北京大學(xué)第三醫(yī)院內(nèi)分泌科 高洪偉

引 言

甲狀腺功能亢進(jìn)癥(簡(jiǎn)稱甲亢)是常見(jiàn)的甲狀腺疾病之一，治療方法主要為抗甲狀腺藥物(anti-thyroid drugs，ATD)、放射碘治療和甲狀腺手術(shù)治療。雖然越來(lái)越多的患者接受放射碘治療，但是ATD仍是甲亢治療的基石，在我國(guó)，ATD是絕大多數(shù)患者甲亢治療的首選。對(duì)于內(nèi)分泌科醫(yī)生，只有對(duì)ATD類藥物的療效、可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)、不良反應(yīng)的治療以及妊娠安全性等方面進(jìn)行全面的了解，在臨床實(shí)踐中才能做到合理用藥，使甲亢患者獲益最大。本文將對(duì)ATD類藥物在臨床中的應(yīng)用、療效以及安全性進(jìn)行簡(jiǎn)要介紹。

抗甲狀腺藥物在甲狀腺疾病中的應(yīng)用

抗甲狀腺藥物是指硫脲類(thioamides)藥物，包括硫氧嘧啶類的丙基硫氧嘧啶(propylthiouracil，PTU)和咪唑類的甲巰咪唑(mercapto methylimidazole，thiamazole，MMI，他巴唑)、卡比馬唑(carbimazole，甲亢平)?？ū锐R唑在體內(nèi)快速代謝為甲巰咪唑發(fā)揮作用，該藥在國(guó)內(nèi)少用。硫脲類抗甲狀腺藥物的作用機(jī)制是抑制甲狀腺過(guò)氧化物酶，進(jìn)而抑制無(wú)機(jī)碘的活化、酪氨酸碘化和碘化酪氨酸的縮合，從而抑制甲狀腺素的合成。ATD并不抑制甲狀腺對(duì)碘的攝取和甲狀腺素的釋放，但可縮短碘在甲狀腺內(nèi)的貯存時(shí)間，因此影響131I的作用。ATD也可通過(guò)免疫抑制作用，抑制TRAb的水平。另外，PTU還抑制5'脫碘酶活性，阻斷外周組織T4轉(zhuǎn)換成T3，起效較迅速，可用于甲亢危象的治療。由于ATD對(duì)已合成的激素不起作用，故需使用2～4周后才能見(jiàn)效。

PTU主要在肝臟代謝，血漿半衰期為1～2h，MMI血漿半衰期為3～6h，明顯長(zhǎng)于PTU。ATD濃集于甲狀腺，主要在甲狀腺發(fā)生作用，可持續(xù)較長(zhǎng)時(shí)間發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)。

ATD主要用于治療Grave's病，可作為首選治療方法，尤其適合于病情較輕、甲狀腺輕度腫大的患者；也用于甲狀腺功能亢進(jìn)癥手術(shù)前準(zhǔn)備；另外也用于131I治療的輔助治療。中重度甲狀腺相關(guān)眼病患者、不能耐受甲狀腺手術(shù)的患者也推薦使用ATD治療。131I治療前服ATD可適當(dāng)減輕病情，131I治療后服用適量ATD可使甲亢癥狀盡快緩解。薈萃分析[1]顯示，131I治療前服用過(guò)PTU的患者，131I的療效較服用過(guò)MMI的患者為差，提示131I治療前若需要服用ATD應(yīng)盡量選擇MMI。甲亢危象時(shí)首選PTU，其在外周阻斷T4向T3的轉(zhuǎn)化，劑量為150～200mg，每6小時(shí)1次。

