“相對(duì)性”腎上腺皮質(zhì)功能不全再認(rèn)識(shí)

徐欣暉(綜述)，朱長(zhǎng)清(審校)

(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院急診科，上海 200126)

?

“相對(duì)性”腎上腺皮質(zhì)功能不全再認(rèn)識(shí)

徐欣暉(綜述)，朱長(zhǎng)清※(審校)

(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院急診科，上海 200126)

摘要：“相對(duì)性”腎上腺皮質(zhì)功能不全(RAI)在危重病發(fā)病中起重要作用，臨床上多應(yīng)用促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)刺激試驗(yàn)來(lái)進(jìn)行診斷。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，隨機(jī)血清總皮質(zhì)醇可用于臨床診斷，而游離皮質(zhì)醇水平則更有意義；美替拉酮及唾液皮質(zhì)醇檢測(cè)亦有應(yīng)用前景。目前，ACTH刺激試驗(yàn)使用的劑量及RAI的診斷標(biāo)準(zhǔn)仍有不少爭(zhēng)議。該文就近年來(lái)RAI相關(guān)的研究進(jìn)展予以綜述。

關(guān)鍵詞：危重病；相對(duì)性腎上腺皮質(zhì)功能不全；促腎上腺皮質(zhì)激素刺激試驗(yàn)

下丘腦-垂體-腎上腺(hypothalamic-pituitary-adrena，HPA)軸的活性在危重病起重要作用。Nishikawa等[1]指出,在促腎上腺皮質(zhì)激素(adrenocorticotropic hormone，ACTH)刺激后，其皮質(zhì)激素的低水平不當(dāng)反應(yīng)或被稱為“相對(duì)性”腎上腺皮質(zhì)功能不全(relative adrenal insufficiency，RAI)，由Rothwell在1990年首次提出，并被認(rèn)為與病死率密切相關(guān)。在過(guò)去的10余年，作為危重患者在應(yīng)激下腎上腺分泌失效的狀態(tài)，RAI的概念已漸漸深入人心。在某些研究中，甚至認(rèn)為重癥監(jiān)護(hù)病房中多達(dá)75%的患者合并RAI[2]。但由于目前臨床上對(duì)腎上腺皮質(zhì)功能尚無(wú)有效的檢測(cè)手段，對(duì)RAI的診斷也僅基于ACTH刺激試驗(yàn)。目前，大部分研究使用標(biāo)準(zhǔn)的ACTH刺激試驗(yàn)，參考皮質(zhì)醇基值與峰值來(lái)診斷RAI；還有一些使用刺激前后皮質(zhì)醇水平的差值作為標(biāo)準(zhǔn)來(lái)診斷RAI[3]?，F(xiàn)對(duì)近年來(lái)在危重患者中腎上腺分泌失效及RAI的相關(guān)研究及處理進(jìn)行綜述。

