徐蕾綜述 柏冰雪審校

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綜 述

光動(dòng)力治療在皮膚疾病中的應(yīng)用價(jià)值

徐蕾綜述 柏冰雪審校

光動(dòng)力治療；5-氨基酮戊酸；皮膚疾病

【DOI】 10.3969 / j.issn.1671-6450.2015.04.034

光動(dòng)力治療(photodynamic therapy，PDT)是一種利用光敏劑進(jìn)入體內(nèi)后在腫瘤組織中聚集，并在激光照射下被激發(fā)，產(chǎn)生活性氧，特別是單態(tài)氧，進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞受損乃至死亡的光化學(xué)反應(yīng)。隨著治療技術(shù)的日趨成熟，PDT逐漸發(fā)展為對(duì)疾病診斷和治療有幫助的新技術(shù)。目前，光動(dòng)力療法已經(jīng)成為皮膚科的主要治療手段，已經(jīng)逐漸應(yīng)用在多種皮膚疾病的治療中，包括皮膚腫瘤、炎性皮膚病、微生物性皮膚病，現(xiàn)就其在皮膚疾病中應(yīng)用價(jià)值作一綜述。

1 光動(dòng)力治療的原理

PDT是20世紀(jì)70年代末問(wèn)世，而近幾年新發(fā)展起來(lái)的一種以光敏劑、光和氧的相互作用為基礎(chǔ)的疾病治療手段。在特定波長(zhǎng)的光或激光照射下激發(fā)光敏劑，產(chǎn)生單態(tài)氧或其他自由基，發(fā)揮光動(dòng)力學(xué)效應(yīng)，使有機(jī)體細(xì)胞或生物分子發(fā)生機(jī)能或形態(tài)變化，嚴(yán)重時(shí)導(dǎo)致細(xì)胞損傷和壞死作用，使腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)受到干擾并導(dǎo)致其死亡，而對(duì)正常組織的損傷降至最低[1]。近幾年，光動(dòng)力治療也日趨成熟，而光敏劑的應(yīng)用增加了光動(dòng)力治療的選擇性和療效，與常規(guī)的光動(dòng)力治療相比，其優(yōu)點(diǎn)更加突出。光敏劑是一種特殊的化合物，它能吸收光子并將能量傳遞給其他不吸收光子的分子，從而引發(fā)光化學(xué)反應(yīng)破壞病變細(xì)胞。目前，光動(dòng)力療法在皮膚科領(lǐng)域應(yīng)用廣泛，而應(yīng)用最多的光敏劑是5-氨基酮戊酸(aminolevulinic acid，ALA)，它是一種卟啉前體，一般外用后3～4 h照射。而常見(jiàn)的光源有氦氖激光、氬離子染料激光(630 nm)、非連續(xù)性激光、脈沖激光等，可出現(xiàn)局部灼熱感、紅斑、疼痛不良反應(yīng)。禁忌證包括患有皮膚卟啉病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、光敏感皮膚病以及對(duì)光敏劑過(guò)敏的人群。目前，據(jù)國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道，在Bowen病、基底細(xì)胞癌、鱗狀細(xì)胞癌等皮膚惡性腫瘤中應(yīng)用PDT療效很顯著[2]，而近幾年研究顯示，在癌前期皮膚病、炎性皮膚病以及某些微生物性皮膚病的相關(guān)治療中，光動(dòng)力治療起到至關(guān)重要的作用。

2 光動(dòng)力治療與腫瘤

2.1 鮮紅斑痣 鮮紅斑痣又稱毛細(xì)血管擴(kuò)張痣，是常見(jiàn)的先天性毛細(xì)血管畸形，出生時(shí)即可存在，好發(fā)于顏面和頸部，其他部位也可發(fā)生。初期皮損為紅色斑疹或斑片，一般形態(tài)不規(guī)則。而且隨著年齡增長(zhǎng)顏色逐漸加深，如果不治療，一般不會(huì)自然消退。目前關(guān)于本病的治療較困難，國(guó)內(nèi)外學(xué)者已經(jīng)嘗試很多治療方法，包括植皮、冷凍、同位素、外用藥等。但這些方法都存在一定缺陷，而近幾年有學(xué)者將PDT應(yīng)用在鮮紅斑痣的治療上，達(dá)到了顯著的療效。Zhang等[3]選取3～10歲患有面部紫色或紅色鮮紅斑痣的兒童作為受試人群，分為A、B組，2組光的波長(zhǎng)都在585 nm，A組采用脈沖染料激光治療，B組采用光動(dòng)力治療，結(jié)果顯示B組的有效率(25%)顯著高于A組(10.9%)。這表明PDT在兒童面部鮮紅斑痣的治療上安全性和有效性良好。這可能與光敏劑通過(guò)血液后，被血管內(nèi)皮細(xì)胞快速吸收，并且能夠破壞畸形的毛細(xì)血管有關(guān)，但是其具體機(jī)制仍有待研究。

