楊仕章(綜述)，尹香花(審校)

(揚(yáng)州大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院婦產(chǎn)科，江蘇 揚(yáng)州 225001)

HDGF結(jié)構(gòu)和功能及其在人子宮內(nèi)膜癌中臨床研究狀況

楊仕章△(綜述)，尹香花※(審校)

(揚(yáng)州大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院婦產(chǎn)科，江蘇 揚(yáng)州 225001)

摘要：肝癌衍生生長(zhǎng)因子(HDGF)最初是從人肝癌細(xì)胞系HuH-7的培養(yǎng)液中分離純化得到的一種生長(zhǎng)因子，其廣泛分布于人體的各種組織，具有再生、重構(gòu)、營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)、創(chuàng)傷修復(fù)等功能，同時(shí)還參與轉(zhuǎn)錄調(diào)控、細(xì)胞凋亡、生長(zhǎng)與分化、遷移等活動(dòng)。子宮內(nèi)膜癌是發(fā)生于子宮內(nèi)膜上皮的惡性腫瘤，目前HDGF與子宮內(nèi)膜癌的研究處于新興階段，該文就HDGF結(jié)構(gòu)、功能以及與人子宮內(nèi)膜癌的關(guān)系予以綜述。

關(guān)鍵詞：子宮內(nèi)膜癌；肝癌衍生生長(zhǎng)因子；分子機(jī)制

子宮內(nèi)膜癌是發(fā)生于子宮內(nèi)膜的上皮惡性腫瘤，是女性生殖系統(tǒng)三大惡性腫瘤之一，目前其發(fā)病原因尚不十分清楚。子宮內(nèi)膜癌大體可分為雌激素依賴型和非雌激素依賴型，抑癌基因失活和微衛(wèi)星不穩(wěn)定是常見(jiàn)的分子事件[1]。肝癌衍生生長(zhǎng)因子(hepatoma-derived growth factor，HDGF)與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展以及預(yù)后密切相關(guān)，其在肝癌、胃癌、宮頸癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤以及非小細(xì)胞肺癌等腫瘤組織中的表達(dá)升高。HDGF有望成為腫瘤診斷的新的分子標(biāo)志物和潛在治療靶點(diǎn)。HDGF在子宮內(nèi)膜癌中也呈陽(yáng)性表達(dá)，與子宮內(nèi)膜癌的發(fā)展和預(yù)后也具有一定相關(guān)性?，F(xiàn)對(duì)HDGF結(jié)構(gòu)和功能及其在人子宮內(nèi)膜癌中臨床研究狀況進(jìn)行綜述。

1HDGF基因結(jié)構(gòu)及蛋白

HDGF家族包括HDGF及其相關(guān)蛋白(HDGF related proteins，HRPs)(包括鼠HRP1、鼠HRP2、鼠HRP3、人HRP2、人HRP3及牛HRP4)，還有晶狀體內(nèi)皮細(xì)胞衍生生長(zhǎng)因子(lens epithelium-derived growth factor，LEDGF)。HDGF于1994年首次從人肝癌細(xì)胞系HuH-7無(wú)血清培養(yǎng)上清液中分離出來(lái)，是一種新型多功能生長(zhǎng)因子，為該蛋白質(zhì)家族第1個(gè)被發(fā)現(xiàn)的成員，而HDGF1～4則是近些年來(lái)發(fā)現(xiàn)的[2]?；驕y(cè)序結(jié)果顯示，HDGF基因定位于第1號(hào)染色體q21～q23上，包括6個(gè)外顯子和5個(gè)內(nèi)含子，共有10 341個(gè)堿基對(duì)，轉(zhuǎn)錄2380個(gè)堿基對(duì)的信使RNA，編碼含240個(gè)氨基酸的蛋白質(zhì)[3]。

