困難、惡心、嘔吐、幻覺(jué)、嗜睡、呼吸抑制、低血壓、高血壓和心動(dòng)過(guò)緩等不良反應(yīng)。其中呼吸低于10次/min記為呼吸抑制，心率低于入選后的20% 或低于60次/min記為心率減慢，收縮壓低于90 mmHg或低于入選后80%記為低血壓，收縮壓高于140 mmHg或高于入選后120%記為高血壓。必要時(shí)對(duì)患者呼吸循環(huán)采取干預(yù)措施，如仍不能恢復(fù)正常，則停止試驗(yàn)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用行×列表資料的χ2檢驗(yàn)，等級(jí)資料采用秩和檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者一般情況比較

2組患者性別、年齡、原發(fā)腫瘤類型和分期等一般資料、疼痛部位、類型及入選后(鞘內(nèi)給藥前)口服嗎啡劑量差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，見(jiàn)表1。全部入選患者均順利完成試驗(yàn)。

表1 2組患者一般資料、疼痛部位、類型及入選后口服嗎啡劑量的比較(n=21，±s)

表1 2組患者一般資料、疼痛部位、類型及入選后口服嗎啡劑量的比較(n=21，±s)

50 ±2.3 50 ±3.1 1.2 0.4性別(男/女)12/9 11/10 1.2 0.4體重/kg 55 ±3.4 55 ±3.1 1.4 0.8原發(fā)腫瘤類型/例胃癌 4 4 1.1 0.3胰腺癌 1 1膽管癌 3 5卵巢癌 2 2腎癌 2 1直腸癌 4 2乳腺癌 2 1肺癌 4 4疼痛部位/例胸部 8 9 1.7 0.6腹部 8 7盆腔 5 5疼痛類型/例軀體 8 9 1.7 0.6內(nèi)臟 10 9神經(jīng) 7 7入選后口服嗎啡劑量t P年齡/歲指標(biāo) A B/mg 253 ±34.5 254 ±32.3 1.1 0.3

2.2 療效指標(biāo)比較

2組患者入選后的疼痛評(píng)分(VAS)、滿意度評(píng)分和生活質(zhì)量評(píng)分無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0.05)。鞘內(nèi)鎮(zhèn)痛后2組患者的這3項(xiàng)指標(biāo)均優(yōu)于入選后(P＜0.05)，且B組患者的數(shù)據(jù)較A組更佳(P＜0.05)。B組的有效嗎啡劑量較A組少(P＜0.05)。見(jiàn)表2。

表2 2組患者疼痛評(píng)分、滿意度、有效嗎啡劑量計(jì)生活質(zhì)量評(píng)分的比較(n=21，±s)

表2 2組患者疼痛評(píng)分、滿意度、有效嗎啡劑量計(jì)生活質(zhì)量評(píng)分的比較(n=21，±s)

注:*與入選后比較存在差異，P＜0.05。

指標(biāo) A B t/χ2P疼痛評(píng)分入選后 6.3 ±1.3 6.2 ±1.5 1.3 0.50鞘內(nèi)鎮(zhèn)痛后 3.4 ±0.5* 2.8 ±0.4* 2.4 0.03滿意度入選后 3.4 ±1.5 3.4 ± 1.6 1.4 0.30鞘內(nèi)鎮(zhèn)痛后 6.7 ±1.8* 7.5 ±1.6* 2.3 0.03有效嗎啡劑量/mg 8.2 ± 0.2 5.2 ±0.1 3.0 0.02生活質(zhì)量評(píng)分入選后 3.2 ±0.7 3.2 ±0.7 1.0 0.80鞘內(nèi)鎮(zhèn)痛后 4.2 ±1.4* 7.2 ±0.9*3.5 0.01

2.3 安全指標(biāo)比較

2組患者鞘內(nèi)注射后便秘、惡心、嘔吐、幻覺(jué)的發(fā)生率小于入選后(P＜0.05)，瘙癢的發(fā)生率高于入選后(P＜0.05)。鞘內(nèi)注射后B組患者嗜睡、心動(dòng)過(guò)緩的發(fā)生率高于入選后，也高于A組患者(P＜0.05)。而鞘內(nèi)注射后B組患者便秘、惡心、嘔吐、瘙癢的發(fā)生率低于A組患者(P＜0.05)。見(jiàn)表3。

3 討論

嗎啡作為癌痛第三階段鎮(zhèn)痛一線藥物，其鎮(zhèn)痛效果確切，臨床常用于晚期惡性腫瘤患者的鎮(zhèn)痛。常規(guī)的口服和靜脈用藥劑量較大，常因患者無(wú)法耐受藥物不良反應(yīng)而達(dá)不到最佳鎮(zhèn)痛劑量。近年來(lái)，鞘內(nèi)注射嗎啡已經(jīng)證實(shí)是切實(shí)可行的給藥方法［1-3］，其理論依據(jù)為人體外周組織、脊髓背角、中腦、導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)、中縫大核、延髓頭端腹側(cè)髓質(zhì)、丘腦和大腦皮層都分布有阿片受體［4］。鞘內(nèi)注射嗎啡可越過(guò)血腦屏障滲入腦脊液直接與脊髓內(nèi)μ受體結(jié)合發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用。部分阿片類藥物經(jīng)靜脈叢吸收，可激發(fā)內(nèi)源性阿片肽釋放，從而發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用［5］。持續(xù)泵注給藥可以取得持續(xù)穩(wěn)定的藥物濃度，避免波峰和波谷現(xiàn)象，獲得連續(xù)穩(wěn)定的鎮(zhèn)痛效果［6］。但隨著鞘內(nèi)注射阿片藥物劑量的增加，皮膚瘙癢、惡心、嘔吐、尿潴留、呼吸抑制和藥物耐受等不良反應(yīng)也隨之增加［7］。因此，許多學(xué)者嘗試在鞘內(nèi)加入布比卡因［8-9］、可樂(lè)定［10］等藥物。新型 α2 受體激動(dòng)劑右美托咪定對(duì)受體具有高選擇性，臨床證明具有鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜和抗焦慮的作用，且半衰期短，是相對(duì)安全可靠的藥物。鞘內(nèi)注射右美托咪定通過(guò)抑制脊髓背角 p38MAPK的表達(dá)［11］進(jìn)行鎮(zhèn)痛。多項(xiàng)研究表明［7，12-15］，右美托咪定鞘內(nèi)注射具有鎮(zhèn)痛作用。所以本研究采用右美托咪定與嗎啡聯(lián)合用于鞘內(nèi)鎮(zhèn)痛，希望能減少嗎啡用量，從而減少阿片類藥物的不良反應(yīng)，達(dá)到最佳鎮(zhèn)痛效果，提高患者生活質(zhì)量。

