鄒游綜述 陳始明審校

綜 述

miRNAs與頭頸部腫瘤關系研究進展

鄒游綜述 陳始明審校

鱗狀細胞癌,頭頸部；micro-RNAs；感染,人乳頭瘤病毒

近年來，在多細胞生物中發(fā)現一種長度為20～22個核苷酸的非編碼RNA序列—micro-RNAs(miRNAs)[1，2]。miRNAs在人類基因組中只占2%左右，但可能有超過30%的基因受miRNAs調控，其通過調控相關靶基因mRNAs的表達水平從而影響腫瘤細胞表型。miRNAs通過調節(jié)細胞增殖、分化、侵襲、凋亡從而維持組織穩(wěn)態(tài)[3～7]。據估算，人類基因組中可能含有1 000種miRNAs[8～14]。雖然miRNAs不直接參與編碼蛋白，但人們相信在人類基因組中miRNAs調控超過1/3編碼蛋白的基因。一個miRNA可以控制數百個基因表達，在基因組的調控網絡中發(fā)揮著重要作用。miRNAs能通過增加mRNA降解和抑制mRNA轉錄，在轉錄后水平調節(jié)目標基因表達。miRNA通過聚集誘發(fā)RNA沉默復合體，從而抑制mRNA的轉錄[15～19]。miRNA差異性表達參與了腫瘤的進展，其在頭頸部鱗狀細胞癌中的作用已成為研究熱點。既往，我們認為miRNAs負性調節(jié)基因表達。但Wagner等[20]最近研究發(fā)現在人類基因組中少數miRNAs也能增強基因表達。尤其在細胞生長受到抑制的狀態(tài)下，他們發(fā)現miRNA-369-3 能夠增強mRNA中TNF-α的轉錄。同時，miRNAs中的Let-7上調細胞周期阻滯相關基因[21]。另一個研究中，在前列腺癌中miRNA-373 被發(fā)現引起黏蛋白的表達[22]?，F將miRNAs 與頭頸部鱗狀細胞癌的關系綜述如下。

1 miRNA的概述

1993年miRNAs在Ambros and Ruvhun實驗室被發(fā)現。最近幾年，miRNAs的研究變得熱門，研究主要集中在miRNAs的功能及其應用。miRNAs涉及多個生物學及病理學領域。最突出的成果集中在對炎性疾病、動脈粥樣硬化、代謝性疾病中miRNAs潛在功能的研究。此外，通過對淋巴瘤小鼠的研究發(fā)現其miRNA-155表達升高，從而發(fā)現miRNAs參與腫瘤的發(fā)生。隨后，在人類血清、血漿、唾液、尿液中發(fā)現miRNA與腫瘤具有各種聯系[23]。Gandhi等[24]首先發(fā)現大部分B淋巴細胞瘤患者血清中miRNA-21含量增加，并有研究發(fā)現從血清和血漿中分離的miRNAs能被用來作為診斷前列腺癌的生物標志[25]。最近，有學者從口腔鱗癌患者唾液中發(fā)現了特殊的miRNAs(31, 200a, 125a)[25，26]。另外，Rushworth[27]在羊水、母乳、支氣管灌洗液、腦脊液、腹水、胸膜液、唾液、精液、淚水和尿液中都發(fā)現了這種特殊miRNAs。他們同時報道這種特殊miRNAs在唾液中最多，可達到458條；在尿液中最少，為204條。同時早期外科手術后血漿中miRNAs-31水平降低，提示這種miRNAs對檢測疾病進展有一定作用。但這個發(fā)現在被應用于臨床之前還需要大量臨床試驗驗證。