1隨機(jī)血清總皮質(zhì)醇及游離皮質(zhì)醇水平

一般患者由于皮質(zhì)醇分泌高峰在清晨，其基礎(chǔ)皮質(zhì)醇水平應(yīng)在早晨6~8時(shí)檢測(cè)，但危重患者由于各種應(yīng)激而喪失了晝夜變化的規(guī)律，所以重癥監(jiān)護(hù)患者可采用隨機(jī)血清行總皮質(zhì)醇檢測(cè)[4]。對(duì)于危重癥患者，有專(zhuān)家對(duì)ACTH刺激的必要性產(chǎn)生懷疑，他們認(rèn)為患者已經(jīng)處于高度應(yīng)激，其HPA軸亦處于激素高度分泌及激活狀態(tài)，對(duì)于再使用ACTH刺激觀察皮質(zhì)醇的分泌變得沒(méi)有意義；在這類(lèi)患者中，隨機(jī)皮質(zhì)醇的水平也能很好反映該HPA軸的功能狀況[2-4]。在對(duì)一個(gè)依賴加壓素的外科患者研究中，發(fā)現(xiàn)隨機(jī)皮質(zhì)醇<25 μg/dL (<690 nmol/L)與激素敏感的低血壓相關(guān)[5]；也有學(xué)者將隨機(jī)皮質(zhì)醇<25 μg/dL(<690 nmol/L)診斷為RAI，但隨后較多不良預(yù)后相關(guān)因素的研究表明其缺乏特異性和敏感性[3]。目前一致認(rèn)為，<10 μg/dL (<276 nmol/L)的皮質(zhì)醇水平可診斷為腎上腺分泌失效，并建議開(kāi)始使用糖皮質(zhì)激素的替代治療；而所有>10 μg/dL (>276 nmol/L)的隨機(jī)皮質(zhì)醇水平，其腎上腺分泌失效的診斷值得商榷[6]。有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，在ACTH刺激后，低蛋白血癥組危重患者總皮質(zhì)醇<20 μg/dL(<552 nmol/L)，而在正常蛋白的危重患者組則不然，改變皮質(zhì)醇結(jié)合球蛋白也有相應(yīng)的效應(yīng)；同時(shí)該研究還發(fā)現(xiàn)，ACTH刺激后，低總皮質(zhì)醇的患者游離皮質(zhì)醇水平與正常白蛋白組患者相同[2-3]。這說(shuō)明雖然ACTH刺激后總皮質(zhì)醇反應(yīng)降低，但機(jī)體反饋機(jī)制仍可正常。因?yàn)橛坞x皮質(zhì)醇是激素在細(xì)胞生理水平起作用的活性成分。在大部分危重患者，糖皮質(zhì)激素結(jié)合球蛋白水平下降可導(dǎo)致游離皮質(zhì)醇水平升高，且隨著急性刺激，游離皮質(zhì)醇相對(duì)于總皮質(zhì)醇升高更為明顯；因此，在危重患者中血清總皮質(zhì)醇水平并不能準(zhǔn)確反映游離皮質(zhì)醇，這在白蛋白<2.5 mg/dL (<0.025 g/L)的患者中更為明顯[2]。然而，由于游離皮質(zhì)醇在目前檢測(cè)中存在技術(shù)難題而不能廣泛采用，因此仍采用總皮質(zhì)醇濃度為檢測(cè)指標(biāo)。

2ACTH刺激試驗(yàn)

為在應(yīng)激中存活而相應(yīng)使皮質(zhì)醇升高，這直接導(dǎo)致RAI的產(chǎn)生。在應(yīng)激中機(jī)體是否具有充足的皮質(zhì)醇儲(chǔ)備，其最好的預(yù)測(cè)方法是進(jìn)行ACTH刺激試驗(yàn)。不正常的反應(yīng)提示腎上腺相對(duì)不足，如果不予干預(yù)會(huì)導(dǎo)致休克及死亡；所以，這類(lèi)患者需使用“應(yīng)激劑量”的糖皮質(zhì)激素治療[3]。傳統(tǒng)ACTH刺激試驗(yàn)使用250 μg ACTH靜脈注射，在30、45和60 min時(shí)檢測(cè)皮質(zhì)醇；標(biāo)準(zhǔn)值是在健康無(wú)應(yīng)激的成人組中得出的，基礎(chǔ)值一般認(rèn)為(15±8) μg/dL[(414±221) nmol/L]，刺激值水平約為(32±12)μg/dL[(883±331) nmol/L]；另外，在基礎(chǔ)及刺激值中采用的Δ(ACTH刺激后60 min與基礎(chǔ)皮質(zhì)醇水平差值,T60-T0)標(biāo)準(zhǔn)為5~9 μg/dL(138~248 nmol/L)[2]。而ACTH刺激試驗(yàn)可導(dǎo)致一些誤讀：①皮質(zhì)醇檢測(cè)大部分采用熒光法，另外為雙同位素稀釋及放射免疫法，但后者取得的值低10%~20%；②ACTH刺激分泌功能的喪失可達(dá)12 d之久，在ACTH刺激撤離后，腎上腺功能存在一段時(shí)間的持續(xù)低下，所以目前時(shí)間點(diǎn)所行ACTH刺激試驗(yàn)的結(jié)果可能導(dǎo)致異常；③循環(huán)中的皮質(zhì)醇70%與皮質(zhì)醇結(jié)合球蛋白結(jié)合，20%與白蛋白結(jié)合，僅10%為游離皮質(zhì)醇，而只有游離皮質(zhì)醇受ACTH調(diào)節(jié)；在總皮質(zhì)醇20 μg/dL(552 nmol/L)水平，每克白蛋白大約結(jié)合1 μg皮質(zhì)醇，因此危重患者常見(jiàn)的低蛋白血癥將影響檢驗(yàn)的陽(yáng)性率；④ACTH刺激試驗(yàn)采用的劑量不同，目前采用的劑量為250 μg ACTH[2-4]。但一些研究者認(rèn)為，使用1 μg的低劑量ACTH比高劑量及標(biāo)準(zhǔn)劑量的ACTH在診斷腎上腺分泌失效中具有更好的敏感性[7]，這引起較大的爭(zhēng)論。在膿毒癥休克及艾滋病患者中，1 μg低劑量的ACTH試驗(yàn)，其靈敏度僅分別為69%及62%；更為重要的是，1 μg的ACTH試驗(yàn)中常需要250 μg ACTH或美替拉酮試驗(yàn)作為參照，這會(huì)導(dǎo)致錯(cuò)誤及混亂[8]。故目前ACTH刺激試驗(yàn)的金標(biāo)準(zhǔn)仍采用250 μg。實(shí)際上是在非常嚴(yán)重的應(yīng)激患者中采用在非應(yīng)激狀態(tài)健康人中取得的標(biāo)準(zhǔn)來(lái)詮釋RAI。因?yàn)槲Ｖ鼗颊咂べ|(zhì)醇的基值是內(nèi)源性應(yīng)激后的ACTH所刺激的產(chǎn)物，這種狀態(tài)下外源性ACTH的刺激及Δ標(biāo)準(zhǔn)并不適用[9]。遺憾的是，目前Δ標(biāo)準(zhǔn)仍被用于詮釋RAI；而被一致采用的標(biāo)準(zhǔn)是：當(dāng)Δ皮質(zhì)醇<9 μg/dL(248 nmol/L)時(shí)，可診斷為RAI，當(dāng)Δ皮質(zhì)醇≥16.8 μg/dL(≥464 nmol/L)時(shí)，則被排除RAI[10]。

