朱俊泰,劉宗英,李卓榮
抗耐藥菌藥物研究進展
朱俊泰,劉宗英,李卓榮
抗生素的發(fā)現(xiàn)被認為是現(xiàn)代醫(yī)學最重要的突破之一。但是隨著抗生素的廣泛使用,一些菌株如革蘭陽性菌中的耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)、耐青霉素肺炎鏈球菌(PRSP)、革蘭陰性菌中的耐萬古霉素腸球菌(VRE)、銅綠假單胞菌和鮑曼不動桿菌開始出現(xiàn)多藥耐藥性(MDR),甚至極高耐藥性(XDR)和完全耐藥性(TDR),給臨床治療造成嚴重困難[1-3]。我們對細菌感染的治療選擇范圍也越來越小,臨床醫(yī)生甚至需要使用那些毒性比較大、臨床數(shù)據(jù)不完善的老藥,比如多黏菌素[4]。世界衛(wèi)生組織 2014年4月發(fā)布報告稱,抗生素耐藥性細菌正蔓延至全球各地,全世界正進入一個后抗生素時代,如不采取措施,目前可治愈的感染性疾病和小的創(chuàng)傷將來可能會導致死亡[5]。因此,研究并發(fā)現(xiàn)新的抗耐藥菌藥物已經(jīng)勢在必行。
細菌接觸抗菌藥物可發(fā)生變異而獲得耐藥性,其機制主要有 6種:①作用靶點變異,不應答藥物;②外膜通透性改變,阻斷藥物進入;③細菌產(chǎn)生某種或某些酶,破壞某種或某類結(jié)構(gòu)的抗菌藥物,使抗生素失活;④增加生化中間體的生成,與抗生素競爭結(jié)合作用靶點;⑤激活外排體系,加速泵出進入菌體內(nèi)的藥物;⑥使激活抗生素活性的酶缺失,使抗生素失活[6]。為控制耐藥菌感染,研制抗耐藥菌藥物采用的策略主要有 4種:①篩選具有新作用機制或新作用靶點、新型化學結(jié)構(gòu)的抗菌藥;②在作用機制、耐藥機制與構(gòu)效關(guān)系等研究的指導下,修飾現(xiàn)有抗生素與抗菌藥的化學結(jié)構(gòu);③尋找增強與保護抗菌藥物性能和探索提高機體防御功能與減少微生物病原性的物質(zhì);④探索控制與清除耐藥性基因的物質(zhì)[7]?,F(xiàn)將近年來研發(fā)的一系列新型藥物以及有關(guān)抗耐藥菌藥物研究進展概述如下。
圖1 β-內(nèi)酰胺類抗生素
頭孢洛林(teflaro)(圖 1)是第五代頭孢菌素類抗生素,于 2012年 10月上市,用于治療社區(qū)獲得性細菌性肺炎(CABP)、急性細菌性皮膚和皮膚結(jié)構(gòu)感染(ABSSSI),對 MRSA具有明顯的活性。III期臨床實驗證明,頭孢洛林對 CABP的活性相當于對照藥頭孢曲松鈉,對復雜皮膚感染的治療作用跟萬古霉素與氨曲南聯(lián)合用藥的治療作用相當[8]。
頭孢吡普(ceftobiprole,BAI 9141)也是第五代頭孢菌素類抗生素,對包括 MRSA、甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌(MSSA)、耐萬古霉素金黃色葡萄球菌(VRSA)、耐甲氧西林表皮葡萄球菌(MRSE)、青霉素敏感的肺炎鏈球菌(PSSP)、PRSP和氨芐西林敏感腸球菌(ASE)均具有較強的抗菌活性;與青霉素結(jié)合蛋白 2a具有極強的結(jié)合力,其對 MRSA的最低抑菌濃度(MIC)不受該菌對苯唑西林、頭孢西丁或萬古霉素敏感或耐藥的影響,也不受具有青霉素結(jié)合蛋白(SCCmec)的細菌的影響。在治療社區(qū)獲得性MRSA的臨床前研究中,頭孢吡普對該菌的 MIC明顯低于萬古霉素[9]。
阿維巴坦(avibactam,NXL 104)由 Novexel公司發(fā)現(xiàn),是一類廣譜 β-內(nèi)酰胺酶抑制劑,對 KPC酶家族具有活性。經(jīng)過聯(lián)合用藥實驗發(fā)現(xiàn),頭孢他啶和阿維巴坦合用對假單胞菌有效,頭孢洛林與阿維巴坦合用具有包括 MRSA在內(nèi)的較廣的抗菌譜[10]。
