謝 浩，劉 俊，韋 俊南京市浦口區(qū)中心醫(yī)院藥劑科，南京 00；皖南醫(yī)學院弋磯山醫(yī)院藥劑科，胸心外科，蕪湖 400

臨床藥師依據(jù)患者基因型參與其心臟換瓣的華法林抗凝實踐*

謝 浩1，劉 俊2**，韋 俊3
1南京市浦口區(qū)中心醫(yī)院藥劑科，南京 210032；皖南醫(yī)學院弋磯山醫(yī)院2藥劑科，3胸心外科，蕪湖 241001

本文回顧臨床藥師參與1例應用藥物基因組學調(diào)整華法林給藥的成功案例，基于藥物基因組學的華法林個體化給藥，為調(diào)整華法林給藥劑量提供科學依據(jù)，減少傳統(tǒng)經(jīng)驗給藥模式的盲目性和潛在風險，增加患者依從性，提高抗凝治療的成功率。

華法林；CYP2C9；VKORC1；個體化抗凝；主動脈瓣膜置換術(shù)

1 臨床資料

患者，女，48歲，身高150 cm，體重47 kg。胸悶20余年、加重1周入住皖南醫(yī)學院弋磯山醫(yī)院胸心外科。

入院體格檢查：體溫36.0℃，脈搏65次/min，呼吸18次/min，血壓125/70 mmHg。心率100次/min，律齊，主動脈聽診區(qū)可聞及4/6級收縮期噴射樣雜音。心臟多普勒超聲檢查：心臟瓣膜病，主動脈瓣二葉瓣畸形伴中度狹窄。診斷為主動脈瓣中度狹窄。

入院后第7天行主動脈瓣機械瓣膜置換術(shù)。該患者術(shù)前作華法林基因型檢測：細胞色素P4502C9（CYP2C9）*3/*3和維生素K環(huán)氧化物還原酶復合體亞單位1（VKORC1）-1639AA。術(shù)后第4天，給予華法林抗凝治療。依據(jù)基因檢測結(jié)果，該患者CYP2C9*3發(fā)生純合突變，增加對華法林敏感性，其相關(guān)出血風險明顯增加，宜采用較低劑量。結(jié)合患者基因型并依據(jù)美國食品與藥品管理局（FDA）用藥指南，臨床藥師建議該患者華法林初始劑量為0.5～2 mg·d-1，并將患者基因型及相關(guān)臨床信息代入國際華法林藥物基因組學聯(lián)合會（IWPC）建立的IWPC模型[1]中，推薦華法林維持劑量為0.77 mg·d-1，囑咐嚴密監(jiān)測凝血酶原時間（PT）和國際標準化比值（INR），并觀察患者有無出血等不良事件的發(fā)生。醫(yī)囑采納，華法林初始劑量給予1.25 mg·d-1，連續(xù)服用3天后檢測PT/INR 15.9 s/1.28。臨床藥師分析，患者PT/INR較術(shù)前（11.3 s/0.98）有所上升，華法林可調(diào)整進入維持劑量，建議華法林給予0.625 mg和1.25 mg交替服用。連續(xù)服用4天，檢測PT/INR為21.1 s/1.77。臨床藥師認為患者INR達到目標強度范圍（1.6～2.2），遂建議華法林維持0.625 mg和1.25 mg交替服用?；颊叱鲈汉笕园创藙┝拷惶娣茫R床藥師予以出院隨訪。出院后第7天，復查PT/INR 20.9s/1.82，臨床藥師建議華法林繼續(xù)給予0.625 mg和1.25 mg交替服用。僅7天后，再次檢測PT/INR 20.7 s/1.83，臨床藥師認為該患者華法林已經(jīng)達到穩(wěn)態(tài)，抗凝方案維持不變。

2 討 論

2.1 CYP2C9和VKORC1基因多態(tài)性與華法林劑量差異的選擇

華法林為心臟機械瓣膜置換術(shù)后常用抗凝藥物，其安全性和有效性成為術(shù)后患者生存期的主要影響因素。華法林血藥濃度與療效存在明顯個體差異，個體起效劑量可相差20倍，且存在明顯的種族差異，如INR控制在2.0～3.0，中國人華法林劑量（3.3 mg·d-1）比白種人（6.1 mg·d-1）要低約50%[2]。個體差異主要與基因多態(tài)性有關(guān)，其中CYP2C9和VKORC1基因多態(tài)性對華法林抗凝療效的影響已被廣泛認可。

華法林主要通過肝臟CYP2C9代謝，該酶由CYP2C9基因編碼，其基因多態(tài)性可導致酶活性的改變，進而影響華法林體內(nèi)代謝。在包括中國漢族人群在內(nèi)的亞洲人中，主要以CYP2C9*3突變型為主，該基因發(fā)生突變，可導致CYP2C9酶活性降低，華法林代謝能力減弱，使給藥劑量明顯減少，所致出血風險明顯增加。研究表明[3]，攜帶CYP2C9*3突變等位基因患者的華法林應減少35%，此類患者華法林抗凝過量比例明顯增加（P＜0.05）。

