遼寧地區(qū)代謝病患病率的普查和癌癥患者中的氨基酸代謝紊亂的研究

許曉雪，曹云峰，朱志 圖，房中 則，孫 曉宇，孫 宏治 （大連化學物理研究所藥用資源開發(fā)研究組，遼寧 大連6000；遼寧醫(yī)學院附屬第一醫(yī)院轉化醫(yī)學中心，遼寧錦州 000；天津醫(yī)科大學公共衛(wèi)生學院毒理教研室，天津 00070）

·基礎與轉化醫(yī)學·

遼寧地區(qū)代謝病患病率的普查和癌癥患者中的氨基酸代謝紊亂的研究

許曉雪1，曹云峰2，朱志 圖2，房中 則3，孫 曉宇2，孫 宏治2（1大連化學物理研究所藥用資源開發(fā)研究組，遼寧 大連116000；2遼寧醫(yī)學院附屬第一醫(yī)院轉化醫(yī)學中心，遼寧錦州 121000；3天津醫(yī)科大學公共衛(wèi)生學院毒理教研室，天津 300070）

目的：通過采用串聯質譜技術對3 363例遼寧地區(qū)成人患者進行代謝病檢測，分析其代謝病的發(fā)病率和癌癥患者中氨基酸代謝紊亂情況．方法：利用串聯質譜技術，對遼寧地區(qū)的3 363例患者進行氨基酸、?；鈮A及其相對應比值的檢測，對代謝病患病率、各種疾病發(fā)生代謝病的概率和癌癥患者中代謝病指標和預后進行分析．結果：采用串聯質譜分析法測定3 363例成人患者的氨基酸和肉堿水平，確診遺傳代謝病病例 1 033，其中男性 612例、女性 421例．陽性率是30．7%．其概率遠遠高于新生兒的發(fā)病率．腫瘤科室、消化科室和神經科室的患者陽性發(fā)病率較高，均高于30%．另外針對486例腫瘤患者中的 299例乳腺癌患者進行分析，發(fā)現乳腺癌與谷氨酸代謝密切相關，谷氨酸代謝指標異常且降低．274例肺癌患者中組氨酸代謝較異常且降低．串聯質譜方法對成人的代謝病檢測對于患者早期篩查和診斷以及預后有重要的應用意義．結論：谷氨酸可作為乳腺癌患者早期診斷的一個特異性指標，同樣肺癌中組氨酸的表現為低于正常下限，這個指標可以應用于肺癌的早期診斷中．這兩個指標對于個體化治療和預后也有很重要的應用價值．

串聯質譜技術；癌癥；代謝病；發(fā)病率

0 引言

目前代謝疾病已經嚴重危害到人類的健康．在過去一個世紀，發(fā)達國家和發(fā)展中國家的慢性代謝性疾病的發(fā)病率急劇增加，特別是肥胖和2型糖尿?。?］．常見代謝性疾病的出現都會減少當代人們的壽命．人群中代謝疾病的患病率逐漸增加，因此對代謝疾病進行檢測也引起越來越多的關注．我們開發(fā)使用串聯質譜法（LS-MS／MS）［2］作為遺傳代謝疾病的早期檢測和確診平臺．最近幾年串聯質譜技術成為迅速發(fā)展起來的定量分析技術，具有高靈敏度、高通量、高特異性、高精準度、高選擇性、自動化程度高的特點．液相色譜-質譜聯用技術結合了色譜、質譜兩者的優(yōu)點，將色譜的高分離心性能和質譜的高鑒別特點相結合，組成了較完美的現代分析技術［3］．是微量物質檢測的首選方法．串聯質譜已成為一種成熟的技術，在許多領域特別是在藥學領域發(fā)揮了巨大作用［4］．串聯質譜法作為一種診斷工具具有一些關鍵的優(yōu)勢［5］．串聯質譜技術已經成為新生兒疾病篩查最重大的發(fā)展之一．一次實驗能同時檢測包括氨基酸、脂肪酸及有機酸等多種疾?。?］．每年新生兒患代謝病的比率逐漸升高，串聯質譜技術的發(fā)展有助于這類疾病在發(fā)病前的干預治療．但是對于成人的代謝病串聯質譜技術的檢測比較少，本文通過分析代謝紊亂與疾病之間的關系可以將其應用于成人的早期診斷和預后治療．研究表明，新生兒的低賴氨酸飲食治療、補充肉堿等緊急的治療可能在分解代謝過程中明顯降低早期診斷患者的發(fā)病率和死亡率［7－8］．而對于這種預后治療同樣適用于成人．本文分析的結果對于成人的預后治療有一定的應用價值．

