陳 進(jìn)，高 杰江蘇省海安縣人民醫(yī)院藥劑科，海安 6600；蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院藥學(xué)部，蘇州 5006

伏立康唑致1例腎移植患者他克莫司血藥濃度升高

陳 進(jìn)1，高 杰2*
1江蘇省海安縣人民醫(yī)院藥劑科，海安 226600；2蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院藥學(xué)部，蘇州 215006

臨床藥師在查房中發(fā)現(xiàn)腎移植患者他克莫司血藥濃度過高，分析原因?yàn)橹委熎湔婢腥镜姆⒖颠蛞种屏怂四镜拇x酶細(xì)胞色素CYP3A的活性所致。藥師由此提出減少他克莫司用量（當(dāng)他克莫司與伏立康唑聯(lián)合用藥時(shí)，他克莫司的劑量調(diào)整為原來(lái)的1/3）及監(jiān)測(cè)其血藥濃度，建議被采納，患者的他克莫司血藥濃度重新達(dá)到目標(biāo)范圍。

他克莫司；血藥濃度；伏立康唑

腎移植術(shù)后患者長(zhǎng)期服用他克莫司（FK506）等免疫抑制劑，易繼發(fā)嚴(yán)重真菌感染，一旦發(fā)生肺部感染則病情進(jìn)展迅速，死亡率高。伏立康唑是一種廣譜的三唑類抗真菌藥，主要適用于治療免疫缺陷患者的嚴(yán)重真菌感染，且與FK506之間存在藥物相互作用。因此選擇合理有效的治療方案，在控制肺部感染的同時(shí)又防止器官排斥反應(yīng)的發(fā)生，是臨床十分重視的問題。臨床藥師就治療腎移植術(shù)后肺部真菌感染導(dǎo)致FK506血藥濃度升高的實(shí)例，分析確認(rèn)兩藥發(fā)生相互作用，提出調(diào)整FK506劑量，使其血藥濃度重新達(dá)到目標(biāo)范圍。

1 病例資料

患者，男，42歲，身高172 cm，體重73 kg?；颊咔皫啄暝颉奥阅I功能衰竭（尿毒癥期）”行腎移植術(shù)，術(shù)后常規(guī)口服“FK506 5 mg bid、嗎替麥考酚酯0.5 g bid”?；颊哂?012年4月5日無(wú)明顯誘因下出現(xiàn)咳嗽、咳痰，發(fā)熱38℃，伴胸悶氣短，活動(dòng)后明顯，胸部CT提示肺部感染，4月10日以“腎移植術(shù)后、肺部感染”入院治療。

治療經(jīng)過：先后使用莫西沙星、更昔洛韋、哌拉西林他唑巴坦等藥物抗感染治療。4月11日繼續(xù)服用FK506 5 mg bid、嗎替麥考酚酯0.5 g bid。4月14日患者臨床癥狀未緩解，考慮腎移植術(shù)后肺部感染常見致病菌為細(xì)菌、病毒和真菌感染，既往抗細(xì)菌、病毒感染治療無(wú)效，現(xiàn)不排除真菌感染可能，給予伏立康唑0.2 g ivgtt bid，暫停FK506和嗎替麥考酚酯，給予甲強(qiáng)龍80 mg ivgtt bid，抗免疫排斥反應(yīng)。4月18日痰涂片未見霉菌。4月21日患者肺部感染較前明顯好轉(zhuǎn)，給予激素減量，繼續(xù)服用FK506 5 mg bid、嗎替麥考酚酯0.5 g bid，當(dāng)日測(cè)FK506血藥濃度為1.6 ng·mL-1。4月22日在靜脈滴注伏立康唑過程中身體出現(xiàn)嚴(yán)重不適，不能耐受，強(qiáng)烈要求停止滴注。4月23日測(cè)FK506血藥濃度為>30 ng·mL-1。4月 24日藥師建議暫停使用FK506，并每日監(jiān)測(cè)血藥濃度，根據(jù)監(jiān)測(cè)結(jié)果使用FK506，但未被接受。當(dāng)日FK506血藥濃度仍>30 ng·mL-1，用藥劑量調(diào)整為早4 mg、晚2 mg。4月25日FK506劑量為早2 mg、晚1 mg，當(dāng)日FK506血藥濃度為21.9 ng·mL-1。4月26日FK506血藥濃度為16.9 ng·mL-1，藥師建議FK506劑量為早1 mg、晚1 mg，患者肺部感染基本控制。

