馬中良，王 旻

·述 評(píng)·

青蒿素的發(fā)現(xiàn)及轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的思考

馬中良，王 旻

2015年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)授予中國(guó)科學(xué)家屠呦呦(與另外2位外國(guó)科學(xué)家分享)，表彰她在青蒿素研究中的突出貢獻(xiàn)。作者回顧了屠呦呦先生及其課題組研究青蒿素的過(guò)程。青蒿素來(lái)自中國(guó)傳統(tǒng)中醫(yī)藥，其發(fā)現(xiàn)及成為新藥的過(guò)程值得我們認(rèn)真去研究，今后我國(guó)中醫(yī)藥應(yīng)該像青蒿素一樣走轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)這一現(xiàn)代化之路。

青蒿素；諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)；中醫(yī)藥；轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)

2015年10月，諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)獲得者公布：諾貝爾獎(jiǎng)的一半獎(jiǎng)金獎(jiǎng)給來(lái)自中國(guó)的女科學(xué)家屠呦呦，以表彰她在青蒿素(artemisinin)的發(fā)現(xiàn)及其應(yīng)用于治療瘧疾方面所作出的杰出貢獻(xiàn)；另外一半由愛(ài)爾蘭的William C.Campbell和日本的Satoshi ōmura科學(xué)家共同獲得，2人因發(fā)現(xiàn)治療蛔蟲(chóng)寄生蟲(chóng)感染的新療法而共同獲得該獎(jiǎng)。她也是獲得諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)的第12位女性科學(xué)家。屠呦呦是第1位獲得諾貝爾科學(xué)獎(jiǎng)項(xiàng)的中國(guó)本土科學(xué)家、第1位獲得諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)的華人科學(xué)家。

1 屠呦呦其人其事

屠呦呦(1930—)，浙江寧波人。父親給她起名“呦呦”，典出《詩(shī)經(jīng)》中的詩(shī)句“呦呦鹿鳴，食野之萍”。呦呦，是鹿鳴的聲音。也許是巧合，屠呦呦一生研究“萍”(圖1)，終有收獲。2011年，屠呦呦獲得了國(guó)際醫(yī)學(xué)大獎(jiǎng)拉斯克-狄貝基臨床醫(yī)學(xué)研究獎(jiǎng)(Lasker DeBakey Clinical Medical Research Award)，見(jiàn)圖2。

圖1 屠呦呦在實(shí)驗(yàn)室

圖2 2011年屠呦呦在拉斯克-狄貝基臨床醫(yī)學(xué)研究獎(jiǎng)?lì)C獎(jiǎng)儀式上領(lǐng)獎(jiǎng)

作為諾貝爾獎(jiǎng)的風(fēng)向標(biāo)，當(dāng)時(shí)有人預(yù)測(cè)屠呦呦可能獲諾貝爾獎(jiǎng)，2015年獲諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)，而此時(shí)屠呦呦已經(jīng)八十多高齡[1]。

2 關(guān)注人類(lèi)健康的諾貝爾獎(jiǎng)

2015年諾貝爾獎(jiǎng)獎(jiǎng)給了對(duì)寄生蟲(chóng)疾病——瘧疾、象皮病和河盲治療的科學(xué)家，也就是對(duì)人類(lèi)健康的關(guān)注(圖3)。

圖3 寄生蟲(chóng)疾病——全球健康問(wèn)題(引自諾貝爾獎(jiǎng)官方網(wǎng)站)

瘧疾是嚴(yán)重危害人類(lèi)健康的世界性重大流行性疾病之一，據(jù)世界衛(wèi)生組織(World Health Organization，WHO)報(bào)告(World Malaria Report 2011，WHO)，2010年99個(gè)國(guó)家、33億人口受瘧疾威脅，全球瘧疾患者2.16億人，65.5萬(wàn)人死于瘧疾，其中86%為5歲以下兒童，特別在非洲的一些國(guó)家更是發(fā)病率高、病死率高的疾病。

象皮病，又稱(chēng)淋巴絲蟲(chóng)病，是由絲蟲(chóng)總科的寄生蟲(chóng)引起的疾病。許多罹患此病的患者并無(wú)癥狀，然而有些個(gè)案卻出現(xiàn)手臂、腳或生殖器的嚴(yán)重水腫。河盲，是一種慢性寄生蟲(chóng)感染，可引起角膜和視網(wǎng)膜瘢痕及葡萄膜炎所致的眼內(nèi)損害。在蘇丹及西非、中美洲和南美大約有1 800萬(wàn)人患此病。盤(pán)尾絲蟲(chóng)病是發(fā)展中國(guó)家致盲病之一[2]。