代謝紊亂與常見癌癥發(fā)生增長的風險有著密切的關系［9］．與癌癥相關的代謝紊亂的機理也是相當復雜，并且尚不十分清楚．臨床上以骨骼肌和脂肪大量消耗為主要特征，大約 50%的晚期癌癥患者和約80%的末期患者發(fā)生代謝紊亂［10］，但是癌癥代謝紊亂的病因迄今還不清楚．大約三分之一的癌癥患者死于癌癥代謝紊亂而不是腫瘤本身．雖然臨床表現明顯，但是對其機制的研究很少，成為癌癥患者臨床治療中亟待解決的問題［11］．

目前女性乳腺癌患者的數量正在增加．據報道，每年有超過110萬的世界各地女性被診斷患乳腺癌，并且其中 41萬人死于乳腺癌［12］．據統(tǒng)計 2008年全球有161百萬人診斷為肺癌，約占全球所有新癌癥的12．7%．肺癌是男性和女性中最常見的癌癥［13］，本文分別分析了乳腺癌、肺癌與代謝病的關系，因此本文研究癌癥患者中的氨基酸代謝紊亂對于癌癥早期診斷和預后治療也有重大的意義．

1 研究方法和數據集

1．1 遼寧地區(qū)患者數據與代謝病的科室分布情況

本研究是基于3 363例遼寧地區(qū)的成人患者進行代謝病檢測普查．3 363例患者均為入院患者，分別患不同的疾?。畬? 363例患者運用串聯質譜技術進行檢測，共檢測93個指標，其中包括23種氨基酸、26個?；鈮A及44個其相對應的比值．3 363例樣本包括3 307例疾病患者和 57例正常人．3 307例患者分布在不同的科室，首先我們從住院科室分析了患代謝病的陽性率（表 1）．從表中可以看出遼寧地區(qū)的總樣本為3 363例，陽性數目為1 033例．陽性率為30．7%．分布在腫瘤科室的患者陽性率達到30．2%，還有神經內科和消化科室患者的陽性率也都高于 30%．說明癌癥患者患代謝病的比率非常大．

表1 科室代謝病分布情況

1．2 代謝病種類和分布 基于3 363例臨床樣本的檢測結果，我們得到了陽性樣本中的不同代謝病所占的比例（表2）．其中代謝病分為三類:氨基酸代謝障礙、有機酸代謝障礙、脂肪酸代謝障礙．氨基酸代謝障礙包括18種代謝病:瓜氨酸血癥、楓糖尿病、甘氨酸血癥、瓜氨酸血癥Ⅱ型、酪氨酸血癥、同型半胱氨酸血癥、精氨酸血癥、高苯丙氨酸血癥等．有機酸代謝障礙包括12種代謝病:戊二酸血癥Ⅰ型、甲基丙二酸血癥、丙酸血癥、異戊酸血癥、多種羧化酶缺乏癥、丙二酸血癥、3-甲基巴豆酰輔酶 A羧化酶缺乏癥等．脂肪酸代謝障礙包括15種代謝病:肉堿轉運障礙、肉堿棕櫚酰轉移酶缺乏癥、肉堿?；莆幻溉毕?、極長鏈?；o酶A脫氫酶缺乏癥、中鏈?；o酶 A脫氫酶缺乏癥、短?；o酶 A脫氫酶缺乏癥、多種?；o酶A脫氫酶缺乏癥、長鏈羥?；o酶 A脫氫酶缺乏癥等．從表2中可以看出高瓜氨酸血癥陽性率是38%，低游離肉堿血癥的陽性率是 13．7%；高羥丁?；鈮A血癥的陽性率是9．9%．說明在這些代謝疾病中高瓜氨酸血癥最為常見．