利奈唑胺(linezolid)(圖 2)是第一個應用于臨床的新型噁唑烷酮類抗生素。2000年 4月首次在美國上市,具有良好的藥動學特征,對MRSA、MSSA、VRE、VSE、PSSP、PRSP均表現(xiàn)出良好的抗菌作用,對厭氧菌亦具有抗菌活性。臨床用于治療由 MRSA引起的肺炎和綜合性皮膚感染,以及由 VRE、PRSP引起的菌血癥等[11]。在涉及 5000余名患者的隨機對照實驗中,利奈唑胺對 MRSA相關(guān)的感染在臨床治療方面優(yōu)于萬古霉素[12]。
泰地唑利(tedizolid)是對利奈唑胺修飾后得到的新型噁唑烷酮類化合物,泰地唑利對葡萄球菌、鏈球菌和腸球菌的 MIC均低于利奈唑胺,甚至對利奈唑胺耐受的菌株也具有活性。在濃度低于 4 μg/ml的情況下,泰地唑利對接近80% 的耐利奈唑胺的菌株表現(xiàn)出抑制作用[13]。泰地唑利對具有氯霉素和氟苯尼考耐受基因的 MRSA菌株仍具有活性[14]。
由輝瑞公司研發(fā)的 sutezolid對結(jié)核分枝桿菌的活性明顯優(yōu)于利奈唑胺[15],臨床研究發(fā)現(xiàn),sutezolid應用于結(jié)核病患者具有良好的安全性和耐受性[16]。AZD 5847是阿斯利康公司研制的首個結(jié)核病候選藥物[17],已經(jīng)進入 I期臨床研究,其生物利用度與劑量成反比[18]。
圖2 噁唑烷酮類抗生素
圖3 糖肽類抗生素
替拉萬星(telavancin)(圖 3)是萬古霉素的衍生物,用于治療復雜性皮膚軟組織感染,對各種革蘭陽性球菌具有抗菌作用,如金黃色葡萄球菌(包括 VRSA)、凝固酶陰性葡萄球菌、腸球菌(包括 VRE)、溶血性鏈球菌等。替拉萬星屬于濃度依賴性抗菌藥物。試驗表明,替拉萬星對醫(yī)院獲得性肺炎的治愈率達到 58.9%,與萬古霉素相當[19]。
奧利萬星(oritavancin)于 2014年 8月經(jīng) FDA批準用于治療革蘭陽性菌的皮膚感染,對 VRE和 VRSA具有活性,而且具有半衰期長的特點,體內(nèi)活性可以持續(xù) 24 h[20]。
替加環(huán)素(tigecycline)(圖 4)是一個廣譜四環(huán)素類抗菌藥物,于 2005年 6月批準上市,用于治療成人復雜皮膚及軟組織感染和成人復雜的腹內(nèi)感染,能夠抑制細菌的外排泵作用,破壞細菌對核糖體的保護作用[21-22],克服許多已知四環(huán)素耐藥性問題。替加環(huán)素不僅對 MRSA和 MRSE有活性,對肺炎鏈球菌也有特殊療效[23];替加環(huán)素還具有適度的抗革蘭陰性菌活性,對耐亞胺培南的鮑曼不動桿菌亦具有活性。另有報道稱該藥對耐萬古霉素和利奈唑胺的腸球菌具有一定活性[24]。
奧瑪環(huán)素(omadacycline)是新一代抗多重耐藥菌感染的藥物,具有與替加環(huán)素相近的抗菌譜,與替加環(huán)素不同的是奧瑪環(huán)素可以口服。TP-434由 Tetraphase Pharmaceuticals公司研制,具有和奧瑪環(huán)素相似的抗菌作用[25]。
圖4 四環(huán)素類抗生素
圖5 喹諾酮類抗生素
西他沙星(sitafloxacin)(圖 5)由 Daiichi Sankyo公司開發(fā),于 2008年在日本上市,臨床應用其水合物治療嚴重難治的感染性疾病,屬于超廣譜氟喹諾酮類藥物。西他沙星對革蘭陽性、陰性和厭氧菌都具有抗菌活性,對氟喹諾酮類耐藥菌株如 MRSA、PRSP、VRE等也具有抗菌作用;西他沙星的抗厭氧菌作用與亞胺培南、甲硝唑相當[26]。
德拉沙星(delafloxacin)正處于 II期臨床研究階段。德拉沙星對包括 MRSA在內(nèi)的金黃色葡萄球菌有活性。與其他喹諾酮類化合物相比,德拉沙星在酸性條件下能保持其活性,因此可以在皮膚、泌尿等器官內(nèi)發(fā)揮作用[27];有報道稱德拉沙星對 MRSA菌株有活性且不易產(chǎn)生耐藥[28]。
奈諾沙星(nemonoxacin)是一類新型廣譜的無氟喹諾酮類藥物,正處于 III期臨床研究階段,用于治療社區(qū)獲得性肺炎,對 MSSA、MSSE、MRSE、肺炎鏈球菌的活性優(yōu)于左氧氟沙星,對環(huán)丙沙星耐藥的 MRSA、左氧氟沙星耐藥的葡萄球菌和肺炎鏈球菌和 VRE表現(xiàn)出強效的抗菌活性[29-30],而且奈諾沙星半衰期較長,每日只需服用一次[31]。