HDGF蛋白的相對(duì)分子質(zhì)量約為40 000，由240個(gè)氨基酸殘基組成，第110～230位氨基酸富含谷氨酸，有8個(gè)絲氨酸磷酸化位點(diǎn)、1個(gè)蘇氨酸磷酸化位點(diǎn)。HDGF功能區(qū)為新型的模塊化結(jié)構(gòu)，N′端為脯氨酸-色氨酸-色氨酸-脯氨酸(proline-tryptophan-tryptophanproline，PWWP)模塊，包含1～100個(gè)殘基；C′端氨基酸的排列無(wú)規(guī)律可循，包括第101～240個(gè)氨基酸殘基[4]。PWWP最初是從基因WHSC 1(Wolf-Hirschhorn syndrome candidate 1)中發(fā)現(xiàn)的，先前稱為HATH區(qū)，即HDGF家族同源的N端(homologous to amino terminus of human HDGF，HATH)。除了PWWP結(jié)構(gòu)域，HDGF蛋白家族還常含有已知的染色體關(guān)聯(lián)結(jié)構(gòu)域，如布羅莫結(jié)構(gòu)、SET結(jié)構(gòu)域以及富含半胱氨酸的鋅結(jié)合結(jié)構(gòu)域[5]。

HDGF蛋白具有三級(jí)結(jié)構(gòu)，一級(jí)結(jié)構(gòu)由2個(gè)核定位信號(hào)序列和98個(gè)特異性氨基酸序列構(gòu)成[6]；二級(jí)結(jié)構(gòu)主要由β-折疊和β-轉(zhuǎn)角構(gòu)成，該折疊和轉(zhuǎn)角是由兩個(gè)亞結(jié)構(gòu)構(gòu)成，一個(gè)是N′端5條反義平行β-折疊，一個(gè)包含2個(gè)α微螺旋結(jié)構(gòu)；三級(jí)結(jié)構(gòu)由5個(gè)β-折疊在N′端反相平行構(gòu)成的桶狀結(jié)構(gòu)，其中β1、β2、β3、β4折疊鏈接較為緊密[7]。

HDGF N′端的PWWP模塊是肝素結(jié)合結(jié)構(gòu)域，主要由5個(gè) β折疊和2個(gè)α微螺旋構(gòu)成，主要參與蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)、蛋白質(zhì)-RNA以及蛋白質(zhì)-DNA間的相互作用[8]，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)染色體重構(gòu)、基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控、細(xì)胞生長(zhǎng)分化調(diào)控，其是HDGF發(fā)揮促有絲分裂活動(dòng)的功能結(jié)構(gòu)區(qū)，其在DNA甲基化、轉(zhuǎn)錄中發(fā)揮著重要作用，若PWWP發(fā)生突變則影響與DNA的結(jié)合力，進(jìn)而降低與肝素鈉的結(jié)合。人HDGF的N′端和C′端是兩個(gè)獨(dú)立的結(jié)構(gòu)域，100個(gè)氨基酸N端氨基酸排列有序，但是140個(gè)C端氨基酸排列卻是無(wú)序的[9]。

2HDGF的生物學(xué)功能

HDGF除在多種組織器官如睪丸、腎、肝、心臟、腦以及骨骼肌中表達(dá)外，也存在于腫瘤組織中[10]。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，HDGF在宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌中亦存在高表達(dá)[11-12]。HDGF在細(xì)胞核和細(xì)胞質(zhì)中均表達(dá)，主要是細(xì)胞核，其主要通過(guò)細(xì)胞的自分泌和旁分泌途徑發(fā)揮作用，在細(xì)胞內(nèi)促進(jìn)特定基因的啟動(dòng)和表達(dá)。