表2 不同代謝病的分布比例

1．3 各種疾病患者出現代謝病的分布情況 疾病與代謝病之間的關系越來越受到人們的重視，疾病可能引起內分泌代謝的紊亂，代謝紊亂也可導致疾病的產生．代謝紊亂可能使多器官受累:會出現肝脾腫大、脂肪肝、肝硬化等一些肝臟疾病；腎功能受損、神行代謝酸中毒；心律失常、心衰、心功能不全；肌張力低下、骨質疏松、代謝性骨病、骨骼肌損害；癲癇、腦水腫、昏迷等代謝性腦?。坏脱?、貧血、各種臆病；腹脹腹瀉、不明原因的肥胖等消化系統(tǒng)疾?。黄ふ?、頑固性皮膚病、發(fā)質異常等疾病．因此基于各種疾病患代謝病的分布情況（表3），我們發(fā)現乳腺癌中高丙酰肉堿血癥最為常見，肺癌中低游離肉堿血癥比較常見；腦血管病、乳房腫物等疾病中高瓜氨酸血癥比較常見．

表3 各種疾病出現代謝病的分布情況

1．4 乳腺癌患者的特異性代謝指標 本研究對 299例乳腺癌患者進行串聯質譜檢測得到了93個氨基酸、?；鈮A及其相對應的比值，同時也檢測了57例正常人的93個氨基酸、?；鈮A及其相對應的比值．基于乳腺癌患者的93個指標值和 57例正常人的 93個指標值做差異分析并進行相關性分析．首先我們統(tǒng)計了93個指標在299例乳腺癌患者和正常人中分別出現異常的人數，我們想要找到在乳腺癌患者中出現異常人數較多且在正常人中出現異常人數較少的指標，我們認為這樣的指標是乳腺癌的特異性指標．然后我們對 299例乳腺癌患者與 57例正常人的93個指標值進行統(tǒng)計分析，每一個指標都會分別得到乳腺癌患者和正常人中出現異常人數的比率，將得到的乳腺癌患者和正常人的兩組比率值運用SPSS軟件做Mann-Whitney U檢驗，統(tǒng)計學分析顯示93個指標值在乳腺癌組與正常組有統(tǒng)計學差異，P＝0．011＜0．05．為了找出差異的指標，本文對這 93個指標值分別進行了統(tǒng)計，統(tǒng)計結果顯示丙氨酸（Ala）、谷氨酸（Glu）、甘氨酸（Gly）、組氨酸（His）、絲氨酸（Ser）、蘇氨酸（Thr）、丙酰基肉堿（C3）、甘氨酸／丙氨酸（Gly／Ala）、甲硫氨酸／亮氨酸（Met／Leu）、丙酰基肉堿／乙?；鈮A（C3／C2）、丁?；鈮A／辛酰基肉堿（C4／C8）與乳腺癌有密切的關系．299例患者中大部分患者的11種檢測指標都會出現異常，而正常人的這些檢測指標沒有出現異常．其中谷氨酸、組氨酸、丙?；鈮A、甘氨酸／丙氨酸這些指標異常的人數分別是105、73、53、41．異常患者與乳腺癌患者的比例分別為0．35、0．24、0．18、0．14．結果顯示這些指標與乳腺癌的關系較為密切．我們又分別考慮這 4個異常指標在乳腺癌患者中的指標升高與降低情況．發(fā)現在 105例乳腺癌異?；颊咧杏?100位患者谷氨酸指標低于正常下限，說明乳腺癌患者中谷氨酸的指標呈降低趨勢．在 73例乳腺癌異常患者中有 66位患者組氨酸指標低于正常下限，說明乳腺癌患者中組氨酸的指標呈降低趨勢．在53例乳腺癌異常患者中有51位患者丙?；鈮A指標高于正常上限，說明乳腺癌患者中丙?；鈮A的指標呈升高趨勢．在41例乳腺癌異常患者中有 38位患者甘氨酸／丙氨酸指標低于正常下限，說明乳腺癌患者中甘氨酸／丙氨酸的指標呈降低趨勢．其中谷氨酸與乳腺癌有著非常密切的關系．我們將與乳腺癌相關的主要特異性指標提取出來見表4．