2 miRNAs與腫瘤

miRNAs在腫瘤中的作用已被許多研究不斷闡述。miRNA異常表達是腫瘤細胞的特點。這些小分子調控著腫瘤發(fā)生發(fā)展的關鍵基因，因而miRNAs被認為對于早期腫瘤的診斷不僅具有預測作用，而且可以進行靶向治療。同時，許多研究表明miRNAs在調節(jié)抑癌基因和致癌基因表達時發(fā)揮作用，miRNA基因缺失和突變能夠引起腫瘤發(fā)生、發(fā)展及轉移[9～11]。乳腺癌雌激素受體β可能受miRNA的調控[12]。在前列腺癌中，甲基化對于miRNA-132具有負性調節(jié)作用[13]。在慢性淋巴細胞白血病中miRNA表達依靠啟動子的甲基化和去甲基化[14，15]。啟動子的甲基化控制著miRNA基因簇表達，其中miRNA-200在宮頸癌的早期就是通過這種方式調控RNA生物學特性[16]。單獨的RNA能夠決定腫瘤的組織學類型，例如卵巢癌[17]。miRNA125b通過抑制鈣黏附素表達從而抑制腫瘤血管形成[18]。miRNA通過調節(jié)XIAP基因(XIAP蛋白是細胞凋亡的阻滯劑)能抑制腫瘤凋亡[21]。然而，miRNA-29能夠調節(jié)DNA的損傷反應。在復雜性白血病中，miRNA-9促進B細胞前體分化。miRNA-34是p53基因的重要介質，其在腫瘤的發(fā)生過程中發(fā)揮了重要作用。在乳腺癌中miRNA-34異位表達增強了腫瘤的增殖、侵襲。研究者在乳腺癌和非小細胞肺癌中都觀察到miRNA-34的低表達[22]。雖然各種腫瘤都有各自獨特活化的miRNAs，但在腫瘤中，有幾類miRNAs是最頻繁出現的。例如，miRNA-21過表達在6種腫瘤中出現最頻繁，miRNAs-17-5p和miRNAs-191在5種腫瘤中過表達且一種miRNAs能夠調節(jié)幾種類型腫瘤。雖然miRNAs與腫瘤之間的因果關系目前還不清楚，但目前研究已成功鑒別miRNAs在各種惡性腫瘤中的不同表達。miRNAs過表達和下調，癌基因中miRNAs的特殊作用被充分研究，這些功能學研究為腫瘤靶向治療奠定了基礎[23～29]。

3 頭頸部腫瘤

3.1 流行病學 頭頸部鱗狀細胞癌是第6位最常見惡性腫瘤，頭頸部鱗狀細胞癌是來源于上消化道上皮組織最常見腫瘤，頭頸部鱗狀細胞癌包括口腔、咽部、喉部鱗癌[30]。隨著工業(yè)化的發(fā)展和空氣污染的加重，在世界范圍內每年大約有900 000新增病例,80%～90%頭頸部鱗狀細胞癌患者有長期吸煙史及飲酒史[31，32]。另外，30%～50%患者有人乳頭瘤病毒感染史[33]。標準治療包括手術、放療、化療，在美國頭頸部鱗狀細胞癌的5年生存率為50%～60%。由于頭頸部鱗狀細胞癌的異質性，在腫瘤早期可能不表現出各種臨床癥狀[34]。

3.2 miRNAs在頭頸部鱗狀細胞癌中的表達 研究發(fā)現miRNA表達譜變化與頭頸鱗癌發(fā)生有密切關系。口腔黏膜白斑是一種臨床疾病，其定義為存在于口腔黏膜難以刮去的白色病損，它是最長見的癌前病變，其中有1%～2%的病變將轉化為癌[35]。目前所遇到的困難在于很難鑒別腫瘤進展性病損與腫瘤非進展性病損的區(qū)別。應用侵襲性活性組織檢測了解組織特點及分子標志從而鑒別高度發(fā)育不良病損[36]。最近發(fā)現有125種miRNAs在進展性白斑及癌組織中異常表達；其中miR-21、miR-181b、miR-345和miR-146a只在進展性白斑和癌組織中高表達。且前3個miRNA與白斑異常程度呈正相關[37]。 因此，miRNAs同樣被用來檢測癌前病變，我們應重視其作為早期診斷標志的潛在價值。 Dicer酶和 Drosha酶被發(fā)現在唾液腺腫瘤中過表達[38]。Drosha酶(miRNA加工器)表達可能影響鱗狀上皮細胞的表型[39]。腫瘤細胞外的miRNAs可能與生物標志有關，特別是腫瘤位于口腔及腫瘤分泌物進入唾液。因此，探究唾液中miRNAs表達譜能夠了解腫瘤的生物標志及口腔腫瘤的病變過程[40，41]。

