戴勝蘭 王 濤 姚 俊 許亞平

江蘇大學(xué)附屬人民醫(yī)院消化內(nèi)科，江蘇鎮(zhèn)江 212002

質(zhì)子泵抑制劑治療內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)后人造潰瘍的效果比較

戴勝蘭 王 濤 姚 俊 許亞平▲

江蘇大學(xué)附屬人民醫(yī)院消化內(nèi)科，江蘇鎮(zhèn)江 212002

目的 比較質(zhì)子泵抑制劑奧美拉唑療程4周或8周治療內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)（ESD）后人造潰瘍的效果。方法回顧性分析了江蘇大學(xué)附屬人民醫(yī)院2012年2月～2014年5月的91例診斷為胃腺瘤、間質(zhì)瘤、早期胃癌及癌前病變的患者ESD術(shù)后人造潰瘍患者的臨床資料，所有患者ESD術(shù)后前3 d均接受注射用奧美拉唑治療，后為口服奧美拉唑40 mg/d，所有患者均于術(shù)后4周及8周隨訪并進行胃鏡檢查。根據(jù)奧美拉唑的療程將其分為4周組（45例）及8周組（46例）。比較兩組遲發(fā)性出血的發(fā)生率及潰瘍的愈合情況。結(jié)果兩組ESD術(shù)后遲發(fā)性出血率及術(shù)后4周和8周復(fù)查潰瘍愈合情況比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。 結(jié)論對于ESD術(shù)引起的人造潰瘍，奧美拉唑治療4周與治療8周的效果相同，考慮到成本效益，奧美拉唑療程4周愈合ESD引起的人造潰瘍是可行的。

內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)；潰瘍；人造；質(zhì)子泵抑制劑；內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)

胃癌是第四大最常見的癌癥，所致死亡率位居所有癌癥的第二位[1-2]。晚期胃癌患者的預(yù)后較差，但是早期胃癌患者的預(yù)后好[3-4]，沒有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的早期胃癌患者生存率可達到99%[5]。目前，黏膜切除術(shù)（endoscopic mucosal resection，EMR）已廣泛用于胃黏膜腫瘤如早期胃癌或腺瘤的治療[6-7]。內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)（endoscopic submucosal dissection，ESD）是在EMR基礎(chǔ)上發(fā)展起來的技術(shù)，現(xiàn)已被用來治療早期胃癌及腺瘤[8]。一般來說，所有的間質(zhì)瘤無論大小均被認(rèn)為是具有潛在惡性的[9]，ESD技術(shù)的迅速發(fā)展也為整塊切除間質(zhì)瘤創(chuàng)造了可能。ESD可以整塊切除病變，而胃部病變的整塊切除對于準(zhǔn)確的組織病理學(xué)診斷是至關(guān)重要的，因此對于大的病灶（直徑＞20 mm），ESD優(yōu)于EMR。隨著內(nèi)鏡設(shè)備及操作技術(shù)的不斷改進，無論病灶大小或形狀，采用ESD均可完整切除整塊病變[10-11]，然而，ESD術(shù)后引起的潰瘍往往大于EMR術(shù)后的潰瘍[10]。

