胰高血糖素樣多肽1對2型糖尿病心血管系統(tǒng)的作用

桑妙玉(綜述)，楊小潔(審校)

(1.山西醫(yī)科大學(xué)，太原 030001； 2.大同市第三人民醫(yī)院腎病內(nèi)分泌科，山西 大同 037000)

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胰高血糖素樣多肽1對2型糖尿病心血管系統(tǒng)的作用

桑妙玉1△(綜述)，楊小潔2※(審校)

(1.山西醫(yī)科大學(xué)，太原 030001； 2.大同市第三人民醫(yī)院腎病內(nèi)分泌科，山西 大同 037000)

摘要：2型糖尿病與心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)。隨著胰高血糖素樣肽1(GLP-1)及其類似物的廣泛應(yīng)用，其對心血管系統(tǒng)的獨(dú)特效應(yīng)成為研究熱點(diǎn)。該文概括地介紹和討論了GLP-1的生理作用，對血糖、血脂、血壓和體質(zhì)量等心血管危險(xiǎn)因素的改善作用，分別從抗炎、抗氧化應(yīng)激、抑制心肌細(xì)胞凋亡、減輕缺血/再灌注損傷等角度，探討GLP-1對血管內(nèi)皮功能、心力衰竭和缺血性心肌損傷的保護(hù)作用。

關(guān)鍵詞：糖尿??；胰高血糖素樣肽1；心血管疾病

2型糖尿病是一種以β細(xì)胞功能進(jìn)行性下降、血糖持續(xù)升高為特征，伴內(nèi)皮功能障礙[1]，增加心血管疾病病死率[2]的多系統(tǒng)進(jìn)展性疾病。糖尿病與心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)密不可分，互為因果。一方面，目前糖尿病占全部病死率的6%，心血管疾病是導(dǎo)致糖尿病患者死亡的主要原因[3]。另一方面，糖尿病本身就是冠狀動(dòng)脈疾病和腦卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，糖尿病患者出現(xiàn)冠心病風(fēng)險(xiǎn)的概率是非糖尿病人群的2~4倍[4]。

在2型糖尿病的治療過程中，人們一直探索在有效降糖的同時(shí)既可保護(hù)β細(xì)胞功能，又能改善其他代謝紊亂，降低心血管事件風(fēng)險(xiǎn)的治療新思路?；谏鲜霰尘?，胰高血糖素樣肽1(glucagon-like peptide-1,GLP-1)類似物在2型糖尿病治療中的重要價(jià)值得到極大關(guān)注[5-6]，而其在心血管系統(tǒng)的作用成為研究熱點(diǎn)?，F(xiàn)就其作用及機(jī)制研究予以綜述。

1GLP-1的生理作用

GLP-1是一種腸道分泌的肽類激素，主要由末端空腸、回腸和結(jié)腸上皮的L細(xì)胞合成和分泌，由30個(gè)氨基酸殘基組成，是胰高血糖素原基因翻譯加工后的產(chǎn)物,在體內(nèi)的生物活性形式為GLP-1(7-37)多肽和GLP-1(7-36)酰胺，受進(jìn)食及神經(jīng)內(nèi)分泌等多種因素調(diào)節(jié)[7]。天然GLP-1的半衰期不到2 min，GLP-1釋放入血液循環(huán)后很快被二肽基肽酶4降解，并經(jīng)肝腎清除,其臨床應(yīng)用受到極大限制[8]。