3 523項(xiàng)目與屠呦呦

3.1 523項(xiàng)目來(lái)歷 惡性瘧疾，在中國(guó)古籍中被稱(chēng)為“瘴氣”，主要在南方地區(qū)多見(jiàn)。我國(guó)在1967年5月23日在北京召開(kāi)了“瘧疾防治藥物研究工作協(xié)作會(huì)議”(稱(chēng)523項(xiàng)目)。20世紀(jì)70年代開(kāi)始，正式開(kāi)展了代號(hào)為“523”的瘧疾防治藥物研究項(xiàng)目。聚集了全國(guó)60多個(gè)科研單位，參加項(xiàng)目的常規(guī)工作人員有五六百人，參與者總計(jì)有兩三千人之多。

1969年，39歲的屠呦呦以中醫(yī)研究院科研組組長(zhǎng)的身份加入523項(xiàng)目。屠呦呦與同事一起查閱了大量藥方，從中找出了出現(xiàn)頻率較高的抗瘧中草藥或方劑，其中青蒿提取物有明顯的抗瘧效果。

3.2 屠呦呦發(fā)現(xiàn)青蒿素 青蒿，在中國(guó)的應(yīng)用已有2 000多年的歷史，《神農(nóng)本草經(jīng)》就有記載，青蒿治療瘧疾則始于公元340年間的東晉葛洪《肘后備急方》。

屠呦呦在研讀《肘后備急方》時(shí)，讀到其中一段“青蒿一握，以水二升漬，絞取汁，盡服之”，據(jù)此分析提取有效成分應(yīng)該用較低溫度，高溫有可能對(duì)青蒿有效成分造成破壞。經(jīng)過(guò)反復(fù)試驗(yàn)，證實(shí)采用乙醚提取的方法，是提取青蒿素的關(guān)鍵步驟。1972年3月，屠呦呦報(bào)道了青蒿及其提取物對(duì)鼠瘧、猴瘧具有良好抗瘧作用的重大發(fā)現(xiàn)。為了抓緊時(shí)間，屠呦呦決定以身試藥，開(kāi)始了青蒿提取物的人體試驗(yàn)。經(jīng)1周觀察，包括屠呦呦在內(nèi)的3位受試者情況良好。此后，屠呦呦親自攜藥趕赴海南繼續(xù)試驗(yàn)，效果同樣很好。

1972年11月8日，青蒿中獲得了具有抗瘧活性的單一化合物(后定名為青蒿素)，首次臨床試驗(yàn)證實(shí)全部有效，未見(jiàn)明顯副作用。隨后課題組確定了青蒿素是一個(gè)不含氮的化合物，相對(duì)分子質(zhì)量為282，分子式為C15H22O5，屬于倍半萜類(lèi)化合物。1977年在《科學(xué)通報(bào)》上公開(kāi)發(fā)表相關(guān)結(jié)果，引起國(guó)際同行關(guān)注[3]。

緊接著，屠呦呦開(kāi)展了青蒿素的衍生物實(shí)驗(yàn)，獲得雙氫青蒿素(曾稱(chēng)還原青蒿素)。雙氫青蒿素除本身具有強(qiáng)于青蒿素的抗瘧活性外，它還是合成青蒿素類(lèi)藥物的前體，此后的青蒿素類(lèi)的其他抗瘧藥如青蒿琥酯、蒿甲醚是以雙氫青蒿素為基礎(chǔ)進(jìn)行開(kāi)發(fā)研究獲得的[4-5]。

3.3 青蒿素研制中的協(xié)作精神 523項(xiàng)目工作組辦公室在總結(jié)這段歷程寫(xiě)道：“大家不為名利，一心工作，跟現(xiàn)在不一樣。發(fā)明青蒿素是一場(chǎng)接力賽，當(dāng)時(shí)一有成果，大家就馬上拿出來(lái)分享。”

從青蒿素的研究過(guò)程來(lái)看，這是舉全國(guó)科研之力的大協(xié)作產(chǎn)物。其中科學(xué)院生物物理研究所采用X射線晶體衍射技術(shù)確定了青蒿素的立體結(jié)構(gòu)。當(dāng)屠呦呦課題組發(fā)現(xiàn)青蒿乙醚中性提取物有明顯的藥物前途時(shí)，工作組馬上布置進(jìn)行臨床研究。1974年1月、1974年2月2次召開(kāi)全國(guó)性青蒿抗瘧研究研討會(huì)，參加單位有山東中醫(yī)藥研究所、山東寄生蟲(chóng)防治所、云南藥物研究院及北京中藥所單位的科研人員。1975年，全國(guó)有8個(gè)省、市的相關(guān)單位參加，協(xié)作達(dá)到了高潮。青蒿素鑒定書(shū)有這樣的記載：1972年以來(lái)，全國(guó)10個(gè)省、區(qū)、市用青蒿制劑和青蒿素制劑在海南、云南、四川、山東、河南、江蘇、湖北以及東南亞等惡性瘧、間日瘧流行地區(qū)，進(jìn)行了6 555例臨床驗(yàn)證，用青蒿素制劑治療2 099例。可以說(shuō)，全國(guó)范圍內(nèi)的協(xié)作對(duì)促進(jìn)青蒿素的開(kāi)發(fā)起到了至關(guān)重要的作用[6]。