表4 乳腺癌相關的代謝病特異性指標

對于正常人中異常人數我們取了總人數的十分之一也就是5作為閾值，我們認為小于閾值5為誤差范圍內．同時我們取乳腺癌患者異常人數大于100的，我們認為這些指標是乳腺癌患者的特異指標．我們將乳腺癌患者中出現異常人數較多且在正常人中出現較少人數的指標作為乳腺癌特異性的指標．鳥氨酸／瓜氨酸（Orn／Cit）在 253例乳腺癌患者中表現異常，占總乳腺癌人數的0．85，正常人中異常的人數是4，占總正常人數的0．07．我們認為這個指標與乳腺癌有著密切的關系，同時我們發(fā)現253個異常的乳腺癌患者中有232人該指標低于正常下限，預測乳腺癌患者中指標鳥氨酸／瓜氨酸（Orn／Cit）呈降低趨勢．同時我們也發(fā)現乙?；鈮A（C2）、瓜氨酸／精氨酸（Cit／Arg）、肉豆蔻烯?；鈮A／棕櫚?；鈮A（C14∶1／C16）這些指標在乳腺癌患者中異常的人數都大于100，這些指標也與乳腺癌相關．同時發(fā)現在乳腺癌患者中乙酰基肉堿（C2）指標升高、肉豆蔻烯酰基肉堿／棕櫚?；鈮A（C14∶1／C16）升高、瓜氨酸／精氨酸（Cit／Arg）升高．與乳腺癌相關的特異性指標的升高與降低情況見表5．

表5 乳腺癌特異性指標情況

1．5 肺癌患者的特異性代謝指標 本研究通過對274例肺癌患者進行串聯質譜檢測得到了 93個氨基酸、?；鈮A及其相對應的比值，同時也檢測了57例正常人的93個氨基酸、?；鈮A及其相對應的比值．基于肺癌患者和57例正常人的93個指標值做差異和相關性分析．首先我們統(tǒng)計了93個指標在 274例肺癌患者和正常人中分別出現異常的人數，期待能夠找到在肺癌患者中出現異常人數較多且在正常人中出現異常人數較少的指標，我們認為這樣的指標是肺癌的特異性指標．我們對274例肺癌患者與57例正常人中93個指標值進行分析，其中的異常指標出現在正常人和肺癌組人數比率的兩組值運用SPSS軟件也做了Mann-Whitney U檢驗，統(tǒng)計學分析顯示93個指標值在肺癌組與正常組有統(tǒng)計學差異．P＝0．007＜0．05．因此進一步對照分析并獲得了肺癌的相關指標，發(fā)現結果顯示丙氨酸（Ala）、谷氨酸（Glu）、甘氨酸（Gly）、組氨酸（His）、絲氨酸（Ser）、蘇氨酸（Thr）、丙?；鈮A（C3）、甘氨酸／丙氨酸（Gly／Ala）、甲硫氨酸／亮氨酸（Met／Leu）、丙?；鈮A／乙?；鈮A（C3／C2）、丁?；鈮A／辛?；鈮A（C4／C8）與肺癌有密切的關系．說明這些指標是肺癌的特異性指標．其中組氨酸（His）、谷氨酸、絲氨酸這些指標異常的人數分別是98、59、42．異常患者與肺癌患者的比例分別為0．36、0．21、0．15．結果顯示這些指標與肺癌的關系較為密切．我們又分別考慮這3個異常指標在肺癌患者中出現異常指標的升高與降低情況．發(fā)現在98例肺癌異?；颊咧杏?2位患者組氨酸指標低于正常下限，說明肺癌患者中組氨酸的指標呈降低趨勢．在 59例肺癌異?；颊咧杏?53位患者谷氨酸指標低于正常下限，說明肺癌患者中谷氨酸的指標呈降低趨勢．在 42例肺癌異?；颊咧杏?2位患者絲氨酸指標低于正常下限，說明肺癌患者中絲氨酸的指標呈降低趨勢．而在肺癌患者中，與肺癌有著緊密關系的是組氨酸（His）．我們提取出與肺癌相關的主要特異性指標見表6．

