王迎彬，黃秀峰

（1.右江民族醫(yī)學(xué)院2014級碩士研究生，廣西 百色 533000 E－mail：1125166378＠qq.com；2.右江民族醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，廣西 百色 533000）

膜性基質(zhì)金屬蛋白酶－1（membrane－type 1matrix metalloproteinase，MT1－MMP／MMP14），是在20 世紀(jì)90年代中期第一個被發(fā)現(xiàn)的基質(zhì)金屬蛋白酶成員［1］。是一種細(xì)胞膜上主要分解細(xì)胞外基質(zhì)的蛋白水解酶，由582 個氨基酸構(gòu)成，其基因位于14q11，包含有10 個外顯子和9 個內(nèi)含子。MMP14 可降解Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型膠原和切割黏附分子、生長因子和細(xì)胞表面受體等［2］，在創(chuàng)傷愈合、骨發(fā)育、血管生成、炎癥和腫瘤侵入轉(zhuǎn)移等過程中起著重要作用，其主要存在于成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞中，對骨的代謝起著很重要的作用。然而骨組織細(xì)胞主要是由成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞組成，骨質(zhì)疏松骨折是成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞代謝異常導(dǎo)致的，有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)MMP14在骨質(zhì)疏松性骨折當(dāng)起著關(guān)鍵的作用。目前骨質(zhì)疏松性骨折現(xiàn)象越來越突出，尤其是女性絕經(jīng)后引發(fā)的骨質(zhì)疏松骨折尤為突出，國內(nèi)外對MMP14 的研究更多的是關(guān)注它在腫瘤侵入轉(zhuǎn)移方面［3－4］，而在MMP14 與雌激素減少性骨質(zhì)疏松性骨折的尚未發(fā)現(xiàn)很多的研究性報道。本文就雌激素在MMP14缺乏性骨質(zhì)疏松骨折發(fā)生過程中作用的研究進(jìn)行綜述。

非創(chuàng)傷性骨質(zhì)疏松性骨折是在非外界因素作用下，由于骨中礦物質(zhì)密度（BMD）減少和脆性增加，而導(dǎo)致骨頭斷裂的一種疾病［5］。骨質(zhì)疏松性骨折的致殘率非常高，嚴(yán)重地降低了人們的生活質(zhì)量。雌激素缺乏是公認(rèn)的絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥（PMO）發(fā)生的關(guān)鍵因素，有研究顯示50歲以后的女性由于骨質(zhì)疏松導(dǎo)致骨折的風(fēng)險將會增加20%［6］。同時，有部分國外學(xué)者通過實驗研究發(fā)現(xiàn)缺乏MMP14的小鼠出現(xiàn)骨量丟失，并且證實了MMP14在骨的形成和生長當(dāng)中起到了不可或缺的作用，說明MMP14與骨質(zhì)疏松性骨折存在確定的聯(lián)系。

研究表明［7－8］，雌激素缺乏可導(dǎo)致患者骨細(xì)胞減少且比例失調(diào)，引起MMP14的表達(dá)減少，導(dǎo)致NFκB配子活性受體（receptor activator of nuclear factor kB Ligand，RANKL）裂解的減弱，Ⅰ型膠原纖維的降解和破骨細(xì)胞數(shù)量增加，骨代謝紊亂，最終致骨吸收增加，骨膠原大量丟失，骨鹽失去依附，骨密度減少，骨脆性增加，從而引起骨質(zhì)疏松性骨折。