2.1調(diào)控轉(zhuǎn)錄研究表明，HDGF與高遷移率族蛋白1具有同源性，有23.4%的氨基序列表現(xiàn)出一致性，35.6%的氨基序列表現(xiàn)出相似性，HDGF與高遷移率族蛋白1具有同源性證明HDGF可能參與轉(zhuǎn)錄調(diào)控過(guò)程[13]。HDGF在RNA代謝過(guò)程中與一組核蛋白有著相同的生物學(xué)特性和功能，如轉(zhuǎn)錄抑制活性部分是通過(guò)PWWP結(jié)構(gòu)與轉(zhuǎn)錄輔助阻遏物C′端結(jié)合蛋白形成轉(zhuǎn)錄復(fù)合物，實(shí)現(xiàn)對(duì)轉(zhuǎn)錄后RNA的調(diào)節(jié)，表現(xiàn)出核蛋白功能[14-15]。

2.2促進(jìn)血管生成在大鼠頸動(dòng)脈氣囊擴(kuò)張損傷模型中發(fā)現(xiàn)，損傷動(dòng)脈的新生內(nèi)膜及肌層中HDGF的表達(dá)明顯升高[16]，鄭璐等[17]對(duì)人肝細(xì)胞肝癌及其癌旁肝組織進(jìn)行了免疫組織化學(xué)檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，HDGF與血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)在肝癌組織中的表達(dá)呈正相關(guān)，且兩者共同陽(yáng)性與腫瘤微血管密度值也存在正相關(guān)。譚瀟瓊等[18]檢測(cè)肺癌患者血清中HDGF與VEGF的表達(dá)水平發(fā)現(xiàn)，肺癌患者血清中HDGF和VEGF的水平高于正常人，肺鱗癌患者血清中HDGF的水平較肺腺癌患者高，病理分化越低，HDGF水平越高，VEGF也表現(xiàn)出相同的趨勢(shì)。胃腺癌組織中HDGF、VEGF的表達(dá)參與了內(nèi)皮細(xì)胞增殖、分化以及血管形成的調(diào)節(jié)[19]。Okuda等[20]認(rèn)為，HDGF可直接刺激血管生成，也可通過(guò)誘導(dǎo)VEGF的合成刺激血管生成。以上研究結(jié)果表明，HDGF與VEGF聯(lián)合可促進(jìn)血管生成。

2.3促進(jìn)細(xì)胞增殖HDGF是核內(nèi)有絲分裂原，進(jìn)入細(xì)胞核后與Ki67協(xié)同參與染色質(zhì)和細(xì)胞的有絲分裂[21]，使細(xì)胞DNA合成增加，血管平滑肌細(xì)胞及血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖和分化活躍。Mao等[22]證實(shí)，HDGF能夠活化細(xì)胞外周調(diào)節(jié)蛋白激酶1/2，使細(xì)胞增殖。體外研究發(fā)現(xiàn)，加入HDGF的平滑肌細(xì)胞在培養(yǎng)8～24 h后，可檢測(cè)到平滑肌細(xì)胞中HDGF信使RNA的表達(dá)增加[23]。由此可見(jiàn)，內(nèi)源性或外源性HDGF的過(guò)量表達(dá)均能使細(xì)胞增殖，并促其DNA合成。

2.4抑制細(xì)胞凋亡研究發(fā)現(xiàn)，HDGF的過(guò)度表達(dá)不僅加快了細(xì)胞的增殖，而且還抑制了細(xì)胞的凋亡，促進(jìn)細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化[24]。HDGF引起的凋亡主要是通過(guò)Fas介導(dǎo)的外源性途徑和Bad介導(dǎo)的內(nèi)源性途徑。高表達(dá)的HDGF使細(xì)胞核因子κBα和核因子κBβ顯著升高，通過(guò)核因子κB信號(hào)通路抑制Fas介導(dǎo)的外源性凋亡信號(hào)通路，降低Fas活性可抑制細(xì)胞凋亡[25]。HDGF下調(diào)可引起B(yǎng)cl-2家族蛋白Bad表達(dá)增加，并抑制細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(extracellular signal-regulated kinase，Erk1/2)和蛋白激酶B (protein kinase B，PKB/Akt)的活性，使得Bad Ser-112 和Bad Ser-136去磷酸化，線粒體膜去極化，細(xì)胞色素C釋放，前細(xì)胞凋亡蛋白9增加，活化內(nèi)源性凋亡途徑，使細(xì)胞凋亡[26]。另有研究發(fā)現(xiàn)，HDGF的過(guò)表達(dá)通過(guò)穩(wěn)定細(xì)胞線粒體膜電位、抑制細(xì)胞色素C釋放，儲(chǔ)存前細(xì)胞凋亡蛋白9維持線粒體活動(dòng)，抑制藥物引起的細(xì)胞凋亡，這可能是腫瘤細(xì)胞的耐藥機(jī)制之一[27]。