GLP-1受體是G蛋白偶聯(lián)受體，由463個(gè)氨基酸構(gòu)成，包括1個(gè)胞外域和7個(gè)跨膜區(qū)。目前胰島細(xì)胞、肺、腦、腎、肝、心臟中已確定都有GLP-1受體的表達(dá)。文獻(xiàn)報(bào)道，在小鼠心肌、心內(nèi)膜、微血管內(nèi)皮細(xì)胞、內(nèi)側(cè)主動(dòng)脈平滑肌肌肉細(xì)胞中也發(fā)現(xiàn)其存在[9]。GLP-1通過與廣泛分布于全身多種器官和組織的GLP-1受體結(jié)合，發(fā)揮以下生理作用：以葡萄糖依賴方式促進(jìn)餐后胰島素釋放、抑制胰高血糖素分泌、抑制β細(xì)胞凋亡、促進(jìn)β細(xì)胞增殖和新生、抑制餐后胃腸蠕動(dòng)及分泌、減少食物攝取、延緩胃排空、促進(jìn)飽食感、減輕體質(zhì)量、增強(qiáng)外周組織的葡萄糖利用和減少肝糖輸出[10]。多項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床研究表明，GLP-1可有效降低2型糖尿病患者的血糖水平，特別是餐后血糖[11]，改善β細(xì)胞功能[12]，同時(shí)減少低血糖風(fēng)險(xiǎn)；更重要的是，GLP-1 還可改善多種心血管危險(xiǎn)因素，可通過調(diào)節(jié)血糖、血脂和血壓，抗炎，抗氧化應(yīng)激，改善心肌梗死和心力衰竭等過程發(fā)揮心血管保護(hù)作用，進(jìn)而使糖尿病患者獲得多種臨床收益。

2GLP-1對心血管危險(xiǎn)因素的控制

2.1GLP-1對血糖的影響高血糖是心血管事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一，有效地控制血糖對于延緩糖尿病患者相關(guān)微血管和大血管并發(fā)癥的進(jìn)展尤為重要。GLP-1的降糖作用早已被人們所熟知，研究顯示，與傳統(tǒng)的降糖藥相比，其降糖作用更佳，且具有葡萄糖濃度依賴性的特點(diǎn)，表現(xiàn)在其降糖作用受血糖濃度的制約，即只在高血糖時(shí)發(fā)揮降糖作用，這一特性顯著地減少了低血糖發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[1]。LEAD-6研究結(jié)果顯示[4]，利拉魯肽無論單藥使用，還是與1種或2種口服降糖藥(如二甲雙胍、磺脲類或噻唑烷二酮類)聯(lián)用，均可有效降低空腹血糖(1.1~1.7 mmol/L)和餐后血糖(1.7~2.8 mmol/L)，并使糖化血紅蛋白減少1.0%~1.5%，其降糖效果較對照組更優(yōu)，并具有更低的低血糖風(fēng)險(xiǎn)，持續(xù)輸注GLP-1使空腹血糖水平顯著降低的同時(shí)，未出現(xiàn)血糖<2.8 mmol/L的情況，且穩(wěn)態(tài)血糖波動(dòng)≤0.2 mmol/L。

2.2GLP-1對血脂的影響2型糖尿病患者經(jīng)常存在血脂紊亂，主要表現(xiàn)為三酰甘油升高、高密度脂蛋白膽固醇降低、低密度脂蛋白膽固醇升高。GLP-1可促進(jìn)脂肪組織中脂肪酸的合成，增加脂蛋白脂肪酶的活性，上調(diào)肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶1的表達(dá)，通過作用于胃腸道受體，減緩胃排空、降低腸道物質(zhì)吸收率、降低胃脂肪酶、減少小腸細(xì)胞載脂蛋白B-48的合成、減緩淋巴回流等過程，達(dá)到控制血脂的效果[13-14]。Klonoff等[15]研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過3.5年隨訪，與對照組比較，艾塞那肽組三酰甘油、總膽固醇和低密度脂蛋白分別降低12%、5%、6%，高密度脂蛋白升高24%，改善載脂蛋白結(jié)構(gòu)比,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。目前研究認(rèn)為，GLP-1調(diào)節(jié)血脂的作用機(jī)制可能與激活磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B(phosphatidylinositol 3-kinase/protein kinase B,PI3K/Akt)途徑，增強(qiáng)脂蛋白酯酶的表達(dá)有關(guān)。此外，還有學(xué)者發(fā)現(xiàn)GLP-l可促進(jìn)脂聯(lián)素的分泌，而高分子量脂聯(lián)素與各種心血管疾病，如胰島素抵抗、代謝綜合征、動(dòng)脈粥樣硬化、心力衰竭聯(lián)系緊密，因此GLP-1發(fā)揮心血管保護(hù)作用的機(jī)制可能還與脂聯(lián)素有關(guān)[16]。