3美替拉酮試驗(yàn)及唾液皮質(zhì)醇

美替拉酮抑制11-脫氧皮質(zhì)醇轉(zhuǎn)化為皮質(zhì)醇，試驗(yàn)中其迅速降低血清皮質(zhì)醇，升高11-脫氧皮質(zhì)醇及ACTH的水平，這在非危重患者中可作為診斷腎上腺分泌失效的金標(biāo)準(zhǔn)[11]。在2006年，Polito等[12]首次在膿毒性休克患者中使用美替拉酮，與基礎(chǔ)皮質(zhì)醇<10 μg/dL(276 nmol/L)和Δ皮質(zhì)醇≤9 μg/dL (≤248 nmol/L)(250 μg ACTH刺激后)相比，其特異度為0.96，但靈敏度僅為0.45。因在許多國(guó)家尚無(wú)美替拉酮，所以其在危重患者中的應(yīng)用有待于更多的研究。目前唾液中的皮質(zhì)醇檢測(cè)被廣泛關(guān)注。由于其取材方便，另外，不同于血清，唾液中的皮質(zhì)醇大多數(shù)(約占85%)為游離皮質(zhì)醇，而且與血清皮質(zhì)醇嚴(yán)格相關(guān)，為臨床評(píng)估檢測(cè)游離皮質(zhì)醇提供了寬廣的應(yīng)用前景[13]。但是與門(mén)診患者相比，收集危重患者的唾液難度很大，且無(wú)標(biāo)準(zhǔn)可言。且口腔出血、念珠菌感染及使用氯己定等對(duì)唾液檢測(cè)的準(zhǔn)確性影響很大。