2.5促進(jìn)細(xì)胞遷移Kung等[28]研究認(rèn)為，HDGF不僅刺激細(xì)胞活動(dòng)，還能調(diào)節(jié)NIH3T3成纖維細(xì)胞細(xì)胞骨架組織的伸縮，其通過(guò)激活磷酸肌醇3-激酶(phosphoinositide-3-kinase，PI3K)或PKB/Akt信號(hào)級(jí)聯(lián)，促進(jìn)細(xì)胞骨架重構(gòu)，刺激細(xì)胞遷移。在NIH3T3細(xì)胞中，促分裂原活化蛋白激酶信號(hào)通路主要通過(guò)硫酸乙酰肝素介導(dǎo)HATH的內(nèi)化作用調(diào)節(jié)細(xì)胞的遷移[29]。

2.6促進(jìn)組織修復(fù)肝損傷再生模型提示，HDGF在肝臟實(shí)質(zhì)細(xì)胞中高表達(dá)，且早于DNA的合成，說(shuō)明其通過(guò)自分泌參與肝臟的再生修復(fù)[30]。存在于肝臟血管周圍的HDGF可促進(jìn)纖維化標(biāo)志物——轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1和Ⅰ型膠原蛋白α1的過(guò)表達(dá)，導(dǎo)致肝臟膠原基質(zhì)沉著，促進(jìn)肝臟纖維化[31]。體外運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，HDGF能夠促進(jìn)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元軸突的伸展及運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的存活；體內(nèi)實(shí)驗(yàn)表明，HDGF能抑制新生大鼠面神經(jīng)切斷后運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的死亡[32]，提示HDGF是一種神經(jīng)元營(yíng)養(yǎng)因子。El-Tahir等[33]也發(fā)現(xiàn)，HDGF在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)元高表達(dá)，提示其在神經(jīng)元的生長(zhǎng)發(fā)育和損傷修復(fù)中具有重要作用。

3HDGF相關(guān)受體

HDGF受體信號(hào)依賴于PWWP第81～100個(gè)殘基，PWWP 富有與核定位信號(hào)序列(nuclear localization signal，NLS)結(jié)構(gòu)域相似的氨基酸區(qū)域[25]。研究發(fā)現(xiàn)，HDGF-β-gal-actosidase 融合蛋白能與 NIH3T3 細(xì)胞表面結(jié)合，且這種結(jié)合的親和力具有飽和性，提示 NIH3T3 細(xì)胞表面可能有與 HDGF 結(jié)合的受體[28]。

4HDGF蛋白的內(nèi)化機(jī)制

HDGF是一種含有典型雙向核定位序列的核定位蛋白，HDGF與特定的DNA結(jié)合后發(fā)揮生物學(xué)作用，相結(jié)合的DNA片段通常為37 bp[34]。N′端的PWWP結(jié)構(gòu)域是其與DNA結(jié)合的部位，通常與DNA保守原件中靶基因啟動(dòng)子結(jié)合而抑制轉(zhuǎn)錄活性[14]。HDGF最初是在細(xì)胞質(zhì)中合成，依靠核定位信號(hào)(nuclear localization signals，NLSs)轉(zhuǎn)運(yùn)入核內(nèi)，細(xì)胞表面的硫酸乙酰肝素與HATH相結(jié)合是HGDF內(nèi)化的關(guān)鍵，HDGF能夠利用細(xì)胞表面硫酸乙酰肝素的先天特性和膜受體，通過(guò)HATH區(qū)域影響相關(guān)細(xì)胞信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程[31]。雙核定位信號(hào)是HDGF進(jìn)入細(xì)胞核所必需的，NLSS決定核轉(zhuǎn)位，而C′的NLS2在轉(zhuǎn)位過(guò)程中起主導(dǎo)作用，N′端HATH區(qū)的NLS1起輔助作用。雙核定位序列中的3個(gè)賴氨酸突變可阻斷HDGF的入核通路[35]。