泰利霉素(telithromycin)(圖 6)是半合成大環(huán)內(nèi)酯-林可酰胺-鏈陽菌素 B(MLSB)家族中的第一個抗菌藥物,屬酮內(nèi)酯類抗生素,具有廣譜抗菌活性、較低的選擇性耐藥性和與其他酮類抗生素的交叉耐藥性。自從 FDA報道泰利霉素有嚴重肝損害的不良反應,其應用受到嚴格限制[32]。
生度米星(semduramicin)具有與泰利霉素類似的抗菌特點,對各種呼吸道感染病原體具有強大抗菌活性,特別是對鏈球菌抗菌作用突出,0.5 μg/ml可抑制 90%以上的各種肺炎鏈球菌與化膿性鏈球菌,對大環(huán)內(nèi)酯耐藥菌株和部分耐泰利霉素的鏈球菌也具有抗菌作用;治療社區(qū)獲得性肺炎與慢性支氣管炎急性發(fā)作的有效率分別為 82%~96%與84%~90%,迄今沒有發(fā)現(xiàn)嚴重肝損害作用[33]。
喹紅霉素(cethromycin)和 solithromycin是兩個正在開發(fā)的新型酮內(nèi)酯類藥物,其中喹紅霉素被 FDA批準作為治療炭疽和鼠疫的孤兒藥。這兩個藥物對革蘭陽性菌和部分革蘭陰性菌有效,在 III期臨床試驗中對社區(qū)獲得性肺炎的活性與克拉霉素相當[34],solithromycin的體外活性表明它可能對皮膚、軟組織感染和社區(qū)獲得性肺炎有療效[35]。
圖6 酮內(nèi)酯類抗生素
7.1 外排泵抑制劑
細菌的外排泵可以使藥物從細菌內(nèi)排出,大大降低抗菌藥物的治療效果,其中 RND家族(resistance-nodulationdivision)是抑制細菌外排泵最有希望的靶點之一,這個家族中有 14個靶點已經(jīng)被確定并即將應用于臨床,一些針對該靶點的抑制外排泵的化合物正在被研制,其中 MP 601205[36](圖 7)正在進行囊性纖維化患者的 I期臨床研究,但由于藥物耐受性相關(guān)問題并未進一步開發(fā)。MC 207110[37]與左氧氟沙星合用能增強對銅綠假單胞菌的治療效果。通過外排泵抑制劑與抗生素結(jié)合來克服細菌的耐藥性將是未來抗生素發(fā)展的一個重要方向。
7.2 金屬納米顆粒
近來發(fā)現(xiàn),金屬納米顆粒如金、銀、氧化鎂等具有潛在克服抗生素耐藥問題的能力。研究表明金屬納米粒子抗菌作用機制有兩個:一是通過影響膜電位的交替來減少細菌內(nèi)ATP水平或抑制 ATP合成酶的活性;二是通過抑制核糖體tRNA亞基來阻止細菌蛋白質(zhì)的合成。金屬納米粒子作為抗菌劑治療耐藥菌具有獨特的優(yōu)勢:首先,具有較大表面積的金屬納米粒子與細菌接觸的方式將會在新的機械、化學、光電學等層面下進行,可以提高與細菌的接觸范圍,增加抗菌藥物的敏感性,降低細菌的耐藥性[38];第二,相比于其他藥物而言,金屬納米粒子本身不易產(chǎn)生耐藥性[39-40]。有實驗表明,結(jié)合有多克隆抗體的金納米粒子能有效地殺滅銅綠假單胞菌[41];萬古霉素結(jié)合的金納米粒子能成功殺滅鮑曼不動桿菌,以及包括 MASA、VRE在內(nèi)的耐藥細菌[42]。銀納米粒子也對銅綠假單胞菌、氨芐西林耐藥的大腸桿菌、紅霉素耐藥的鏈球菌具有潛在的活性。然而,金屬納米粒子有潛在的細胞毒積累等缺點,其能否作為抗菌劑用于臨床需要進一步研究[43]。
圖7 外排泵抑制劑
細菌的耐藥問題日益嚴重,人們在抗耐藥菌藥物的研發(fā)過程中,一方面需要根據(jù)藥物的作用機制及其相關(guān)的耐藥機制進行抗菌藥研發(fā),另一方面還需要研究潛在的細菌耐藥機制,開發(fā)具有新型結(jié)構(gòu)和新作用機制的新型抗菌藥物。隨著基礎科學的進步、更多篩選模型的建立以及抗微生物新靶位的陸續(xù)發(fā)現(xiàn),新藥的研發(fā)將會取得更大的成果。
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2014-11-13