4RAI在目前診斷中存在的主要問(wèn)題

RAI在目前診斷中存在的主要問(wèn)題有：①游離皮質(zhì)醇的檢測(cè)由于技術(shù)設(shè)備限制目前尚不能被廣泛使用，即使是總皮質(zhì)醇也由于不同商家、檢測(cè)方法的特異性和敏感性等問(wèn)題變得復(fù)雜，尚未統(tǒng)一[14]。②雖然，ACTH刺激試驗(yàn)中Δ皮質(zhì)醇<9 μg/dL(<248 nmol/L)被認(rèn)為RAI及啟動(dòng)皮質(zhì)激素治療的重要標(biāo)準(zhǔn)，但除ACTH刺激試驗(yàn)本身存在眾多局限外，Δ皮質(zhì)醇也僅反映的是腎上腺對(duì)ACTH的反應(yīng)，并不能反映完整的HPA軸；而事實(shí)上，HPA對(duì)諸如低血壓及低血糖等會(huì)產(chǎn)生復(fù)雜的應(yīng)激反應(yīng)，而整個(gè)反饋及調(diào)節(jié)機(jī)制在整個(gè)HPA軸中互為影響(包括腎上腺)[15]。③ACTH刺激試驗(yàn)可重復(fù)性差，尤其在膿毒癥休克患者中更為明顯[16]。④目前診斷采用的主要標(biāo)準(zhǔn)僅適用于正常的患者，并不適用于那些處于高水平應(yīng)激狀態(tài)及低蛋白血癥的危重患者；適合的對(duì)照組應(yīng)該選擇那些有正常腎上腺功能而處于應(yīng)激的患者，否則臨床的RAI診斷價(jià)值不大[17]。

5目前的臨床處理建議

目前對(duì)RAI的理解中最重要的一環(huán)是，臨床上尚缺失糖皮質(zhì)活性的標(biāo)志物而使ACTH試驗(yàn)結(jié)果變得不確定。基于現(xiàn)狀，臨床處理建議：①臨床危重患者充分液體復(fù)蘇后和(或)對(duì)加壓素的反應(yīng)不良，持續(xù)低血壓狀態(tài)時(shí)，需要高度懷疑存在RAI；尚需結(jié)合詳盡病史和體格檢查，如果存在低鈉血癥和高鉀血癥等可幫助鑒別某些病例[18]。②如果隨機(jī)總皮質(zhì)醇34~44 μg/dL(938~1214 nmol/L)時(shí)，排除RAI，<10 μg/dL (<276 nmol/L)則診斷為腎上腺分泌失效，并使用糖皮質(zhì)激素治療[3，19]。③如果基礎(chǔ)皮質(zhì)醇在10~34 μg/dL(248~938 nmol/L)，使用ACTH刺激試驗(yàn)，Δ皮質(zhì)醇≤9 μg/dL(≤248 nmol/L)，可診斷為RAI；Δ皮質(zhì)醇>16.8 μg/dL(>188 nmol/L) 則排除RAI[8，20]。④使用250 μg ACTH作為刺激試驗(yàn)的劑量，建議在刺激后45 min、60 min檢測(cè)血漿皮質(zhì)醇，每個(gè)時(shí)間點(diǎn)采2份標(biāo)本分送總皮質(zhì)醇及游離皮質(zhì)醇，后者可凍存待用[10]。

6小結(jié)

RAI是基于應(yīng)激后生存所需腎上腺反應(yīng)的不完全概念，而ACTH刺激試驗(yàn)由于檢測(cè)的局限目前并不適合用于確診RAI。如果使用血漿游離皮質(zhì)醇作為ACTH刺激試驗(yàn)的獨(dú)立變量，對(duì)于RAI診斷的困惑或許可以得到解決。所以，今后需要使用適合的對(duì)照組，采用血漿游離皮質(zhì)醇作為ACTH刺激試驗(yàn)的檢測(cè)指標(biāo)，為臨床治療干預(yù)RAI提供可靠的依據(jù)。另外，對(duì)HPA軸在危重病狀態(tài)中的反應(yīng)，有專(zhuān)家已建議采用“危重疾病相關(guān)皮質(zhì)激素功能不全”一詞來(lái)代替RAI，立足于機(jī)體的整體性及復(fù)雜性，此提法似乎更為準(zhǔn)確[21]。

參考文獻(xiàn)

[1]Nishikawa T,Omura M,Saito J,etal.Clinicians sometimes miss case of latent primary adrenal insufficiency involving stress-related health changes[J].Intern Med，2014,53(3):169-170.

[2]Marik PE.Critical illness-related corticosteroid insufficiency[J].Chest，2009，135(1):181-193.

[3]Charmandari E，Nicolaides NC，Chrousos GP.Adrenal insuffici-ency[J].Lancet，2014，383(9935):2152-2167.

[4]Moraes RB，Czepielewski MA，F(xiàn)riedman G，etal.Diagnosis of adrenal failure in critically ill patients[J].Arq Bras Endocrinol Metabol，2011，55(5)：295-302.

[5]Wu JY，Hsu SC,Ku SC,etal.Adrenal insufficiency in prolonged critical illness[J].Crit Care，2008，12(3)：R65.