5HDGF與子宮內(nèi)膜癌

子宮內(nèi)膜癌是發(fā)生于子宮內(nèi)膜的腫瘤，其發(fā)病率目前已居?jì)D科生殖系統(tǒng)惡性腫瘤的第2位[36]。子宮內(nèi)膜癌的早期癥狀并不明顯，診斷主要靠病史、臨床癥狀及病理診斷。肥胖、高血壓、糖尿病以及長(zhǎng)期高雌激素刺激等使子宮內(nèi)膜癌的發(fā)病率升高，生存率下降[37]。通過(guò)早期診斷，并依據(jù)國(guó)際婦產(chǎn)科聯(lián)盟(international federation of gynecology and obstetrics,FIGO)指南進(jìn)行規(guī)范化治療，患者的生存率有了明顯的提高，Ⅰ期5年生存率已提升至80%[38]。研究發(fā)現(xiàn)，HDGF參與了惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展，其是影響肝癌、胃癌、膽管癌以及非小細(xì)胞肺癌等預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[39]。HDGF在子宮內(nèi)膜癌中也存在異常。王麗婧等[40]采用免疫組織化學(xué)法檢測(cè)82例子宮內(nèi)膜癌組織中HDGF的表達(dá)情況，同時(shí)選取22例不典型增生組織和20例正常子宮內(nèi)膜組織作為對(duì)照，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，子宮內(nèi)膜癌組織中HDGF的表達(dá)明顯高于對(duì)照組，正常組織為13.0%，不典型增生組織為22.7%，子宮內(nèi)膜癌組織達(dá)37.8%。HDGF的高表達(dá)可能是子宮內(nèi)膜癌臨床預(yù)后的一個(gè)新的標(biāo)志物。

子宮內(nèi)膜癌組織中免疫組化學(xué)染色顯示，HDGF蛋白在細(xì)胞核著色呈棕黃色顆粒，染色陽(yáng)性的細(xì)胞在子宮內(nèi)膜癌巢及間質(zhì)中均有分布，多呈片狀或灶狀[40]。FIGO分期越高，HDGF表達(dá)率越高[12,40]，F(xiàn)IGOⅠ期表達(dá)率為33.96%，Ⅱ期為40.91%，Ⅲ期高達(dá)57.14%，但HDGF蛋白的表達(dá)與患者年齡、是否絕經(jīng)、肌層浸潤(rùn)、淋巴轉(zhuǎn)移及組織學(xué)分型無(wú)明顯相關(guān)性[40]。生存曲線分析發(fā)現(xiàn)，HDGF陽(yáng)性表達(dá)率與子宮內(nèi)膜癌患者的生存時(shí)間呈負(fù)相關(guān)[40]，但是HDGF表達(dá)率越高預(yù)后越差,是建立在是否合并有子宮內(nèi)膜浸潤(rùn)深度>1/2或有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等的前提下。對(duì)FIGO分期、組織分級(jí)、淋巴轉(zhuǎn)移情況、浸潤(rùn)深度及術(shù)后激素輔助治療進(jìn)行多因素分析后發(fā)現(xiàn)，HDGF不是影響子宮內(nèi)膜癌預(yù)后的獨(dú)立因素[12]。