表6 肺癌相關的代謝病特異性指標

對于正常人中異常人數我們取了總人數的十分之一也就是5作為閾值，我們認為小于閾值5為誤差范圍內．我們取肺癌患者異常人數大于100的，我們認為這些指標是肺癌患者特異的指標．鳥氨酸／瓜氨酸（Orn／Cit）在肺癌患者中異常的人數是 235，占總的肺癌人數的0．86，正常人中異常的人數是4，占總的正常人數的0．07．我們認為這個指標與肺癌有著密切的關系，同時我們發(fā)現235個異常的乳腺癌患者中有212人這個指標低于正常下限，預測在肺癌患者中該指標呈降低趨勢．同時我們也發(fā)現瓜氨酸／精氨酸（Cit／Arg）、肉豆蔻烯酰基肉堿／棕櫚?；鈮A（C14∶1／C16）、乙?；鈮A／游離肉堿（C2／C0）這些指標異常的人數都大于100，這些指標也是肺癌相關的指標．在肺患者中瓜氨酸／精氨酸（Cit／Arg）升高、肉豆蔻烯酰基肉堿／棕櫚?；鈮A（C14∶1／C16）升高、乙?；鈮A／游離肉堿（C2／C0）降低．與肺癌相關的特異性指標的升高與降低情況見表7．

表7 肺癌特異性指標情況

2 結果

2．1 代謝病患病率與各種疾病發(fā)生代謝病的概率

遼寧地區(qū)的總樣本為3 363例，陽性數目為1 033例．代謝病發(fā)生的陽性率為30．7%．分布在腫瘤科室患者的陽性率達到 30．2%，神經內科和消化科室的患者的陽性率也都高于 30%．說明癌癥患者患代謝病的比率非常大．癌癥與代謝病有著密切的關系．

基于3 363例遼寧地區(qū)臨床樣本的檢測結果，我們得到了陽性樣本中的不同代謝病所占的比例，發(fā)現高瓜氨酸血癥陽性率是 38%，低游離肉堿血癥的陽性率是 13．7%；高羥丁酰基肉堿血癥的陽性率是9．9%．說明在遼寧地區(qū)患者的代謝疾病中高瓜氨酸血癥最為常見．

2．2 乳腺癌、肺癌的代謝病特異性指標與癌癥相關的指標 對于 299例乳腺癌患者與 57例正常人的93個串聯質譜指標值，統(tǒng)計分析結果顯示差異顯著．發(fā)現乳腺癌患者中谷氨酸和鳥氨酸／瓜氨酸（Orn／Cit）指標下降．乙?；鈮A（C2）指標升高、肉豆蔻烯?；鈮A／棕櫚?；鈮A（C14∶1／C16）升高、瓜氨酸／精氨酸（Cit／Arg）升高．

同樣對 274例肺癌患者與57例正常人得到的93個串聯質譜指標值做了差異統(tǒng)計分析，發(fā)現有顯著差異．發(fā)現肺癌中特異的指標組氨酸下降．鳥氨酸／瓜氨酸（Orn／Cit）指標下降、瓜氨酸／精氨酸（Cit／Arg）升高、肉豆蔻烯?；鈮A／棕櫚?；鈮A（C14∶1／C16）升高、乙酰基肉堿／游離肉堿（C2／C0）降低．

我們綜合考慮肺癌和乳腺癌得到的特異性指標得到:丙氨酸（Ala）、谷氨酸（Glu）、甘氨酸（Gly）、組氨酸（His）、絲氨酸（Ser）、蘇氨酸（Thr）、丙?；鈮A（C3）、甘氨酸／丙氨酸（Gly／Ala）、甲硫氨酸／亮氨酸（Met／Leu）、丙?；鈮A／乙酰基肉堿（C3／C2）、丁酰基肉堿／辛?；鈮A（C4／C8）這些指標都與乳腺癌和肺癌有關，說明這些指標是癌癥的特異性指標．癌癥中鳥氨酸／瓜氨酸（Orn／Cit）指標下降．肉豆蔻烯?；鈮A／棕櫚?；鈮A（C14∶1／C16）升高、瓜氨酸／精氨酸（Cit／Arg）升高．

3 討論

基于乳腺癌患者和肺癌患者代謝指標的檢測結果，對于癌癥的早期診斷尤為關鍵，早期發(fā)現可以提高治愈率，并且降低病死率，改善患者的生存質量．這些代謝指標還能夠預測腫瘤對治療的反應，并為腫瘤的個體化治療提供依據．其中谷氨酸可作為乳腺癌患者早期診斷的一個特異性指標，如果谷氨酸的含量呈現低于正常下限的狀況，說明該患者存在患乳腺癌的可能．同樣肺癌中組氨酸的表現為低于正常下限，這個指標可以應用于肺癌的早期診斷中．也對預后的治療起到一定的作用，還可以通過針對患者增加組氨酸的含量來改善其病情．