2.3GLP-1對血壓和體質(zhì)量的影響高血壓是心腦血管病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，也是2型糖尿病患者常見合并癥，嚴(yán)格控制血壓可有效減少心肌梗死、猝死和卒中等大血管疾病的發(fā)生，而肥胖不僅增加2型糖尿病發(fā)病率，還與心血管疾病密切相關(guān)。LEAD-6研究表明，GLP-1長效類似物(利拉魯肽,每日1次)能使收縮壓下降2~6 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，治療26周持續(xù)降低收縮壓，并且在基線收縮壓較高的患者中尤為明顯[4]。GLP-1有一定的降低體質(zhì)量的作用，并且基線體質(zhì)指數(shù)越大的患者體質(zhì)量減少越顯著。Fonseca等[17]進(jìn)行的Meta分析表明，體質(zhì)量每下降5%(大約5 kg)，收縮壓可下降4 mmHg，但GLP-1對血壓的影響是否全部為體質(zhì)量降低帶來的后期效應(yīng)目前尚不明確。研究顯示，利拉魯肽治療2型糖尿病在開始的2周內(nèi)就有一定降壓作用，而此時(shí)它對體質(zhì)量的降低作用尚未顯現(xiàn)出來，提示可能有其他的機(jī)制參與[18]。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中曾發(fā)現(xiàn)，GLP-1有一定的利尿、促進(jìn)排鈉及血管擴(kuò)張效應(yīng)[19]。

3GLP-1對心血管系統(tǒng)的影響

3.1GLP-1對血管炎癥反應(yīng)及氧化應(yīng)激的影響高血糖、高血脂、高血壓、不良的生活方式(如吸煙)等可引起體內(nèi)氧化應(yīng)激水平的提高，產(chǎn)生大量的活性氧自由基，引發(fā)全身炎癥反應(yīng)，致使血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙，這是糖尿病心血管并發(fā)癥及多種心血管疾病發(fā)生、發(fā)展的共同機(jī)制[20]。臨床前期和體外研究發(fā)現(xiàn)，GLP-1可直接作用于單核/巨噬細(xì)胞等炎性細(xì)胞，下調(diào)細(xì)胞中各種炎性因子及黏附分子，減少其在血管壁的黏附，也可抑制CD4+淋巴細(xì)胞遷移，從而改善血管內(nèi)皮功能，延緩動(dòng)脈粥樣硬化，改善糖尿病血管病變，改善心血管疾病的病理和臨床指標(biāo)，有效保護(hù)心血管功能。