人們正在開發(fā)miRNAs作為診斷頭頸部鱗狀細胞癌的生物標志。Mori等[36]使用PCR技術分析236例頭頸部鱗狀細胞癌患者腫瘤組織miRNAs和 104位頭頸部鱗狀細胞癌患者腫瘤周圍正常組織miRNAs表達，從而比較他們之間miRNAs表達差異。發(fā)現miRNA-221與miRNA-375的表達率能用來鑒別頭頸部鱗狀細胞癌與正常組織，其特異度為0.93，靈敏度為0.92。在一個獨立樣本試驗中，研究者發(fā)現口腔鱗狀細胞癌患者唾液中miRNA-125a及miRNA-200a相對于健康人群表達明顯降低[42]。最近研究中，有學者報道舌鱗狀細胞癌患者血漿中miRNA-184表達水平提高[43]。而且，他們還發(fā)現miRNA-184(抗凋亡作用)的高表達，降低了舌癌腫瘤的切除率。miRNAs細胞動力學有助于更有效靶向治療開發(fā)。

3.2.1 吸煙、飲酒、嚼檳榔相關性頭頸部鱗狀細胞癌中miRNAs表達失調： 在患頭頸部鱗狀細胞癌的吸煙患者中，口腔癌和喉癌是最常見的[30]。吸煙者頭頸部鱗狀細胞癌的患病風險比不吸煙者高10倍，這種風險隨著吸煙時間和吸煙量的增加而增加[44]。雖然，伴隨著吸煙停止這種風險會降低，但是風險仍然高于不吸煙者[45]。另外，飲酒已被認為是頭頸部鱗狀細胞癌的獨立危險因素[34]。當酒精和吸煙同時發(fā)生，兩者的協同作用更增加了發(fā)生腫瘤的風險[46]。

有研究正在調查由于嚼檳榔、吸煙、飲酒而引起的頭頸部鱗狀細胞癌miRNA失調情況。Tsai等[40]發(fā)現miRNA-375 表達的升高與飲酒密切相關，Russ等[41]發(fā)現愛吃檳榔的頭頸部鱗狀細胞癌患者miRNA-23a表達升高，Ovchinnikov等[42]發(fā)現miRNAs-146a的過表達與咀嚼檳榔有關，同時miRNAs-146a增強了口腔鱗狀細胞癌的致癌性。最近研究發(fā)現香煙中的自由基和氧化復合物下調了許多具有抑癌作用的miRNAs，吸煙會廣泛改變口腔成纖維細胞的miRNAs表達，從而促進口腔鱗狀細胞癌的侵襲性。同時， 在miRNA基因多態(tài)性與易感環(huán)境因素導致口腔癌的研究中發(fā)現miRNAs基因的多態(tài)性伴隨咀嚼檳榔及吸煙能增加口腔鱗癌的易感性。

3.2.2 HPV相關性頭頸部鱗狀細胞癌中miRNAs的失調： 有學者發(fā)現在不吸煙的頭頸部鱗狀細胞患者中HPV在口腔黏膜白斑及其他潛在惡性上皮口腔腫瘤中HPV陽性率達26.2%，明顯高于正常組織中HPV表達。Li等[43]鑒別了一系列核心miRNAs后，發(fā)現HPV陽性的頭頸部鱗狀細胞癌與miRNA-15a、miRNA-16、miRNA-195、miRNA-497、miRNA-143、miRNA-145、miRNA-106-363密切相關。Sethi等[44]研究發(fā)現miRNA-9、miRNA-223、miRNA-31、miRNA-18a、miRNA-155與HPV陽性口咽部鱗狀細胞癌有密切聯系。Barry等[45]在研究HPV陽性的頭頸部鱗狀細胞癌時，發(fā)現miRNA-363、miRNA-33、miRNA-497上調，同時miRNA-155、miRNA-181a、miRNA-181b、miRNA-29a、miRNA-218、miRNA-222、miRNA-221、miRNA-142-5p下調。Hellner等[46]發(fā)現miRNA-20b、miRNA-9與口咽部鱗狀細胞感染HPV有關。另外，T?lle等[47]發(fā)現相較口腔鱗癌(23.5%)或喉癌(24%)，口咽鱗癌具有更高的HPV感染率(35.6%)。