代謝病是由于某一基因缺陷或者在體內生物化學過程發(fā)生障礙時，使該基因產物或某些代謝物質堆積或缺失而引起的疾?。x異常會引發(fā)多系統(tǒng)中毒性損傷、代謝紊亂、導致多臟器功能障礙、能量缺失等臨床重癥．代謝異常對臨床也有很嚴重的危害性:出現嘔吐、頑固性抽搐、神經功能等一系列神經系統(tǒng)損傷；還會造成多臟器損傷，肝脾腫大，肝功能不全；更嚴重者會出現終生殘疾．通常代謝病早期沒有特異性的癥狀、難以辨識．目前臨床對遺傳代謝病的血液系統(tǒng)異常認知不足，易造成誤診［14］．臨床上晚期癌癥患者多表現為厭食、體重下降、早飽感、虛弱無力以及免疫力下降，這是由癌癥相關的代謝紊亂綜合征所引起的，而參與代謝的氨基酸的指標也越來越受到研究者的重視．同時生物標志物的發(fā)現對于預測、診斷和治療復雜多因素的代謝疾病非常重要［15］．本文就遼寧地區(qū)3 363例成人患者采用串聯質譜技術進行代謝病篩查，分析其代謝病的發(fā)病率和癌癥患者中氨基酸代謝紊亂的指標．本文盡管只對常見的肺癌和乳腺癌進行分析，但其他癌癥的數據量足夠時也可進一步分析，從而發(fā)現癌癥之間的關聯性和差異性．癌癥患者代謝紊亂嚴重影響了其生存質量，使患者的死亡率升高，也可以從病理過程角度進一步研究．

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Prevalence survey of metabolic diseases and metabolism disorders of cancer patients in Liaoning area

XU Xiao-Xue1，CAO Yun-Feng2，ZHU Zhi-Tu2，FANG Zhong-Ze3，SUN Xiao-Yu2，SUN Hong-Zhi21Department of Medicinal Resources Development Research，Dalian Institute of Chemical Physics，Dalian 116000，China；2Centre for Translational Medicine，The First Affiliated Hospital of Liaoning Medical University，Jinzhou 121000，China；3Department of Toxicology Research，Public Health Institute，Tianjing Medical University，Tianjin 300070，China

AIM:To analyze the incidence rate of metabolism and the amino acid metabolism disorders in cancer patients by detectingmetabolic diseases in 3 363 adult patients in Liaoning area via the tandem mass spectrometry method．METHODS:In the present study，we used the tandem mass spectrometrymethod to identify the index of amino acid，acylcarn it ine and the ratio between them，and analyze the prevalence of metabolic disease，incidence rate of metabolic disease in various diseases，and themetabolic diseases incidence rate and prognosis of patients with cancer．RESULTS:The index of amino acid and acylcarnitine of 3 363 patientswere detected by tandem mass spectrometry method．A total of1 033 patients were diagnosed as inherited metabolic diaeases（male612 cases and female 421 cases），with the positive rate being 30．7%and the incidence rate much higher than that of the neonatal．The positive rate in department of oncology，gastroent erology and neurology are higher than 30% averagely．An analysis of299 patients with breast cancer showed that glutamate was closely related to the breast cancer，and glutamate metabolism index was abnormal and decreased．Likewise，the his tidine metabolism was abnormal and reduced in 274 lung cancer patients．Tandem mass spectrometry detection was of great importance in early screening，diagnosis and prognosis of metabolic diseases in adults．CONCLUSION:Glutamate could serve as a specific indicator for early diagnosis of breast cancer．In lung cancer patients，the ammonia acid index is lower than normal inferior limit，which means that the ammonia acid index can be applied in the early diagnosis of lung cancer．Glutamate and ammonia acid are significant for individualized treatment of cancer patients and prognosis．

tandem mass spectrometry；cancer；metabolic disease；incidence rat

R311

A

2095-6894（2015）03-001-06

2014-12-17；接受日期：2015-01-05

許曉雪．碩士．研究方向:藥物分析和代謝?。?/p>

房中則．E-mail:woshifangzhongze@163．com