GLP-1對血管炎癥反應(yīng)及氧化應(yīng)激的作用涉及多種炎性細(xì)胞及炎性因子，如腫瘤壞死因子α、白細(xì)胞介素1、高敏C 反應(yīng)蛋白、一氧化氮、血管細(xì)胞黏附分子、細(xì)胞間黏附分子、血漿纖溶酶原激活物抑制劑1等以及多條細(xì)胞信號途徑，如環(huán)腺苷酸-蛋白激酶A、PI3K-Akt、絲裂原活化蛋白激酶等，有多種機(jī)制參與其中：①Liu等[21]研究顯示，利拉魯肽可抑制腫瘤壞死因子α或高糖刺激人血管內(nèi)皮細(xì)胞系C11STH細(xì)胞纖溶酶原激活抑制因子和細(xì)胞間黏附分子1的表達(dá)，這一作用可能是通過對轉(zhuǎn)錄因子Nur77的調(diào)節(jié)來實(shí)現(xiàn)的。②GLP-1可通過PI3K/Akt信號通路從而抑制CD4+淋巴細(xì)胞遷移，抑制腫瘤壞死因子α誘導(dǎo)的血漿纖溶酶原激活物抑制劑1產(chǎn)生。③GLP-1 通過抑制糖基化終末產(chǎn)物受體的表達(dá)，下調(diào)由糖基化終末產(chǎn)物-糖基化終末產(chǎn)物受體-cAMP介導(dǎo)的血管細(xì)胞黏附分子1表達(dá)，同時(shí)活性氧類生成也明顯減少，減輕氧化應(yīng)激及血管炎癥反應(yīng)。④研究顯示[22]，GLP-1可促使腺苷酸活化蛋白激酶激活，從而使內(nèi)皮型NO合酶磷酸化，上調(diào)一氧化氮合酶活性，增加NO的生成，強(qiáng)化血管抗氧化能力，還可抑制核因子κB的激活，抑制血管細(xì)胞黏附分子1、細(xì)胞間黏附分子1的生成。⑤Goto等[23]通過體外研究發(fā)現(xiàn)，GLP-1受體長效激動(dòng)劑能減少新生血管內(nèi)膜的形成，可顯著降低血小板源性生長因子誘導(dǎo)的血管平滑肌細(xì)胞增殖，抑制血管內(nèi)膜增厚。

3.2GLP-1對心肌細(xì)胞凋亡的影響心肌細(xì)胞凋亡在包括急性心肌梗死、糖尿病、高血壓等一系列常見心血管疾病共同的病理學(xué)進(jìn)程占有重要的地位。因此，如何有效地抑制心肌細(xì)胞凋亡是防治各種常見心血管疾病的關(guān)鍵。研究發(fā)現(xiàn)，GLP-1具有抑制心肌細(xì)胞凋亡、縮小梗死面積、保護(hù)心臟的作用[24]。

Bose等[25]首次提出了GLP-1對心肌的抗凋亡作用可能與環(huán)腺苷酸-蛋白激酶A、PI3K-Akt、絲裂原活化蛋白激酶途徑有關(guān)，他們通過在大鼠離體心臟的缺血/再灌注模型中給予GLP-1治療，與對照組比較心肌細(xì)胞凋亡明顯減少，梗死面積明顯縮小，且該效應(yīng)可被GLP-1R激動(dòng)劑艾塞那肽(9-39)、cAMP抑制劑、PI3K抑制劑LY294002以及p42、p44 絲裂原活化蛋白激酶抑制劑UO126所阻斷。另外，Huisamen等[26]在HL-1心肌細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)，GLP-1的抗心肌細(xì)胞凋亡作用主要由PI3K途徑介導(dǎo)，其次由細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶1/2途徑介導(dǎo)。此外，研究提示，GLP-1可通過抑制棕櫚酸酯及神經(jīng)酰胺所誘導(dǎo)的磷脂酰絲氨酸暴露和DNA片段化過程而抑制凋亡，其心肌細(xì)胞保護(hù)效應(yīng)獨(dú)立于外周葡萄糖濃度[27]。當(dāng)然，這些研究均為細(xì)胞和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，尚需臨床研究數(shù)據(jù)進(jìn)行佐證。

3.3GLP-1對心肌缺血/再灌注損傷的影響Nikolaidis等[28]選取急性心肌梗死患者和血管成形術(shù)后左心室射血分?jǐn)?shù)<40%的患者，在其基本治療的基礎(chǔ)上連續(xù)72 h輸入GLP-1，分析GLP-1對急性心肌梗死及再灌注后左心功能不全影響，結(jié)果顯示，治療組患者左心室射血分?jǐn)?shù)從(29±2)%增加到(39±2)%，而對照組則無明顯改變；治療組患者心臟的局部室壁運(yùn)動(dòng)早期恢復(fù)，局部收縮功能完全恢復(fù)，并且無再灌注心律失常發(fā)作；在整個(gè)住院期間，對照組住院患者病死率為27%，而GLP-1治療組僅為10%；GLP-1治療組的平均住院時(shí)間以及在重癥監(jiān)護(hù)病房的住院時(shí)間與對照組相比顯著降低。因此，GLP-1可保護(hù)心肌缺血性損傷，增加心肌頓抑的恢復(fù)，改善患者局部及整體的室壁運(yùn)動(dòng)指數(shù)，且這種作用與發(fā)生心肌梗死的時(shí)間和部位無關(guān)。