2 分析討論

FK506由肝臟代謝清除，口服或靜脈給藥后僅低于1%的FK506出現(xiàn)在尿中，表明FK506在體內(nèi)被清除之前幾乎完全代謝。FK506主要通過肝臟細(xì)胞色素P450酶系（CYP）中的CYP3A4/5酶代謝。理論上，經(jīng)該酶代謝的藥物都會(huì)影響FK506的代謝，從而引起其血藥濃度的波動(dòng)。

Park等[1]研究認(rèn)為，嗎替麥考酚酸酯對(duì)FK506濃度影響很小?；颊呷朐呵巴瑫r(shí)服用FK506和嗎替麥考酚酯，其血藥濃度已經(jīng)維持在一個(gè)穩(wěn)態(tài)水平（10～15 ng·mL-1），因此認(rèn)為嗎替麥考酚酯對(duì)此次FK506血藥濃度升高影響較小。

患者使用的抗細(xì)菌藥物不是P450酶的底物或強(qiáng)抑制劑，或者以原型經(jīng)腎排泄，因此不存在影響FK506血藥濃度的理論基礎(chǔ)。伏立康唑通過CYP2C19、CYP2C9和CYP3A4代謝，是肝藥酶的強(qiáng)抑制劑。伏立康唑抑制肝藥酶的活性致FK506的代謝減慢，導(dǎo)致FK506的血藥濃度升高。Chang等[2]研究表明，腎移植術(shù)后患者使用伏立康唑會(huì)使FK506的血藥濃度升高；Capone等[3]研究提示，當(dāng)伏立康唑和FK506同時(shí)給藥時(shí)，F(xiàn)K506的劑量可經(jīng)驗(yàn)性調(diào)整為原來(lái)的1/3，即可維持腎移植患者FK506正常的血藥濃度。

3 小 結(jié)

器官移植患者使用FK506進(jìn)行免疫抑制治療，常會(huì)出現(xiàn)真菌感染，使用伏立康唑進(jìn)行抗真菌治療時(shí)，會(huì)使FK506血藥濃度升高，可能導(dǎo)致不良反應(yīng)的發(fā)生。因此當(dāng)伏立康唑和FK506聯(lián)合用藥時(shí)，應(yīng)該減少FK506的用藥劑量，密切監(jiān)測(cè)FK506血藥濃度；當(dāng)停用伏立康唑時(shí)，應(yīng)注意逐漸增加FK506的劑量，以免出現(xiàn)FK506濃度過低導(dǎo)致排斥反應(yīng)。

[1] Park SI,FelipeCR,Pinheiro-MachadoPG,etal．Tacrolimus pharmacokinetic drug interactions:effect of prednisone,mycophenolic acid or sirolimus[J]．Fundam Clin Pharmacol,2009,23(1):137-45．

[2] Chang HH,Lee NY,Ko WC,et al．Voriconazole inhibition of tacrolimus metabolism in a kidney transplant recipient with fluconazole-resistant cryptococcal meningitis[J]．Int J Infect Dis,2010,14(4):e348-50.

[3] Capone D,Tarantino G,Gentile A,et al．Effects of voriconazole on tacrolimus metabolism in a kidney transplant recipient[J]．J Clin Pharm Ther,2010,35(1): 121-4.