治療甲亢時(shí)，ATD的使用通常分為初始、減量和維持三個(gè)階段。MMI的初始劑量為15～30mg，最大劑量可用到40～45mg，分3次口服。由于MMI的半衰期較長(zhǎng)，也可1次頓服。有研究顯示，相同劑量的MMI，一次頓服與分次服用的療效相同。從減少不良反應(yīng)角度考慮，MMI可分3次服用。PTU的初始劑量150～300mg，最大劑量可用400～450mg，分3次口服。減量階段，MMI或PTU逐漸減量，根據(jù)甲狀腺功能監(jiān)測(cè)結(jié)果的變化，每2～4周減量5～10mg或50～100mg，維持劑量MMI為5～10mg、PTU為5～100mg，最小維持劑量為MMI 5mg隔日1次或PTU 50mg 隔日1次。三個(gè)階段的總療程需達(dá)到1.5～2年。該方法是目前廣泛使用的ATD治療方案。還用一種ATD治療方案，為阻斷-替代療法(block - replace regimens)，維持較大劑量的ATD(如30mg MMI)以完全阻斷甲狀腺的合成，同時(shí)給予適當(dāng)劑量的甲狀腺素以維持甲狀腺功能正常[2]，療程為半年到1年。上述兩種ATD治療方案的甲亢緩解率是相同的，但是阻斷-替代療法需頻繁監(jiān)測(cè)甲狀腺功能并警惕是否出現(xiàn)不良反應(yīng)，患者的順應(yīng)性較差，故此這一方案目前較少使用，但如果患者在ATD治療過(guò)程中甲狀腺功能波動(dòng)較大或有較嚴(yán)重的甲狀腺相關(guān)眼病，可使用阻斷－替代療法。

抗甲狀腺藥物在甲狀腺疾病中的療效

1.甲亢緩解率和復(fù)發(fā)率

ATD治療2周后，循環(huán)中的甲狀腺素水平開(kāi)始逐漸減少，6～12周后甲狀腺素水平可恢復(fù)正常。小部分患者ATD療效差，甲狀腺功能不能完全恢復(fù)正常，需采用131I治療或手術(shù)治療。ATD的療程為18個(gè)月，12～18個(gè)月療程的甲亢緩解率高于12個(gè)月以內(nèi)的療程，但療程超過(guò)18個(gè)月并不能增加甲亢的緩解率?？傮w上看，ATD治療甲亢的療效并不很理想，即使是規(guī)律治療18個(gè)月以上，停用ATD后疾病的緩解(停藥1年內(nèi)甲狀腺功能維持正常)率最高也僅為50%左右。ATD治療后甲亢的緩解率有地區(qū)差異，美國(guó)的數(shù)據(jù)顯示ATD治療后甲亢的緩解率僅為20%～30%，因此，在美國(guó)大多數(shù)甲亢患者采用131I治療，而亞洲人群ATD治療后甲亢的緩解率要相對(duì)高一些。女性、甲亢病情較輕、甲狀腺輕度腫大、TRAb陰性或滴度不高的甲亢患者，ATD治療后緩解率較高；而兒童或青少年、男性、甲狀腺顯著腫大或老年患者，ATD治療后緩解率較低。此外，有研究顯示，最小維持劑量的ATD維持甲狀腺功能在正常范圍內(nèi)的時(shí)間越長(zhǎng)，則甲亢緩解率越高[3]。

停用ATD后，半數(shù)以上患者將出現(xiàn)甲亢復(fù)發(fā)，且多在停用ATD后半年內(nèi)復(fù)發(fā)。復(fù)發(fā)后再次服用ATD仍有效，但甲亢再次復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)依然存在。因此，對(duì)于規(guī)律ATD治療的甲亢患者，ATD停藥后復(fù)發(fā)可選擇131I治療或手術(shù)治療。

2.ATD長(zhǎng)期維持治療

由于ATD停藥后，甲亢的復(fù)發(fā)率較高，如果患者對(duì)ATD的耐受性良好、甲亢反復(fù)發(fā)作且不愿行131I治療或手術(shù)治療、或合并較嚴(yán)重的心臟疾病的老年患者，小劑量ATD長(zhǎng)期維持治療是可考慮的選擇之一。