人造胃潰瘍愈合速度要快于與幽門螺桿菌（helicobacter pylori，Hp）或非甾體類抗炎藥（nonsteroidalanti-inflammatory drug，NSAID）相關(guān)的胃潰瘍，然而對于ESD引起潰瘍的治療療程的研究不多。ESD引起的胃潰瘍通常以質(zhì)子泵抑制劑（proton pump inhibitor，PPI）治療[12-13]。PPI治療ESD術(shù)后潰瘍的最佳持續(xù)時間不一致，因此本研究通過分析ESD術(shù)后患者口服奧美拉唑4周和8周的治療效果，探討4周的PPI療程是否足以治愈ESD引起的胃潰瘍。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2012年2月～2014年5月于江蘇大學(xué)附屬人民醫(yī)院（以下簡稱“我院”）內(nèi)鏡中心行胃ESD治療患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①術(shù)前病理診斷為胃腺瘤、間質(zhì)瘤、早期胃癌及癌前病變，超聲內(nèi)鏡確定病變范圍在黏膜層或黏膜下層。②術(shù)前相關(guān)檢查排除手術(shù)禁忌及周圍淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。③簽署手術(shù)同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)[14]：①有上消化道手術(shù)史。②嚴(yán)重的并發(fā)癥，包括心臟、血液、腎或肝疾病。③近期使用過PPI、H2受體阻斷劑或黏膜保護劑。④合并十二指腸或胃潰瘍（不包括已愈合的潰瘍）。⑤近期使用過阿司匹林、非甾體類抗炎藥或糖皮質(zhì)激素。根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，最終91例病例納入本次研究，患者年齡35～78歲，平均（59.3±10.6）歲。根據(jù)奧美拉唑的使用療程將其分為4周組（45例）和8周組（46例）。兩組患者性別、年齡、Hp感染情況、吸煙史、病灶病理類型、大小及部位比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義 （P＞0.05），具有可比性。見表1。

表1 患者的一般特征及病變特點[n（%）]

1.2 ESD手術(shù)及術(shù)后治療

胃ESD術(shù)操作過程包括4個步驟：①環(huán)周標(biāo)記：內(nèi)鏡下找到胃部病變，用氬氣刀在距離病變邊緣3～5 mm處點狀環(huán)繞標(biāo)記。②液體黏膜下注射抬高病變：以1︰10 000腎上腺素的亞甲藍甘油果糖液進行黏膜下注射以抬高病變組織。③病變周圍黏膜切開：距離標(biāo)記5 mm處用針刀及IT刀環(huán)形切開黏膜至黏膜下層。④黏膜下剝離術(shù)：用IT刀逐漸將黏膜剝離或用圈套器將病變黏膜圈套電凝電切（圖1）。使用內(nèi)鏡型號為Olympus GIF Q260、H260，相關(guān)附件包括注射針、針型刀、IT刀Hook刀、Flex刀、電止血鉗圈套器，ERBE ICC-200高頻電切裝置及APC300氬離子凝固器等?；颊咝g(shù)中均行全麻及氣管插管，術(shù)后均住院觀察。術(shù)后前3 d予注射用奧美拉唑（常州四藥制藥有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20010496，規(guī)格：40 mg）靜脈輸注，40 mg每日2次，后改為奧美拉唑腸溶膠囊（常州四藥制藥有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H10 950086，規(guī)格：20 mg）20 mg口服，每日2次，療程4周或8周。

1.3 觀察指標(biāo)

圖1 胃體病變的內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)過程

比較兩組患者的術(shù)后潰瘍遲發(fā)性出血的發(fā)生率及潰瘍愈合情況。以測量切除標(biāo)本的最大直徑表示由ESD術(shù)引起的潰瘍的大小。通過術(shù)后4、8周復(fù)查胃鏡，觀察潰瘍內(nèi)鏡下分期，根據(jù)消化性潰瘍內(nèi)鏡下表現(xiàn)將其分為三期：活動期（A）期，又分為A1及A2期；愈合期（H期），又分為H1及H2期；瘢痕期（S期），也分為S1及S2期。通過內(nèi)徑下測量潰瘍最大直徑推算愈合率，潰瘍黏膜愈合率=（ESD術(shù)后潰瘍直徑-4周后潰瘍直徑）/ESD術(shù)后潰瘍直徑×100%[15]。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 18.0統(tǒng)計學(xué)軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料數(shù)據(jù)用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，兩組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組術(shù)后遲發(fā)性出血率比較

術(shù)后4周組有2例（4.4%）、8周組有1例（2.2%）患者發(fā)生了遲發(fā)性出血，出血時間為術(shù)后48～72 h，經(jīng)內(nèi)鏡止血治療后，兩組患者均未出現(xiàn)黑便、嘔血或需要治療的進展性貧血，兩組患者遲發(fā)性出血率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