2.2 瘢痕疙瘩 瘢痕疙瘩是皮膚內(nèi)結(jié)締組織過(guò)度增生所引起的良性皮膚腫瘤，常繼發(fā)于某些皮膚損傷。目前治療方法包括X線放射治療、糖皮質(zhì)激素皮損內(nèi)注射，以及手術(shù)治療和外用藥等。但是手術(shù)切除后，其復(fù)發(fā)率仍然達(dá)到50%，Ud-Din等[4]將20例瘢痕疙瘩患者分為3組，3組包括新形成的瘢痕、手術(shù)后遺留的瘢痕、原有瘢痕手術(shù)切除后復(fù)發(fā)的瘢痕。結(jié)果顯示經(jīng)過(guò)1～3周的PDT治療后，僅有1例患者效果不明顯，其余患者瘢痕組織變軟，并且顏色變淺，在9個(gè)月的隨訪中，未有復(fù)發(fā)者，并且并發(fā)不良反應(yīng)的患者很少。光動(dòng)力治療減少了局部血液循環(huán)，阻止膠原蛋白形成，從而使皮膚柔韌度增加。研究表明PDT在治療瘢痕疙瘩上效果明顯，很有可能成為今后治療瘢痕疙瘩的新療法[5]。

2.3 光化性角化病 光化性角化病是皮膚長(zhǎng)期暴露在日光下所引起的一種癌前期病變，臨床上以干燥、萎縮、脫屑為主要特點(diǎn)。部分患者可發(fā)展為黑素瘤皮膚腫瘤。找到有效治療光化性角化病的方案很難，近年來(lái)研究顯示，應(yīng)用ALA光敏劑的光動(dòng)力治療和紅光或藍(lán)光聯(lián)合應(yīng)用治療光化性角化病取得很好的臨床療效，但是光動(dòng)力療法和紅光聯(lián)合會(huì)使機(jī)體出現(xiàn)免疫抑制，從而增加皮膚的患癌率，故藍(lán)光聯(lián)合PDT近幾年應(yīng)用更廣泛。Ramaswamy等[6]研究經(jīng)過(guò)藍(lán)光聯(lián)合PDT治療光化性角化病1個(gè)月后，81%的光化性角化病患者臨床癥狀減輕，并且組織病理學(xué)表現(xiàn)逐漸恢復(fù)正常。PDT可通過(guò)光激活光敏劑來(lái)選擇性破壞非典型細(xì)胞，可減少光化性角化病的復(fù)發(fā)，降低向惡性皮膚腫瘤的發(fā)展率。

2.4 基底細(xì)胞癌(basal cell carcinoma,BCC) 基底細(xì)胞癌又稱基底細(xì)胞上皮瘤，發(fā)生在皮膚基底細(xì)胞層，分化較好，生長(zhǎng)較緩慢，有局部破壞性。目前關(guān)于BCC的治療方法有Mohs顯微外科手術(shù)、放射療法、電燒灼、激光以及局部外用咪喹莫特、維A酸霜、5-氟尿嘧啶軟膏。而近幾年P(guān)DT認(rèn)為是治療淺表型以及基底浸潤(rùn)厚度<2 mm的BCC的最佳治療方法。PDT較手術(shù)創(chuàng)傷小且疼痛感低。并且可以重復(fù)治療，適用范圍廣。Osiecka 等[7]認(rèn)為將PDT與咪喹莫特聯(lián)合應(yīng)用在結(jié)節(jié)潰瘍型BCC中，其效果相比單用咪喹莫特完全緩解率增加了15%。Fernández-Guarino等[8]評(píng)估6年191例BCC患者應(yīng)用PDT治療后的臨床療效，結(jié)果顯示完全緩解率達(dá)到95%。隨著近幾年P(guān)DT在BCC中的應(yīng)用越來(lái)越多，將成為預(yù)防皮膚癌的一個(gè)有價(jià)值的選擇。