表3 2組患者不良反應(yīng)的比較(例，%)

本研究所選取的患者均為晚期惡性腫瘤患者，且已使用口服嗎啡鎮(zhèn)痛，但鎮(zhèn)痛效果不佳，患者難以耐受嗎啡不良反應(yīng)，因此可以判斷入選的所有患者在入選前的嗎啡用藥量偏小。在入選后選擇初始嗎啡劑量時(shí)，按目前認(rèn)為的鞘內(nèi)用藥量為口服藥量的1/300，以患者的口服嗎啡劑量為參考，不會(huì)造成初始劑量大于實(shí)際所需藥量的現(xiàn)象。試驗(yàn)證明，所有患者均需在初始嗎啡劑量的基礎(chǔ)上增加藥量方可達(dá)到理想鎮(zhèn)痛效果。

依據(jù)本研究結(jié)果，右美托咪定聯(lián)合嗎啡進(jìn)行鞘內(nèi)鎮(zhèn)痛較單純應(yīng)用嗎啡鎮(zhèn)痛所需嗎啡藥量要小(P＜0.05)，可減少嗎啡用量30%以上，這與既往研究結(jié)果相符［12-15］。本研究顯示，由于嗎啡用量的減少，相比較于口服用藥，鞘內(nèi)鎮(zhèn)痛減少了大多數(shù)不良反應(yīng)的發(fā)生率(P＜0.05)。右美托咪定聯(lián)合嗎啡在便秘、嘔吐、惡心和皮膚瘙癢方面優(yōu)于單純嗎啡(P＜0.05)，其原因除了嗎啡用量減少以外，可能與右美托咪定的鎮(zhèn)靜作用有關(guān)。也正是由于右美托咪定有較強(qiáng)的鎮(zhèn)靜作用，因此用藥期間患者嗜睡的發(fā)生率高于口服嗎啡和鞘內(nèi)單純應(yīng)用嗎啡(P＜0.05)，但大多數(shù)患者并不認(rèn)為這種程度的嗜睡影響他們的生活質(zhì)量。本研究右美托咪定聯(lián)合嗎啡組的患者有2例發(fā)生了心動(dòng)過(guò)緩?；颊咴谌脒x前均經(jīng)過(guò)篩選，已經(jīng)剔除了心動(dòng)過(guò)緩及房室傳導(dǎo)阻滯的病例。這2例心動(dòng)過(guò)緩發(fā)生在鞘內(nèi)應(yīng)用右美托咪定后，考慮為右美托咪定的并發(fā)癥。2例患者心率均波動(dòng)在55～60次/分，血壓波動(dòng)未超過(guò)試驗(yàn)設(shè)定范圍，患者無(wú)不良主訴，因此未予干預(yù)。

本研究中，隨著鞘內(nèi)鎮(zhèn)痛的惡心和嘔吐發(fā)生率顯著降低，患者的滿意度和生活質(zhì)量都較口服用藥有較為明顯的改善(P＜0.05)，且以右美托咪定聯(lián)合嗎啡組更佳(P＜0.05)。而鎮(zhèn)痛效果較口服用藥改善更為明顯(P＜0.05)，同樣以聯(lián)合用藥組更佳(P＜0.05)。

值得注意的是，小便困難和尿潴留發(fā)生率并沒(méi)有隨著嗎啡用量減少而減少，表明鞘內(nèi)鎮(zhèn)痛本身對(duì)排尿功能可能存在一定影響，這與劉紅軍等［7］的研究結(jié)果相符。而皮膚瘙癢的發(fā)生率鞘內(nèi)給藥高于口服給藥，其原因不明，可能與藥物的首關(guān)效應(yīng)有關(guān)。

綜上所述，鞘內(nèi)注射右美托咪定聯(lián)合嗎啡可以有效減少嗎啡用量，增強(qiáng)嗎啡鎮(zhèn)痛效果，減輕嗎啡鎮(zhèn)痛耐受作用。對(duì)于采用常規(guī)口服或靜脈應(yīng)用嗎啡鎮(zhèn)痛達(dá)不到良好效果，或無(wú)法忍受嗎啡不良反應(yīng)的患者，此種方法仍可取得良好鎮(zhèn)痛效果，且不良反應(yīng)發(fā)生率更低。與鞘內(nèi)單純應(yīng)用嗎啡相比較，右美托咪定聯(lián)合嗎啡在減少嗎啡用藥量、減輕不良反應(yīng)方面也具有一定的優(yōu)勢(shì)，是臨床用藥的一種選擇，更適用于需要大劑量應(yīng)用嗎啡且無(wú)右美托咪定相關(guān)禁忌證的病例。

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