3.ATD類藥物的選擇

MMI和PTU這兩種藥物的甲亢緩解率相似，不良反應(yīng)及發(fā)生率也大同小異，長(zhǎng)期以來(lái)，MMI和PTU孰優(yōu)孰劣一直存在爭(zhēng)論，目前似乎更多的學(xué)者傾向于MMI的療效和安全性優(yōu)于PTU。MMI的優(yōu)點(diǎn)是可一次服藥、無(wú)致死性肝衰竭的報(bào)道、較少發(fā)生ANCA相關(guān)性小血管炎。PTU的優(yōu)點(diǎn)是在外周抑制T4向T3的轉(zhuǎn)化而起效較快、少量透過(guò)胎盤(pán)、乳汁中含量很少。美國(guó)ATA和AACE 2011年甲亢治療指南[4]明確推薦MMI為治療甲亢的首選藥物，只有在妊娠前3個(gè)月、甲狀腺危象、對(duì)甲巰咪唑治療反應(yīng)欠佳且拒絕行放射碘或手術(shù)治療的患者才考慮使用丙基硫氧嘧啶。

抗甲狀腺藥物在甲狀腺疾病中的安全性評(píng)價(jià)

ATD的不良反應(yīng)較常見(jiàn)，大多數(shù)為輕度不良反應(yīng)，嚴(yán)重不良反應(yīng)少見(jiàn)。但一旦發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，如不能正確識(shí)別和處理，可造成不可挽回的損失。因此，內(nèi)分泌科醫(yī)生需對(duì)ATD的不良反應(yīng)有足夠的警惕性，做到及時(shí)發(fā)現(xiàn)并正確處理ATD類藥物的不良反應(yīng)。不良反應(yīng)如下所述。

1.皮膚瘙癢和局部藥疹

較常見(jiàn)，可見(jiàn)于5%以上服用ATD的患者。輕者可服用抗組胺藥物，若持續(xù)存在可換用另一種ATD。嚴(yán)重的皮疹則建議停用ATD類藥物，且不建議換用另一種ATD，因可發(fā)生交叉反應(yīng)。

2.胃腸道反應(yīng)

罕見(jiàn)，包括腹部不適、腹痛、味覺(jué)異常等，與ATD刺激胃酸分泌有關(guān)。

3.肝損害

ATD引起的肝損害較常見(jiàn)，多為轉(zhuǎn)氨酶輕度升高，停藥后很快恢復(fù)。MMI引起的肝損害以肝內(nèi)淤膽為主，血膽紅素水平升高，與藥物劑量有關(guān)，減量或停藥后可恢復(fù)。PTU引起的肝損害以肝細(xì)胞壞死為主，表現(xiàn)為轉(zhuǎn)氨酶升高，與藥物劑量無(wú)關(guān)。出現(xiàn)嚴(yán)重的肝損害需立即停用ATD，且不宜換其他ATD藥物。肝損害多發(fā)生于初始服藥后的3個(gè)月內(nèi)，故應(yīng)定期復(fù)查肝功能。PTU引起的爆發(fā)性肝壞死近年來(lái)受到關(guān)注。美國(guó)FDA不良事件報(bào)告系統(tǒng)數(shù)據(jù)庫(kù)的數(shù)據(jù)顯示，在20年內(nèi)，有22例成年患者發(fā)生了PTU相關(guān)的嚴(yán)重肝衰竭，其中9例死亡，5例需要肝移植；12例兒童肝衰竭患者中3例死亡，6例需要肝移植[5]。迄今為止，尚沒(méi)有MMI誘發(fā)致命性肝衰竭的報(bào)道。

4.白細(xì)胞減少和粒細(xì)胞缺乏

ATD引起的白細(xì)胞減少在臨床上并不罕見(jiàn)，與ATD的骨髓抑制作用或免疫機(jī)制有關(guān)。輕度的白細(xì)胞減少無(wú)需停用ATD，監(jiān)測(cè)白細(xì)胞計(jì)數(shù)即可，如中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)<1.0×109～1.5×109/L，則需停藥或使用糖皮質(zhì)激素治療，如出現(xiàn)粒細(xì)胞缺乏(中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)<0.5×109/L )則停用ATD，并且禁止換用其他ATD。ATD引起的粒細(xì)胞缺乏相對(duì)少見(jiàn)，發(fā)生率約1/300，通常發(fā)生在ATD治療的最初l～2個(gè)月內(nèi)，但也可發(fā)生在服藥的任何時(shí)間。MMI引起的粒細(xì)胞缺乏明顯少于PTU，且與劑量有關(guān)，每日30mg以下的劑量安全性很高，而PTU引起粒細(xì)胞缺乏與劑量無(wú)關(guān)。粒細(xì)胞缺乏起病突然，出現(xiàn)咽痛、發(fā)熱、全身不適等癥狀，定期監(jiān)測(cè)白細(xì)胞并不能預(yù)測(cè)或預(yù)防粒細(xì)胞缺乏的發(fā)生。因此，醫(yī)生正確的做法是在處方ATD藥物時(shí)認(rèn)真告知患者，如出現(xiàn)突發(fā)的咽痛、發(fā)熱、全身不適等癥狀，應(yīng)停用ATD并立即到醫(yī)院就診。粒細(xì)胞缺乏如獲及時(shí)治療，預(yù)后良好。