2.5 鱗狀細(xì)胞癌(squamous cell carcinoma，SCC) 鱗狀細(xì)胞癌又稱棘細(xì)胞癌，是一種發(fā)生于上皮細(xì)胞的腫瘤，目前的治療方法包括手術(shù)切除(Mohs手術(shù))、冷凍療法、電灼燒、局部治療(5-氟脲嘧啶和咪喹莫特)、放射治療和PDT療法。但是PDT對(duì)于原位性鱗狀細(xì)胞癌有效，而對(duì)于侵入性鱗狀細(xì)胞癌療效不明顯[9]。甲基氨基酮戊酸(methyl aminolevulinate，MAL)被用作治療BCC的光敏劑。Fargnoli等[10]報(bào)道1例下唇鱗狀細(xì)胞癌的患者經(jīng)過(guò)PDT治療后，皮損恢復(fù)正常，達(dá)到很好的美容效果，并且無(wú)復(fù)發(fā)。PDT對(duì)于原位鱗狀細(xì)胞癌的治療不僅可以減少創(chuàng)傷面瘢痕形成，還可以提高患者的生存質(zhì)量。

2.6 原發(fā)性皮膚T細(xì)胞淋巴瘤(cutaneous T cell lymphoma，CTCL) CTCL也稱為蕈樣肉芽腫(mycosis fungoides，MF)，是T淋巴細(xì)胞起源的一種皮膚原發(fā)淋巴瘤。一些研究報(bào)道表明，MF經(jīng)過(guò)5-氨基酮戊酸光動(dòng)力治療(ALA-PDT)后，病情可部分緩解或完全緩解。Quéreux等[11]曾報(bào)道經(jīng)過(guò)PDT治療6個(gè)月后，75% MF的斑片或斑塊皮損逐漸減少并且部分痊愈。治療MF的方案有局部外用藥物、系統(tǒng)性藥物治療以及造血干細(xì)胞移植和生物治療等。而PDT在治療MF上可以達(dá)到很好的美容效果，并且局部反應(yīng)較輕，僅有部分患者表現(xiàn)為疼痛、紅斑和灼熱感等。

2.7 其他腫瘤 國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道[12]，PDT還可應(yīng)用在卡波西肉瘤、乳房外paget病、皮膚B細(xì)胞淋巴瘤，由于其具有抗血管增生的作用，故還可應(yīng)用在血管畸形等其他疾病中。

3 光動(dòng)力治療與炎性皮膚病

3.1 尋常痤瘡 尋常痤瘡是一種毛囊皮脂腺的慢性炎性疾病，發(fā)病主要與雄激素及皮脂增加、毛囊皮脂腺開(kāi)口處過(guò)度角化、痤瘡丙酸桿菌感染及繼發(fā)炎性反應(yīng)等原因有關(guān)。痤瘡丙酸桿菌可以產(chǎn)生內(nèi)源性卟啉(卟啉IX和糞卟啉III)，被一定波長(zhǎng)的光源照射后，誘發(fā)形成單線態(tài)氧產(chǎn)生，導(dǎo)致痤瘡丙酸桿菌的死亡[13]。對(duì)于尋常痤瘡的治療方法有水楊酸、局部應(yīng)用維A酸類、過(guò)氧苯甲酰以及各種光療。Ma等[14]調(diào)查低濃度ALA-PDT對(duì)于不同嚴(yán)重程度痤瘡的治療情況，共有397例嚴(yán)重程度在II～I(xiàn)V的患者參與調(diào)查，應(yīng)用5%的ALA作為光敏劑，經(jīng)歷8周治療時(shí)間，結(jié)果顯示總有效率為82.1%，II～I(xiàn)V的治療效率分別為71.6%，79.6%和88.2%。并且治療效果在第8周時(shí)達(dá)到最好。表明PDT治療的有效率隨著痤瘡嚴(yán)重程度的加深而逐漸增加，PDT為痤瘡提供了新的治療靶點(diǎn)。

3.2 酒渣鼻 酒渣鼻有時(shí)也被稱為“青春痘”，但是其病理生理過(guò)程與痤瘡不同。它是一種發(fā)生在顏面中部，以皮膚潮紅、毛細(xì)血管擴(kuò)張及丘疹、膿皰為主要表現(xiàn)的慢性皮膚病。當(dāng)代常見(jiàn)的治療方法有局部甲硝唑、外用壬二酸、口服四環(huán)素類，以及局部使用α-2腎上腺素受體激動(dòng)劑。最近研究表明，發(fā)病機(jī)制可能與皮膚微生物引起機(jī)體發(fā)生免疫反應(yīng)有關(guān)[15]。其中蠕形螨和表皮葡萄球菌被認(rèn)為是常見(jiàn)的2種微生物。Li等[16]認(rèn)為PDT可以減少葡萄球菌生物膜的能力，并且可以消滅蠕形螨，故對(duì)酒渣鼻有較好的治療療效。與痤瘡不同，目前還沒(méi)有明確證據(jù)能證明光動(dòng)力療法是治療酒渣鼻最好的方法。有些患者在經(jīng)過(guò)光動(dòng)力治療后會(huì)出現(xiàn)紅斑加重等不良反應(yīng)。