1 雌激素缺乏致MMP14減少與骨質(zhì)疏松性骨折

雌激素缺乏可以導(dǎo)致破骨細(xì)胞數(shù)量和成骨細(xì)胞表達(dá)MMP14減少，引起Ⅰ型膠原纖維的裂解增加，導(dǎo)致骨細(xì)胞壞死，骨密度降低，骨的脆性增加。再者，雌激素 可以使RANKL 的 裂 解 降 低［8］，RANKL 可 促 進(jìn) 破骨細(xì)胞的成熟，從而使破骨細(xì)胞數(shù)量增多［9］，骨吸收增加，骨質(zhì)大量丟失，骨密度降低，因此在兩者共同作用下最終形成骨質(zhì)疏松。此外，也有一些學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)絕經(jīng)后女性未成熟的TNF－α增多，也會增加破骨細(xì)胞數(shù)量。由于處在長時間缺乏雌激素、骨質(zhì)大量流失、骨密度進(jìn)一步降低這樣的惡性循環(huán)中，骨的脆性大大增加，最終導(dǎo)致骨質(zhì)疏松性骨折。

1.1 Ⅰ型膠原纖維裂解增加致骨結(jié)構(gòu)破壞、骨脆性增加 骨組織是由1／3 有機(jī)基質(zhì)和2／3 無機(jī)基質(zhì)構(gòu)成，其中Ⅰ型膠原蛋白占骨有機(jī)基質(zhì)的80% ～90%［10－11］，Ⅰ型膠原的代謝狀況與骨骼代謝密切相關(guān)。Hikita A 等［8］研究發(fā)現(xiàn)Ⅰ型膠原是抑制成骨細(xì)胞增殖，促進(jìn)成骨，即對成骨細(xì)胞發(fā)揮促分化作用，并且隨著外源性Ⅰ型膠原的降解及成骨細(xì)胞合成的MMP14成分的增多，這種抑制作用可能會消失。Holmbeck等［7］研究也發(fā)現(xiàn)MMP14可以切割Ⅰ型膠原，同時也是骨細(xì)胞的正常生成和維持所必需的。因此MMP14對結(jié)構(gòu)和骨代謝非常重要。

1.2 RANKL的水解異常導(dǎo)致骨吸收增加、骨密度降低 RANKL被稱為細(xì)胞因子，也稱為骨保護(hù)素配體，也是破骨細(xì)胞生成的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。最新研究發(fā)現(xiàn)，MMP14是成骨細(xì)胞表達(dá)的NF－κB 配子活性受體的主要蛋白水解酶［8］。MMP14通過蛋白水解成骨細(xì)胞的RANKL形成可溶性的RANKL 胞外片段，降低成骨細(xì)胞的跨膜RANKL 與前體破骨細(xì)胞表達(dá)的RANK 結(jié)合，減少成熟破骨細(xì)胞的生成［9］，進(jìn)而抑制骨的吸收。因此，當(dāng)雌激素缺乏可以導(dǎo)致成骨細(xì)胞表達(dá)MMP14減少，RANKL 不能被水解，增加了破骨細(xì)胞的生成，從而促進(jìn)了骨的吸收，導(dǎo)致骨密度降低，引起骨質(zhì)疏松，最終會導(dǎo)致骨質(zhì)疏松性骨折。

2 雌激素缺乏致MMP14減少與骨質(zhì)疏松性骨折的發(fā)病機(jī)制研究

目前關(guān)于雌激素缺乏性骨質(zhì)疏松性骨折的研究很多，目前有一部分學(xué)者認(rèn)為雌激素缺乏致骨質(zhì)疏松性骨折的一個至關(guān)重要的原因是MMP14表達(dá)降低。也有學(xué)者認(rèn)為由于成骨細(xì)胞減少，破骨細(xì)胞生成增多而導(dǎo)致骨吸收增加所致。學(xué)術(shù)界對雌激素缺乏導(dǎo)致MMP14減少對骨質(zhì)疏松性骨折的影響目前尚未有太多的報道，現(xiàn)簡要概述如下：