5.抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體(ANCA)相關(guān)性血管炎

MMI和PTU都能引起ANCA陽(yáng)性，其中尤以PTU為常見(jiàn)，文獻(xiàn)報(bào)道的PTU引起的ANCA陽(yáng)性率最高可達(dá)40%以上，但引起ANCA相關(guān)性小血管炎則少見(jiàn)。ATD引發(fā)的ANCA相關(guān)性小血管炎多見(jiàn)于中青年女性，好發(fā)于用藥中、后期，特別是持續(xù)用藥≥3年的患者；臨床上可有多系統(tǒng)受累表現(xiàn)，如發(fā)熱、關(guān)節(jié)疼痛、肺和腎損害，其中腎損害最常見(jiàn)。單純ANCA陽(yáng)性患者停用硫脲類抗甲狀腺藥物后血清ANCA水平可逐步下降至轉(zhuǎn)為陰性；ANCA相關(guān)性小血管炎經(jīng)停用抗甲狀腺藥物及使用激素和免疫抑制劑治療后癥狀很快緩解，預(yù)后良好，但ANCA陽(yáng)性持續(xù)時(shí)間可達(dá)數(shù)年。由于目前國(guó)內(nèi)仍有相當(dāng)多的甲亢患者服用PTU，另外MMI誘導(dǎo)的ANCA相關(guān)性小血管炎也見(jiàn)諸報(bào)道[6]，因而內(nèi)分泌科醫(yī)生必須提高對(duì)ATD誘導(dǎo)的ANCA相關(guān)性小血管炎的認(rèn)識(shí)。對(duì)長(zhǎng)期ATD尤其是PTU維持治療的患者應(yīng)定期檢測(cè)ANCA，對(duì)出現(xiàn)關(guān)節(jié)痛和血尿的患者應(yīng)立即檢測(cè)ANCA。一旦發(fā)現(xiàn)ANCA陽(yáng)性，應(yīng)進(jìn)一步評(píng)估有無(wú)血管炎發(fā)生。

6.肌痛或肌酸肌酶水平升高

ATD治療期間出現(xiàn)的肌酸磷酸激酶(creatine phosphokinase，CK)增高、肌痛、肌痙攣不論在成人或在兒童均見(jiàn)報(bào)道，多見(jiàn)于服用PTU的患者，但筆者至少發(fā)現(xiàn)2例MMI導(dǎo)致的CK水平顯著升高，停用MMI后CK水平可很快恢復(fù)正常。肌痛多見(jiàn)于四肢肌群，鎮(zhèn)痛消炎藥對(duì)癥治療多不能奏效。其機(jī)制尚不明，可能與局部甲狀腺激素水平下降過(guò)快有關(guān)[7,8]。

7.低血糖癥

MMI可引起低血糖癥，稱為胰島素自身免疫綜合征。臨床特征為自發(fā)性低血糖、胰島素水平升高和胰島素自身抗體陽(yáng)性，發(fā)生機(jī)制可能與遺傳免疫缺陷有關(guān)。停用MMI后，該綜合征漸消失。