HPV陽性腫瘤患者獨特臨床特征是由miRNAs病毒調控決定的[48]?，F在有學者正在研究怎樣辨別HPV陽性與HPV陰性頭頸部鱗狀細胞癌患者miRNA表達序列[49]。Wang等[50]研究發(fā)現在口腔鱗癌及喉癌中，HPV感染與miRNA-127-3p及miRNA-363表達變化密切相關。分別干預E6-p53和E7-pRb信號通路，HPV E6和E7癌基因蛋白可能調控宿主細胞中miRNA-15/16群、miRNA-7-92家族、miRNA-21、miRNA-23b、miRNA-34a及miRNA-106b/93/25群表達[51]。Zheng等[52]觀察到頭頸部鱗狀細胞癌患者中，相較于HPV陰性患者，HPV陽性患者有12種不同表達miRNAs(上調或下調)。這些數據都表明HPV感染對于頭頸部鱗狀細胞癌患者是危險因素。

3.2.3 miRNAs與頭頸部鱗狀細胞癌預后： 不同學者在研究頭頸部鱗狀細胞癌中同時發(fā)現miRNAs中的Let-7受到抑制。Zhang等[28]發(fā)現Let-7、miRNA-146a、miRNA-155下調與腫瘤轉移的關系。Liang等[33]同時報道m(xù)iRNA-205及Let-7d的低水平表達與腫瘤高概率復發(fā)及更短生存時間有關。并且這兩種miRNAs表達水平能被用來預測疾病進展。同時有報道稱miRNA-205高表達能用來判斷腫瘤轉移[33]。另一個研究發(fā)現在頭頸部鱗狀細胞癌中miRNAs-451表達對預測腫瘤復發(fā)具有較強敏感度[24]。Liang等[33]在鼻咽癌細胞的研究中發(fā)現Let-7處于低水平表達且其通過下調c-Myc的表達來調節(jié)腫瘤細胞增殖。通過不完全抑制c-Myc表達，Let-7的低水平在鼻咽癌細胞中有促增殖作用[32]。TP53是一種抑制性基因，其編碼調控細胞周期的蛋白。Gandhi等[24]分析發(fā)現在頭頸部鱗狀癌中TP53的突變最為常見，發(fā)生率約為53%。TP53突變最常發(fā)生于患者的下咽(75%)及喉頭(56.7%)，從而證實在頭頸部鱗狀細胞癌中TP53突變與復發(fā)及預后有著密切聯系。Zhang等[28]發(fā)現TP53與49種miRNAs有著密切聯系，其中12種miRNAs與腫瘤短期復發(fā)密切相關，4種與患者的低生存率有關。

4 結語

頭頸部鱗狀細胞癌是一種預后較差的復雜疾病。miRNAs在頭頸部鱗狀細胞癌中扮演著重要角色，調控細胞增殖、分化、凋亡、增殖等許多生物學過程。許多研究證實在腫瘤組織與正常組織之間miRNAs的表達水平具有明顯差異。相對于未發(fā)生轉移腫瘤，腫瘤發(fā)生轉移后 miRNAs表達發(fā)生明顯變化，提示腫瘤進展。miRNAs在無創(chuàng)性檢查中，因其在血液、尿液、唾液中穩(wěn)定存在，故較容易獲得。在未來研究中我們需要篩選出具有早期診斷或預測價值的miRNAs生物學標志。目前沒有足夠數據使某些miRNAs應用于臨床。但是已有許多研究去探明miRNAs在頭頸部鱗狀細胞癌中的獨特特點，許多研究者已經建議利用這些已有知識發(fā)展靶向治療技術。已發(fā)現miRNAs長度與頭頸部鱗狀細胞癌發(fā)展的各個階段有關。但是，弄清細胞通路并進行精確靶向治療還需要進一步研究。

從治療上看，單個或者多個miRNA可能對多種人類頭頸腫瘤診斷及判斷預后起著重要作用。但驗證單個或多個對臨床有用的腫瘤標志，還需驗證假設、設計試驗、建立模型、分離及定量miRNAs、分析數據、研究腫瘤異質性、掌握信息管理學技術。伴隨著一系列與各種頭頸部鱗狀細胞癌緊密聯系的miRNAs的探明及確認，有希望改變診斷頭頸腫瘤手段并改善患者預后。對于表達升高miRNAs，miRNAs的再引入能夠修復正確目標基因。相反，對于表達降低的miRNAs，通過抗miRNAs來抑制miRNAs表達。最終，將這些發(fā)現轉化到臨床，提高頭頸部腫瘤患者治愈率。

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國家自然科學基金資助項目(No.81172569)

430060 武漢大學人民醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科

陳始明，E-mail:shimingchen@163.com

10.3969 / j.issn.1671-6450.2015.10.030

2015-06-26)