華法林通過特異性抑制VKORC1，阻斷凝血因子的活化而發(fā)揮抗凝作用。VKORC1在其啟動子區(qū)存在-1639G/A位點多態(tài)性，它是導致華法林個體劑量差異的主要因素，可解釋其劑量差異的6%～37%[4]。中國人攜帶VKORC1-1639GG型和GA型患者華法林平均劑量（3.32±1.02）mg·d-1，明顯高于AA型患者華法林平均劑量（1.76±0.57）mg·d-1（P＜0.001）[5]。

2.2 CYP2C9和VKORC1基因指導的華法林個體化抗凝

目前，國內(nèi)華法林大多采用2.5 mg或3.0 mg的固定初始給藥劑量，這種用藥方案并不適合所有患者，可能使得需要使用高劑量華法林的患者因?qū)嶋H使用劑量偏低而導致抗凝不足，延誤最佳抗凝治療時機，甚至引發(fā)血栓栓塞事件。而對于需要采用較低劑量華法林的患者可能因華法林實際用藥劑量偏大而導致嚴重出血事件的發(fā)生。

隨著人們對華法林基因多態(tài)性研究的深入，以CYP2C9和VKORC1為導向的華法林個體化抗凝治療成為目前研究的熱點，相繼建立了大量的華法林劑量預測模型，如Wen模型[6]、Ohno模型[7]、IWPC模型[1]、Huang模型[8]、阜華模型[9]等。這些模型的建立在一定程度上優(yōu)化了華法林抗凝治療方案，降低了患者抗凝治療風險。

本案例中，患者CYP2C9*3為純合突變型（*3/ *3型），CYP2C9酶活性明顯減弱，對華法林高度敏感。依據(jù)患者基因型，華法林從1.25 mg·d-1開始使用，后經(jīng)過調(diào)整，最終患者華法林采用0.625 mg和1.25 mg交替服用。該患者如采用傳統(tǒng)的給藥劑量，很可能會導致出血事件的發(fā)生。此外，臨床藥師采用基因指導的抗凝治療策略，使得患者在抗凝治療7天內(nèi)即達到目標抗凝強度，大大縮短了華法林抗凝達標的時間，提高了華法林抗凝治療的成功率。

[1] Klein TE,Altman RB,Eriksson N,et al.Estimation of thewarfarin dosewith clinicaland pharmacogenetic data[J].N Engl J Med,2009,360(8):753-74.

[2] Tan GM,Wu E,Lam YY,et al.Role of warfarin pharmacogenetic testing in clinical practice[J].Pharmacogenomics,2010,11(3):439-48.

[3] 高 菲，宋洪濤，曾志勇，等.CYP2C9和VKORC1基因多態(tài)性對心臟瓣膜置換術(shù)后華法林維持劑量和抗凝效果的影響[J].中國藥房，2010，21（22）：2053-7.

[4] Ohnson JA,Gong L,Whirl-Carrillo M,et al.Clinical pharmacogeneticsimplementation consortium guideline forCYP2C9 and VKORC1 genotypesand warfarin dosing[J].Clin Pharmacol Ther,2011,90(4):625-9.

[5] Miao L,Yang J,Huang C,et al.Contribution of age，body weight and CYP2C9 and VKORC1 genotype to the anticoagulant response to warfarin:proposal for a new dosing regimen in Chinese patients[J].Eur J Clin Pharmacol,2007,63(12):1135-41.

[6] Wen MS,Lee M,Chen JJ,et al.Prospective study of warfarin dosage requirements based on CYP2C9 and VKORC1 genotypes[J].Clin Pharamacol Ther,2008,84(1):83-9.

[7] Ohno M,Yamamoto A,Ono A,et al.Influence of clinical and genetic factors on warfarin dose requirements among Japanese patients[J].Eur J Clin Pharamacol,2009,65(11):1097-103.

[8] Huang SW,Chen HS,Wang XQ,et al.Validation of VKORC1 and CYP2C9 genotypes on interindividual warfarin maintenance dose:a prospective study in Chinese patients[J].Pharmacogenet Genomics,2009,19(3):226-34.

[9]謝 爽.VKORC1與CYP2C9基因多態(tài)性對中國人口服華法林起始抗凝效果影響的研究[D].北京：中國協(xié)和醫(yī)科大學，2009.

Pharmacogenomics Based Warfarin Anticoagulation for a Patient in Cardiac Valve Replacement*

XIE Hao1,LIU Jun2**,WEI Jun3
1Department of Pharmacy,Nanjing Pukou Central Hospital,Nanjing 210032,China;2Department of Pharmacy,3Department of Cardiothoracic Surgery,Yijishan Hospital of Wannan Medical College,Wuhu 241001,China

This article reviews a successful case of warfarin adjustment based on pharmacogenomics by clinical pharmacists.Pharmacogenomics can provide scientific basis for individualized warfarin adjustment, which can reduce the blindness of traditional practice and the potential risks,increase patients'compliance and improve the success rate of anticoagulation treatment.

Warfarin;CYP2C9;VKORC1;Individualized anticoagulant therapy;Aortic valve replacement

R969.3

A

1673-7806（2015）01-071-02

皖南醫(yī)學院中青年科研基金自然科學類項目（WK2014F20）

謝浩，男，藥師 E-mail:164567879@qq.com

**通訊作者劉俊，男，主管藥師 E-mail:xiaoyu234561@sina.com

2014-06-27

2014-07-10