·資訊概覽·

2015年11月美國(guó)FDA公布的藥品安全信息Ⅰ

1 氯吡格雷（克拉匹多）：藥品安全通訊——長(zhǎng)期使用治療劑量不會(huì)改變死亡風(fēng)險(xiǎn)

美國(guó)FDA通過審查認(rèn)為長(zhǎng)期使用治療劑量的氯吡格雷（克拉匹多）不會(huì)增加或減少心臟病人的整體死亡風(fēng)險(xiǎn)。FDA評(píng)價(jià)了雙重抗血小板治療試驗(yàn)（DAPT）和幾個(gè)其他臨床試驗(yàn)，這些試驗(yàn)都未提示克拉匹多會(huì)增加癌癥或癌癥死亡的風(fēng)險(xiǎn)。

為了研究在DAPT試驗(yàn)中報(bào)告的克拉匹多增加死亡和與癌癥相關(guān)死亡的風(fēng)險(xiǎn)，F(xiàn)DA檢查了DAPT試驗(yàn)結(jié)果和克拉匹多的其他大型長(zhǎng)期臨床試驗(yàn)，這些試驗(yàn)有死亡率、癌癥死亡或癌癥不良事件等數(shù)據(jù)信息。

FDA采用meta分析方法對(duì)其他克拉匹多的長(zhǎng)期臨床試驗(yàn)進(jìn)行全因素分析以評(píng)估其效果。結(jié)果顯示，長(zhǎng)期（12個(gè)月或以上）使用克拉匹多和阿斯匹林用于雙重抗血小板治療，對(duì)比短期（6個(gè)月或以下）使用克拉匹多和阿斯匹林、或單獨(dú)使用阿斯匹林，整體死亡風(fēng)險(xiǎn)未見增加。并且也未顯示會(huì)增加與癌癥相關(guān)的死亡風(fēng)險(xiǎn)或長(zhǎng)期治療會(huì)出現(xiàn)與癌癥相關(guān)的不良事件。

FDA正與克拉匹多的生產(chǎn)企業(yè)一起更新克拉匹多的標(biāo)簽，以反映死亡率的meta分析結(jié)果。

克拉匹多是一種抗血小板藥物，用于預(yù)防心臟病、中風(fēng)或手臂和腿部血液循環(huán)有問題的患者發(fā)生血栓。在特定醫(yī)療條件下，它可以阻止血小板聚集形成的血栓。

患者不應(yīng)自行停止使用克拉匹多或其他抗血小板藥物，自行停藥會(huì)發(fā)生心臟病和血栓風(fēng)險(xiǎn)。如果對(duì)克拉匹多有任何疑問，請(qǐng)與衛(wèi)生保健專業(yè)人員聯(lián)系。

衛(wèi)生保健專業(yè)人員在開始給患者使用抗血小板藥物之前應(yīng)評(píng)估效益和風(fēng)險(xiǎn)。如需獲得更多信息可查閱《藥物安全通信》，會(huì)有更多信息和數(shù)據(jù)匯總提供給患者、看護(hù)人和衛(wèi)生保健專業(yè)人員。

（由江蘇省藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心提供）

Pharmaceutical Care on Voriconazole Raised Tacrolimus Blood Concentration in a Renal Transplant Patient

CHEN Jin1,GAO Jie2*
1Department of Pharmacy,Haian County People's Hospital of Jiangsu Province,Haian,Jiangsu 226600;2Department of Pharmacy,the First Affiliated Hospital of Soochow University,Soochow,Jiangsu 215006

Voriconazole induced blood drug concentration raise of tacrolimus in a renal transplant patient was found by clinical pharmacists.The reason,the mechanism and the interaction of drugs were analyzed by clinical pharmacists,and finally rational proposals were given for the patient.Clinical pharmacists' medication intervention successfully helped the patient reached target steady-state blood drug concentration. Thus,clinical pharmacists should give the medication instructions to patients who receive tacrolimus after renal transplantation and monitor closely the blood drug concentration of tacrolimus during the process of treatment.

Tacrolimus;Plasma concentration;Voriconazole

R969.2

A

1673-7806（2015）06-599-02

陳進(jìn)，男，主管藥師，研究方向：臨床藥學(xué)E-mail:chenjinong@126.com

*通訊作者高杰，男，主管藥師，研究方向：臨床藥學(xué)E-mail:gj1940@163.com

2015-08-26

2015-11-20