2.2 兩組潰瘍愈合狀況比較

ESD術(shù)后4周復(fù)查胃鏡時，兩組均無活動性潰瘍。奧美拉唑治療4周組中，H2期34例 （75.6%），S1期9例（24.4%），潰瘍平均直徑為（6.5±4.3）mm，潰瘍黏膜愈合率為（74.1±14.3）%；奧美拉唑治療8周組中，H2期36例（80%），S1期10例（21.7%），潰瘍平均直徑為（8.7±4.3）mm，潰瘍黏膜愈合率為（69.6±12.8）%。兩組患者潰瘍內(nèi)鏡分期、潰瘍直徑及黏膜愈合率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。ESD術(shù)后8周復(fù)查胃鏡，潰瘍均已基本愈合，奧美拉唑治療4周組S期43例（95.6%），8周組S期42例（91.3%），兩組潰瘍愈合情況比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

3 討論

ESD是利用電刀對病變進行黏膜下剝離的一種微創(chuàng)技術(shù)，十余年前在日本首先開展用于早期胃癌的整塊切除[16]，相比EMR，ESD的一大優(yōu)勢是可以整塊切除較大病灶，但是ESD造成的人造潰瘍的直徑也相應(yīng)增加。ESD術(shù)后人造潰瘍的主要產(chǎn)生原因是由于ESD手術(shù)本身造成的胃部黏膜損傷進一步形成潰瘍，其炎性滲出物及纖維性組織增生均較少[17]。質(zhì)子泵抑制劑為H+/K+-ATP酶抑制劑，可阻斷質(zhì)子泵驅(qū)動的胃壁細胞內(nèi)H+與小管內(nèi)K+交換，從而阻斷了胃酸分泌的最后通道，是目前治療胃酸相關(guān)疾病包括消化性潰瘍、胃食管反流病、Zollinger-Ellison綜合征使用最廣泛的藥物。EMR誘發(fā)胃潰瘍已普遍使用質(zhì)子泵抑制劑以實現(xiàn)快速愈合[15]。胃酸可降低血小板功能，PPI抑制胃酸可升高胃內(nèi)pH值從而使血小板發(fā)揮止血功能，并提高凝血塊的穩(wěn)定性，因此在消化性潰瘍出血患者內(nèi)鏡止血治療后的大劑量靜脈注射后持續(xù)口服PPI可降低再出血率[18]。消化性潰瘍的平均直徑為10～20 mm，它類似于傳統(tǒng)的EMR引起的潰瘍的大小。研究表明EMR誘導(dǎo)的人造潰瘍較其他消化性潰瘍更容易愈合[19]。Lee等[19]研究報道了以1周和4周的質(zhì)子泵抑制劑治療EMR引起的小潰瘍，潰瘍的愈合情況無顯著差異。潰瘍大小是影響消化性潰瘍愈合的重要因素，并且較大的潰瘍會增加出血的風(fēng)險，需要較長時間的治療，因此ESD的PPI治療的最佳持續(xù)時間可能不同于EMR。在既往報道中，ESD術(shù)造成的人造潰瘍，無論其大小及位置，PPI療程均為8周[20]。然而，到目前為止，對于ESD術(shù)后人造潰瘍PPI的最適療程仍未達成共識。