4 青蒿素與轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)

4.1 青蒿素走向世界 1981年10月中國(guó)首次向世界全面公開(kāi)青蒿素抗瘧成就，屠呦呦代表課題組以《青蒿素的化學(xué)研究》匯報(bào)了中國(guó)科學(xué)家的發(fā)現(xiàn)歷程[7]。WHO從1995年起，陸續(xù)將我國(guó)研發(fā)生產(chǎn)的蒿甲醚、青蒿琥酯和蒿甲醚-苯戊醇復(fù)方列入WHO的《基本藥物目錄》，這在歷史上還是第1次。

青蒿素發(fā)現(xiàn)至今已經(jīng)過(guò)去了40多年，耄耋之年的屠呦呦仍然活躍在科研崗位上，對(duì)于獲得諾貝爾獎(jiǎng)，她很平靜，很少面對(duì)媒體；認(rèn)為是很平常的事：國(guó)家的需要，人民的需要是一個(gè)科技工作者的責(zé)任。而青蒿素的研究仍然在繼續(xù)，研究發(fā)現(xiàn)青蒿素有治療其他疾病的作用[8]，而且如何利用現(xiàn)代科技提高青蒿素的產(chǎn)量已經(jīng)獲得進(jìn)展[9]。

4.2 中藥現(xiàn)代化之路——轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué) 青蒿素的研究獲獎(jiǎng)了，那么中藥如何走向世界，為人類(lèi)健康作出更大的貢獻(xiàn)?“一帶一路”戰(zhàn)略確定之后，中國(guó)的傳統(tǒng)文化包括中藥也面臨如何走出去的現(xiàn)實(shí)問(wèn)題。中藥現(xiàn)代化之路任重道遠(yuǎn)[10]。

屠呦呦與青蒿素的成功之路[11]，給我們國(guó)家的中藥研究指出了一條正確的道路(圖4)。同時(shí)近幾年的諾貝爾獎(jiǎng)方向也是關(guān)注基礎(chǔ)研究及對(duì)重大疾病的治療，如今年的諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)?lì)C給了DNA修復(fù)機(jī)制的研究者，主要理由就是這一研究將給腫瘤的治療提供幫助[12]。

圖4 青蒿素的研制過(guò)程(引自諾貝爾獎(jiǎng)官方網(wǎng)站)

因此，中國(guó)藥學(xué)的專(zhuān)家及生命科學(xué)領(lǐng)域的研究者認(rèn)為，轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)是當(dāng)今現(xiàn)代醫(yī)學(xué)與生命科學(xué)同人類(lèi)健康、市場(chǎng)需求對(duì)接的新興領(lǐng)域。青蒿素的研究就是先有需求，然后研究，開(kāi)發(fā)藥物，改進(jìn)藥物。我們國(guó)家中醫(yī)藥具有悠久的歷史，是一個(gè)巨大的寶庫(kù)，如何利用好這個(gè)寶庫(kù)，為人類(lèi)健康造福，是科研工作者義不容辭的責(zé)任。

志謝 本文形成過(guò)程中得到了上海大學(xué)出版社方守獅老師的幫助，在此表示最深的謝意；研究生邵楊對(duì)本文也有貢獻(xiàn)

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Artemisini and translation medicine

MA Zhongliang1，WANG Min2
(1.School of Life Sciences，Shanghai University，Shanghai 200444，China；2.School of Life Sciences and Technology，China Pharmaceutical University，Nanjing Jiangsu 210009，China)

The winner of Nobel Prize in Physiology or medicine was Yuoyo Tu who studied artemisini for her life.This paper focused on the path of Prof.Tu’s discovering of artemisini，which was purified from Chinese traditional medicine(CTM).The successful way of this drug might be a roadmap for translational medicine in modernization of CTM and needs to be studied.

Artemisini；Nobel Prize in Physiology or Medicine；Chinese traditional medicine；Translational medicine

R282.71

A

2095-3097(2015)06-0321-03

10.3969/j.issn.2095-3097.2015.06.001

2015-11-12 本文編輯：徐海琴)

國(guó)家自然科學(xué)基金(81473125)；上海市自然科學(xué)基金(11JC409400)

200444上海，上海大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院(馬中良)；210009江蘇南京，中國(guó)藥科大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院(王 旻)