8.妊娠安全性

ATD用于妊娠期甲亢的治療已有70多年的歷史，除了ATD的上述不良反應(yīng)外，ATD的妊娠安全性越來(lái)越受到關(guān)注。丹麥的大樣本調(diào)查結(jié)果顯示，妊娠早期暴露于MMI或PTU都可能引起胚胎發(fā)育異常，妊娠早期暴露于MMI可能與新生兒鼻后孔閉鎖、食管閉鎖、臍疝以及皮膚發(fā)育不全等發(fā)育異常有關(guān)，稱為甲巰咪唑胚胎疾病(methimazole embryopathy)；與PTU有關(guān)的新生兒發(fā)育異常包括面部和頸部的異常[9]。日本的薈萃分析[10]結(jié)果顯示，妊娠早期暴露于MMI將使皮膚發(fā)育不全、食管或肛門(mén)閉鎖、鼻后孔閉鎖、臍腸系膜導(dǎo)管異常等發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著升高，但是未發(fā)現(xiàn)與PTU有關(guān)的新生兒發(fā)育異常。這些結(jié)果提示，MMI的致畸風(fēng)險(xiǎn)是明確的，PTU的致畸風(fēng)險(xiǎn)較MMI要低得多。因此，從妊娠安全性考慮，妊娠早期應(yīng)使用PTU而禁用MMI。但是，如果不能獲得PTU或患者對(duì)PTU不耐受，考慮到有研究報(bào)道未治療的甲亢引起先天畸形的風(fēng)險(xiǎn)(2%～6%)要高于MMI引起先天畸形的風(fēng)險(xiǎn)(約2%～3%)，MMI仍可使用，但使用前應(yīng)充分告知。在妊娠中晚期，由于發(fā)生胚胎畸形的風(fēng)險(xiǎn)顯著降低，為了避免PTU導(dǎo)致的嚴(yán)重肝衰竭，可換用MMI。另外，由于MMI和PTU均能透過(guò)胎盤(pán)，即使孕婦的甲狀腺功能維持正常，胎兒仍可能發(fā)生甲狀腺腫或甲減。因此，孕期使用ATD的原則是以最小的有效劑量使孕婦甲狀腺功能維持正常[4]。

哺乳期ATD的使用也是值得關(guān)注的問(wèn)題。MMI和PTU均能在服用ATD的母親乳汁中檢測(cè)到，但是PTU在乳汁中的濃度要低于MMI，因此，理論上哺乳期女性推薦使用PTU。但是有研究顯示，母親服用PTU或MMI均不會(huì)造成新生兒甲減，哺乳期女性服用PTU或MMI都是安全的。考慮MMI的嚴(yán)重不良反應(yīng)要少于PTU，現(xiàn)多推薦哺乳期甲亢患者服用MMI(劑量在每日30mg以下)[11]。

9.兒童用藥

ATD治療是兒童甲亢的首選治療方案，但是ATD治療后兒童甲亢的緩解率低于成年人，療程持續(xù)時(shí)間也較長(zhǎng)。ATD在兒童中的不良反應(yīng)與成人相似，嚴(yán)重的肝衰竭仍是對(duì)PTU使用的擔(dān)憂。因此，建議兒童甲亢患者首選MMI，PTU可作為二線藥物。同時(shí)，使用PTU時(shí)應(yīng)監(jiān)測(cè)肝功能的變化。

小 結(jié)

硫脲類抗甲狀腺藥物包括丙基硫氧嘧啶和甲巰咪唑，其作用機(jī)制是抑制甲狀腺過(guò)氧化物酶，從而抑制甲狀腺素的合成。治療甲亢時(shí)，ATD的使用通常分為初始、減量和維持三個(gè)階段，總療程需達(dá)到1.5～2年。停用ATD后疾病的緩解率僅為50%左右，且MMI和PTU這兩種藥物的甲亢緩解率相似。ATD的不良反應(yīng)較常見(jiàn)，大多數(shù)為輕度不良反應(yīng)，嚴(yán)重不良反應(yīng)有粒細(xì)胞缺乏和肝衰竭，但少見(jiàn)。PTU發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)顯著高于MMI，因此，推薦MMI為治療甲亢的首選藥物。由于MMI有致畸作用，故妊娠早期應(yīng)使用PTU而禁用或慎用MMI，在妊娠中晚期可換用MMI。哺乳期女性服用PTU或MMI都是安全的，考慮MMI的嚴(yán)重不良反應(yīng)要少于PTU，多推薦首選MMI(每日30mg以下)。

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