3.3 其他炎性皮膚病 有報(bào)道稱化膿性汗腺炎的患者在應(yīng)用MAL-PDT治療后，效果極佳[17]。雖然也有個(gè)別出現(xiàn)不良反應(yīng)。PDT還可應(yīng)用在硬斑病以及光化性唇炎的治療上[18]。

4 光動(dòng)力治療與微生物皮膚病

4.1 病毒性皮膚病 人乳頭瘤病毒感染人體后可繼發(fā)多種疾病，如疣、宮頸癌、生殖器鱗狀細(xì)胞癌等。其中疣是病毒性皮膚病中最常見(jiàn)的類型。關(guān)于疣的治療手段很多，有冷凍療法、刮除術(shù)、手術(shù)切除、局部應(yīng)用細(xì)胞毒性藥物(5-氟尿嘧啶、二硝基氯苯)、二氧化碳激光、電灼燒等。然而，由于疣有易復(fù)發(fā)性，有研究顯示PDT可以治療各種疣并且不產(chǎn)生不良反應(yīng)，對(duì)皮膚有極好的美容效果[19]。大大降低了其頑固性以及復(fù)發(fā)率。特別是針對(duì)尖銳濕疹的治療，在國(guó)內(nèi)外都取得很好的進(jìn)展。并且PDT還可以應(yīng)用在其他病毒性疾病，如傳染性軟疣病毒和單純皰疹病毒。

4.2 甲真菌病 甲真菌病是由各種真菌引起的甲板或甲下組織感染性皮膚病。過(guò)去有研究證明股癬、足癬、趾間真菌病經(jīng)過(guò)ALA-PDT治療后，復(fù)發(fā)加重。然而，近幾年一項(xiàng)臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)[20]，在進(jìn)行PDT治療前，連續(xù)10 d使用尿素軟膏，并且先進(jìn)行紅光治療，隨后應(yīng)用20% ALA的PDT治療3 h，結(jié)果顯示治愈率可達(dá)到43.3%。由于甲真菌病主要是由紅色毛癬菌感染所致，而紅色毛癬菌對(duì)PDT敏感，故PDT對(duì)于甲真菌病有很好的治療效果。

4.3 利什曼病 利什曼病是由利什曼原蟲(chóng)引起的人畜共患病，可引起人類皮膚及內(nèi)臟黑熱病。而皮膚利什曼病是其最常見(jiàn)的形式。主要是經(jīng)過(guò)白蛉傳播。國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)已經(jīng)報(bào)道過(guò)幾例PDT成功治療皮膚利什曼病的病例。1例意大利的8歲女孩和澳大利亞的患者感染利什曼病后，經(jīng)過(guò)PDT治療后，癥狀基本緩解，并且安全性較高[21，22]。相對(duì)于抗生素治療皮膚利什曼病來(lái)說(shuō)，PDT更具有高效性。

4.4 其他感染性疾病 紅癬是由棒狀桿菌屬的微細(xì)棒狀桿菌引起，好發(fā)于皮膚皺褶部位，皮損主要損害為境界清楚的紅斑。特點(diǎn)是表現(xiàn)為珊瑚紅色熒光，這是由于細(xì)菌體內(nèi)含有內(nèi)源性卟啉。Darras-Verambre等[23]研究22例紅癬患者中，經(jīng)過(guò)PDT(未使用外源性光敏劑)治療后，有3例患者的皮損完全恢復(fù)，而18例患者皮損部分恢復(fù)。而對(duì)于白色念珠菌感染的疾病中，PDT治療無(wú)效。

光動(dòng)力療法目前在皮膚科的應(yīng)用已經(jīng)日益廣泛，并且臨床療效也很顯著，大量臨床研究表明可以應(yīng)用到皮膚腫瘤、炎性皮膚病、微生物性皮膚病和一些增生性皮膚病中。由于具有創(chuàng)傷小、毒性低、選擇性好、適用性強(qiáng)、可重復(fù)治療、可協(xié)同手術(shù)提高療效、消滅隱性癌病灶以及保護(hù)容貌和重要器官功能的優(yōu)點(diǎn)，故近幾年已經(jīng)成為皮膚科疾病治療中新的選擇方式，隨著在皮膚科應(yīng)用得到廣泛推廣，相信在皮膚科領(lǐng)域?qū)⒕哂懈鼜V泛的前景。

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150081 哈爾濱醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院皮膚科

2014-11-06)