Kajiura等[14]研究報道了針對ESD引起的潰瘍，1周的奧美拉唑治療與8周的奧美拉唑的療效相當(dāng)，考慮到我院ESD術(shù)后病例PPI的療程一般為4～8周，因此本研究分析比較了不同療程PPI治療的效果。研究認(rèn)為，ESD術(shù)后人造潰瘍的愈合速度比普通消化性潰瘍快，考慮形成人造潰瘍的病理生理機制不同于與Hp感染等有關(guān)的普通消化性潰瘍[21]。ESD術(shù)后最常見的并發(fā)癥為遲發(fā)性出血，是指術(shù)后30 d之內(nèi)發(fā)生的嘔血或黑便，可以通過內(nèi)鏡緊急止血處理。遲發(fā)性出血的發(fā)生率與病灶的位置和大小有關(guān)。與EMR比較，ESD術(shù)后出血的發(fā)生率顯著增高。PPI被廣泛用來預(yù)防遲發(fā)性出血，Uedo等[22]研究發(fā)現(xiàn)PPI預(yù)防ESD術(shù)后人造潰瘍引起的遲發(fā)性出血比組胺H2受體拮抗劑更有效。研究還表明ESD術(shù)后人造潰瘍的愈合程度取決于初始潰瘍大小，并且潰瘍大小是決定其是否延遲愈合的唯一預(yù)測因素[23]。在本研究中兩組病變大小的差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），因此ESD術(shù)后兩組人造潰瘍的原始大小無明顯差異，在此基礎(chǔ)上比較PPI治療4周及8周的潰瘍愈合效果。

本研究結(jié)果提示，ESD術(shù)后奧美拉唑治療4周組和8周組潰瘍的愈合情況比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），ESD術(shù)后兩組遲發(fā)性出血的發(fā)生率的差異也無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。提示ESD術(shù)后通過靜脈輸注奧美拉唑3 d后口服奧美拉唑，療程4周足以治愈ESD引起的胃潰瘍，這個結(jié)果與Park等[24]研究蘭索拉唑治療ESD引起的潰瘍的研究結(jié)果一致。而奧美拉唑4周療程的藥物成本明顯低于8周療程，因此考慮到成本效益，奧美拉唑療程4周組對于愈合ESD引起的胃潰瘍是可行的，根據(jù)這項研究的結(jié)果，可以縮短ESD術(shù)后人造潰瘍PPI的治療時間。

綜上所述，與口服奧美拉唑療程8周比較，4周的療程足以愈合ESD引起的人工潰瘍，可以降低醫(yī)療成本，并在臨床推廣應(yīng)用。本研究為回顧性分析，有一定的局限性，因此不可能完全消除一些潛在的偏倚，如選擇、定位及測量偏倚，在以后的研究中將開展前瞻性臨床研究未進一步驗證這些結(jié)果。

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Effect comparison of proton pump inhibitor in the treatment of endoscop-ic submucosal dissection induced artificial ulcers

DAI Shenglan WANG Tao YAO Jun XU Yaping▲
Department of Gastroenterology,People's Hospital Affiliated to Jiangsu University,Jiangsu Province,Zhenjiang 212002, China

Objective To compare the efficacy of 4 and 8 weeks of Omeprazole treatment for artificial gastric ulcers after endoscopic submucosal dissection (ESD).Methods Clinical data of 91 patients with artificial ulcers who underwent ESD for gastric adenoma,interstitial tumor or early gastric cancer from February 2012 to May 2014 in People's Hospital Affiliated to Jiangsu University were retrospectively analyzed.All patients received Omeprazole intravenously for 3 days after ESD,and then orally(40 mg/d)for 4 weeks or 8 weeks.Follow-up endoscopy was performed at 4 weeks and 8 weeks after ESD.Patients were divided into 4-week group(45 cases)and 8-week group(46 cases)according to the treatment course of Omeprazole.The rates of delayed bleeding and healing of ulcer in two groups were compared.Re-sults There were no statistically significant differences in the delayed bleeding rate and ulcer healing rate between the two groups(P＞0.05).Conclusion For ESD-induced gastric ulcers,4 weeks treatment of Omeprazole has the same effect with 8 weeks.Considering cost-effectiveness,proton pump inhibitor therapy for 4 weeks may be sufficient for ESD-induced artificial ulcers.

Endoscopic submucosal dissection;Ulcer;Artificial;Proton pump inhibitor;Endoscopic mucosal resection

R656.6

A

1673-7210（2015）11（c）-0155-04

2015-08-17本文編輯：任 念）

▲通訊作者