[6]Fleseriu M，Loriaux DL.“Relative” adrenal insufficiency in critical illness[J].Endocr Pract，2009，15(6)：632-640.

[7]Loriaux DL，F(xiàn)leseriu M.Relative adrenal insufficiency[J].Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes，2009，16(5)：392-400.

[8]Annane D，Bellissant E，Bollaert PE,etal.Corticosteroids in the treatment of severe sepsis and septic shock in adults:a systematic review[J].JAMA，2009，301(22)：2362-2375.

[9]Schmidt IL,Lahner H,Mann K,etal.Diagnosis of adrenal insufficiency:Evaluation of the corticotropin-releasing hormone test and basal serum cortisol in comparison to the insulin tolerance test in patients with hypothalamic-pituitary-adrenal disease[J].J Clin Endocrinol Metab,2003,88(9):4193-4198.

[10]Marik PE,Pastores SM，Annane D,etal.Recommendations for the diagnosis and management of corticosteroid insufficiency in critically ill adult patients:consensus statements from an international task force by the American College of Critical Care Medicine[J].Crit Care Med，2008，36(6)：1937-1949.

[11]Sunshine JE,Deem S,Weiss NS，etal.Etomidate,adrenal function,and mortality in critically ill patients[J].Respir Care,2013,58(4):639-646.

[12]Polito A,Aboab J,Annane D.Adrenal insufficiency in sepsis[J].Rev Bras Ter Intensiva,2006，18(1):86-94.

[13]Dalegrave D,Silva RL,Becker M，etal.Relative adrenal insufficiency as a predictor of disease severity and mortality in severe septic shock[J].Rev Bras Ter Intensiva,2012,24(4):362-368.

[14]Acevedo J,Fernandez J,Prado V，etal.Relative adrenal insufficiency in decompensated cirrhosis:Relationship to short-term risk of severe sepsis,hepatorenal syndrome,and death[J].Hepatology,2013,58(5):1757-1765.

[15]Trifan A,Chiriac S,Stanciu C.Update on adrenal insufficiency in patients with liver cirrhosis[J].World J Gastroenterol,2013,19(4):445-456.

[16]Reddy P.Clinical approach to adrenal insufficiency in hospitalised patients[J].Int J Clin Pract, 2011,65(10):1059-1066.

[17]Batzofin BM,Sprung CL,Weiss YG.The use of steroids in the treatment of severe sepsis and septic shock[J].Best Pract Res Clin Endocrinol Metab,2011,25(5):735-743.

[18]Aucott SW.The challenge of defining relative adrenal insuffici-ency[J].J Perinatol,2012,32(6):397-398.

[19]Gibbison B,Lightman SL.Critical illness-related corticosteroid insufficiency in cardiogenic shock[J].Br J Anaesth,2014,112(4):756-757.

[20]Li-Ng M,Kennedy L.Adrenal insufficiency[J].J Surg Oncol,2012,106(5):595-599.

[21]Falorni A,Minarelli V,Morelli S.Therapy of adrenal insufficiency:an update[J].Endocrine,2013,43(3):514-528.

Rethinking of Relative Adrenal Insufficiency

XUXin-hui，ZHUChang-qing.

(DepartmentofEmer-gency，RenjiHospital,ShanghaiJiaoTongUniversitySchoolofMedicine，Shanghai200126，China)

Abstract:Relative adrenal insufficiency(RAI) plays an important role in the pathogenesis of critically ill patients,and adrenocorticotrophic hormone(ACTH) stimulation is used for the diagnosis of adrenal insufficiency.Recent studies show that the total cortisol concentrations in serum measured by random is helpful in the diagnosis of adrenal insufficiency,and measurement of free cortisol concentrations is more meaningful.The test of metyraponen and salivary cortisol concentration has good applicative prospect as well.Currently the dose of ACTH stimulation test and diagnostic criteria are still controversial.Here is to make a review of the recent research progress in RAI.

Key words:Critical illness； Relative adrenal insufficiency； Adrenocorticotrophic hormone stimulation test

收稿日期：2014-07-03修回日期：2014-10-21編輯：鄭雪

基金項(xiàng)目：上海市衛(wèi)生局局級(jí)科研項(xiàng)目(2010100)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.07.004

中圖分類(lèi)號(hào)：R586.1

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1006-2084(2015)07-1161-03