Ren等[41]制備了抗HDGF的單克隆抗體發(fā)現(xiàn)，抗HDGF抗體通過(guò)破壞腫瘤的間質(zhì)結(jié)構(gòu)，有效抑制了非小細(xì)胞肺癌異種模型腫瘤組織的生長(zhǎng)，顯著減少了腫瘤血管密度，達(dá)到抑制腫瘤生長(zhǎng)的目的。何鑫等[42]通過(guò)反轉(zhuǎn)錄-聚合酶鏈反應(yīng)法研究不同劑量的維生素K2對(duì)肝癌細(xì)胞中HDGF表達(dá)的影響發(fā)現(xiàn)，維生素K2呈劑量依賴性抑制肝癌細(xì)胞中HDGF基因的表達(dá)?，F(xiàn)在認(rèn)為，維生素K2通過(guò)作用于HDGF基因啟動(dòng)子區(qū)域的-1～-150位點(diǎn)抑制HDGF基因的表達(dá)[43]。HDGF低表達(dá)可有效地減緩疾病進(jìn)展，有望實(shí)現(xiàn)其對(duì)子宮內(nèi)膜癌的生物學(xué)治療。分子機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)，通過(guò)干擾各種子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞株(如HEC-1B、Ishikawa)的HDGF，細(xì)胞的PI3K、pAkt、CCND1、CDK4、N-cadherin及Vimentin的表達(dá)下調(diào)，p21、p15的表達(dá)上調(diào)[44]?？梢酝茰y(cè),HDGF基因是通過(guò)激活PI3K/Akt通路，下調(diào)CCND1，抑制p15、p21的表達(dá)，促進(jìn)子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞的生長(zhǎng)，同時(shí)誘導(dǎo)上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化，促進(jìn)細(xì)胞轉(zhuǎn)移[44]。因此，通過(guò)抑制HDGF的過(guò)表達(dá)可阻斷子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移，有望實(shí)現(xiàn)子宮內(nèi)膜癌的靶向治療。

6小結(jié)

HDGF廣泛存在于各種組織器官，其具有多種生物學(xué)功能，在多種癌組織中呈高表達(dá)，參與了腫瘤發(fā)生、發(fā)展的分子事件。下調(diào)HDGF的表達(dá)可改善腫瘤患者的預(yù)后，其有望成為癌癥無(wú)創(chuàng)診斷及判定預(yù)后的標(biāo)志物，而HDGF在子宮內(nèi)膜癌中的價(jià)值還需要進(jìn)一步研究，例如與標(biāo)準(zhǔn)的預(yù)后因子相結(jié)合，分析HDGF在子宮內(nèi)膜癌發(fā)病中的作用及其對(duì)預(yù)后和生存率的影響等，這些還需大量的臨床隊(duì)列研究和基礎(chǔ)試驗(yàn)研究。

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The Structure and Function of HDGF and the Clinical Research Status in Human Endometrial CarcinomaYANGShi-zhang,YINXiang-hua.(DepartmentofGynecologyandObstetrics,ClinicalMedicalCollegeofYangzhouUniversity,Yangzhou225001,China)

Abstract:Hepatoma-derived growth factor(HDGF) is a new growth factor purified from enchylema of human hepatoma cell line HuH-7,which is widely distributed in human tissues and involved in regeneration,remodeling,trophic nerve,wound repair,and takes part in transcriptional control,cell apoptosis,cell growth and differentiation,and migration.Endometrial carcinoma is a malignant tumor that occurs in endometrial epithelium.Researches about the relationship between endometrial carcinoma and HDGF are still at the beginning.Here is to make a review of the structure and function of HDGF and the clinical studies in endometrial carcinoma.

Key words:Endometrial carcinoma; Hepatoma-derived growth factor; Molecular mechanisms

收稿日期：2014-11-24修回日期：2015-03-15編輯：辛欣

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.22.025

中圖分類號(hào)：R711.74

文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

文章編號(hào)：1006-2084(2015)22-4098-04