此外，Timmers等[29]在研究GLP-1對豬缺血/再灌注損傷的作用時(shí)發(fā)現(xiàn)，GLP-1可降低梗死心肌面積、保護(hù)受損心臟收縮、舒張功能，同時(shí)它可調(diào)節(jié)并激活具有心臟保護(hù)功能基因的表達(dá)。與對照組磷酸鹽緩沖液比較，它可促進(jìn)磷酸化的蛋白激酶B表達(dá)、上調(diào)原癌基因B細(xì)胞淋巴瘤/白血病-2(Bcl-2)的表達(dá)水平、下調(diào)凋亡因子胱天蛋白酶3(caspase-3)的水平，降低細(xì)胞核的氧化應(yīng)激，增加超氧化物歧化酶以及過氧化氫酶的活性。這些臨床研究雖然提示GLP-1可能具有改善缺血/再灌注的作用，但仍需進(jìn)行大規(guī)模的隨機(jī)對照臨床研究進(jìn)一步證實(shí)。

4展望

GLP-1作為一種腸源性促胰素，是2型糖尿病療效確切且安全的新興療法。多項(xiàng)體外試驗(yàn)、動(dòng)物模型和臨床研究均證明GLP-1及其類似物對心血管系統(tǒng)有保護(hù)作用。GLP-1在安全有效降低血糖和改善β細(xì)胞功能的同時(shí)，可顯著改善血脂、血壓、體質(zhì)量等心血管危險(xiǎn)因素，具有抗氧化應(yīng)激、減輕血管內(nèi)皮的炎癥反應(yīng)、抑制心肌細(xì)胞凋亡、減輕缺血/再灌注損傷、減輕心肌梗死及心力衰竭等作用，不僅對防治糖尿病心血管并發(fā)癥的發(fā)生、提高糖尿病患者的預(yù)期壽命具有積極意義，還為GLP-1應(yīng)用于非糖尿病人群的心血管疾病提供了理論上的可能性，有廣闊的臨床應(yīng)用前景。隨著對GLP-1受體激動(dòng)劑研究的深入，其對心血管的保護(hù)機(jī)制將得到進(jìn)一步闡明，期待出現(xiàn)更多關(guān)于GLP-l與心血管保護(hù)效應(yīng)的研究結(jié)果和循證依據(jù)。

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Study on the Effects of Glucagon-like Peptide-1 on Cardiovascular System of Patients with Type 2 Diabetes

SANGMiao-yu1,YANGXiao-jie2.

(1.ShanxiMedicalUniversity，Taiyuan030001,Shanxi,China; 2.DepartmentofEndocrinology,DatongThirdPeople＇sHospital，Datong037000,Shanxi,China)

Abstract:Type 2 diabetes and risk of cardiovascular disease is closely related.With the extensive application of glucagon-like peptide-1(GLP-1) and its analogues,study on their unique effects on cardiovascular system has become a hotspot.Here is to make a review of the physiological role of GLP-1,and its function of improving cardiovascular risk factors such as blood sugar,blood lipids,blood pressure and weight,as well as its protective effects on endothelial function,heart failure and ischemic myocardial injury,from the aspects of anti-inflammatory action,anti-oxidative stress,inhibition of cardiomyocyte apoptosis,reduction of ischemia-reperfusion injury,respectively.

Key words:Diabetes; Glucagon-like peptide-1; Cardiovascular disease

收稿日期：2014-08-13修回日期：2014-10-07編輯：伊姍

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.07.042

中圖分類號：R587.1

文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)07-1260-03