2.1 雌激素缺乏可使MMP14 mRNA 蛋白水平下降 最近有研究發(fā)現(xiàn)卵巢切除后體內(nèi)缺乏雌激素可引起大鼠成骨細(xì)胞表達(dá)MMP14 mRNA 和蛋白水平下降［12］，相反，給予雌激素刺激可以誘導(dǎo)體外培養(yǎng)成骨細(xì) 胞 MMP14 表 達(dá)［13］，Holmbeck 等［14］通 過 對MMP14 基因缺失小鼠的研究發(fā)現(xiàn)，這些小鼠會出現(xiàn)侏儒癥、骨骼畸形和骨量減少等表型。由此提示雌激素水平下降導(dǎo)致MMP14的表達(dá)下降與雌激素缺乏的骨質(zhì)疏松癥骨折發(fā)生有關(guān)。

2.2 TNF－a增多導(dǎo)致骨吸收增加、骨脆性增強(qiáng) TNF－α 是調(diào)節(jié)骨代謝的重要細(xì)胞因子，研究表明［15－16］MMP14 可切割前體TNF－α而生成成熟活性的TNF－α，TNF－α與它的受體1結(jié)合可促進(jìn)前體破骨細(xì)胞分化形成成熟的破骨細(xì)胞，并活化和存活破骨細(xì)胞。d’Ortho等［17］發(fā)現(xiàn)MT1－MMP 首先將相對分子質(zhì)量為26 000的TNF－α前體蛋白裂解為相對分子質(zhì)量為17 000的TNF－α成熟蛋白，然后迅速將其分解為相對分子質(zhì)量為13 000 的無活性小分子物質(zhì)，從而減少破骨細(xì)胞的數(shù)量，降低骨吸收。因此，MMP14降解TNF－α在骨吸收過程中起重要的抑制作用。

上述各種機(jī)制共同導(dǎo)致雌激素缺乏的MMP14降低性骨質(zhì)疏松性骨折患者骨代謝生理變化，Ⅰ型膠原纖維降解增多和TNF－α裂解降低，就不能使骨細(xì)胞正常地生成和維持其生存所必需的常量，或RANKL不能被正常地水解，使破骨細(xì)胞與之大量結(jié)合，促使破骨細(xì)胞的生成增多。這些因素導(dǎo)致骨吸收增加，骨膠原大量丟失，骨鹽失去依附，骨密度減少，骨脆性增加，最終引起骨質(zhì)疏松性骨折［18－19］。

3 展望

雌激素缺乏的MMP14降低性骨質(zhì)疏松性骨折的發(fā)生是一個復(fù)雜的病理過程，學(xué)術(shù)界對雌激素缺乏的MMP14降低性骨質(zhì)疏松性骨折發(fā)病機(jī)制的研究各不相同，但其間卻有許多相關(guān)的聯(lián)系。MMP14 在雌激素缺乏性骨質(zhì)疏松性骨折發(fā)病機(jī)制的研究中被一些學(xué)者所接受。吳小濤等［13］通過給去卵巢大鼠雌激素刺激，發(fā)現(xiàn)可以誘導(dǎo)體外培養(yǎng)成骨細(xì)胞MMP14表達(dá)，并且取得較好的效果。由此可見，雌激素缺乏引起的MMP14降低對骨質(zhì)疏松性骨折的發(fā)生起到重要的作用。目前對于雌激素缺乏引起的骨質(zhì)疏松，相當(dāng)一部分使用雌激素的替代治療，然而長時間的使用雌激素可以誘發(fā)子宮內(nèi)膜癌、宮頸癌、乳腺癌、代謝紊亂等風(fēng)險。現(xiàn)在隨著科技和醫(yī)療水平的不斷發(fā)展，已經(jīng)證實機(jī)體骨代謝與內(nèi)分泌系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)之間存在著一定的關(guān)系，三者形成“內(nèi)分泌—免疫—骨代謝”調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)，在骨代謝過程發(fā)揮著復(fù)雜而精細(xì)的調(diào)控作用［20］。未來在雌激素缺乏性骨質(zhì)疏松性骨折的防治方面，運用“內(nèi)分泌—免疫—骨代謝”調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)對雌激素缺乏性骨質(zhì)疏松骨折的預(yù)后將產(chǎn)生積極的影響。

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