肖新華 齊翠娟
近20 年來,隨著全球工業(yè)化、生活現(xiàn)代化的發(fā)展,糖尿病和腫瘤的發(fā)生率逐年上升,成為威脅人類生存和健康的重要疾病。大量的流行病學(xué)資料顯示,糖尿病和腫瘤之間有著密切關(guān)系[1]。2010 年美國糖尿病學(xué)會(ADA)和美國癌癥學(xué)會(ACS)聯(lián)合發(fā)表糖尿病與癌癥共識報(bào)告,報(bào)告指出糖尿病患者可能增加某些腫瘤的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),如肝癌、胰腺癌、子宮內(nèi)膜癌、結(jié)腸癌、乳腺癌、膽囊癌等,但可以減低前列腺癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。糖尿病患者腫瘤風(fēng)險(xiǎn)增加的原因可能部分由于兩者有共同的危險(xiǎn)因素,如增齡、肥胖、膳食不合理、運(yùn)動減少等。
糖尿病患者大部分都需要長期的藥物治療,藥物的安全性一直備受關(guān)注,其中就包括糖尿病藥物是否增加腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)。糖尿病治療藥物種類繁多,越來越多的研究發(fā)現(xiàn)不同種類的藥物可能存在著不同的致癌風(fēng)險(xiǎn)。本文將簡要綜述常用降糖藥和腫瘤之間的關(guān)系及可能的潛在機(jī)制。
在高胰島素血癥和胰島素抵抗時,胰島素除代謝通路外,還可通過PI3K -AKT 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路、ERK1/2 -MAPK 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路調(diào)控細(xì)胞的生長與分化。胰島素少部分可與IGF-1 受體結(jié)合,激活I(lǐng)GF 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)促有絲分裂。因此,外源性胰島素的使用是否增加腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)備受關(guān)注。2009 年在《Diabetologia》上發(fā)表了甘精胰島素與癌癥關(guān)系的4 項(xiàng)研究,其中德國的一項(xiàng)研究指出甘精胰島素的使用增加了腫瘤風(fēng)險(xiǎn)[2]。這也引起了人們關(guān)于胰島素使用是否增加腫瘤風(fēng)險(xiǎn)的熱議。
Currie 等[3]回顧性分析62809 例分別接受二甲雙胍、磺脲類藥物、二甲雙胍聯(lián)合磺脲類藥物以及胰島素治療的糖尿病患者,結(jié)果表明使用胰島素比服用二甲雙胍增加結(jié)腸直腸癌、胰腺癌風(fēng)險(xiǎn),但結(jié)果并不能區(qū)分二甲雙胍降低腫瘤風(fēng)險(xiǎn)還是胰島素增加腫瘤風(fēng)險(xiǎn)。Yang 等[4]進(jìn)行了一項(xiàng)納入4623 例香港人的隊(duì)列研究,結(jié)果顯示未使用胰島素的患者癌癥發(fā)生率遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于使用胰島素者,表明胰島素的使用降低了患者發(fā)生腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)。
胰島素類似物中,甘精胰島素與腫瘤風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系備受關(guān)注。2009 年甘精胰島素與腫瘤風(fēng)險(xiǎn)的4 項(xiàng)研究中,除德國研究外,其他3 項(xiàng)研究認(rèn)為,甘精胰島素與其他類型胰島素類型相比,腫瘤風(fēng)險(xiǎn)并無明顯增加。最近的一項(xiàng)研究也發(fā)現(xiàn)甘精胰島素并不增加腫瘤風(fēng)險(xiǎn),研究共納入882 名患者,其中初始用甘精胰島素者539 例,初始NPH 者343 例,共隨訪6 年,結(jié)果顯示甘精胰島素治療組與NPH 治療組腫瘤風(fēng)險(xiǎn)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[5]。
總體而言,目前尚無有效證據(jù)證明胰島素及胰島素類似物會增加糖尿病患者患癌的風(fēng)險(xiǎn),但是目前多為回顧性研究,研究方法不統(tǒng)一,隨訪時間短,還需要更多長期、隨機(jī)、雙盲對照前瞻性研究來證實(shí)胰島素及其類似物與惡性腫瘤風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系,指導(dǎo)糖尿病的胰島素治療。
胰島素促泌劑包括磺脲類和格列奈類藥物,兩者都可促進(jìn)胰島素分泌,引起高胰島素血癥,而高胰島素血癥是腫瘤發(fā)生的危險(xiǎn)因素。但也有研究指出,磺脲類藥物有抗氧化應(yīng)激、預(yù)防DNA 損傷的作用。因此,對胰島素促泌劑增加腫瘤風(fēng)險(xiǎn)仍有爭議。
ADOPT 和RECORD 兩項(xiàng)研究的結(jié)果顯示,與使用二甲雙胍相比,胰島素促泌劑格列苯脲可使癌癥發(fā)生危險(xiǎn)升高31%(RR =1.36)[6]。不同的磺脲類促泌劑惡性腫瘤死亡風(fēng)險(xiǎn)也不同,Monami 等[7]對568例門診糖尿病患者的前瞻性研究中發(fā)現(xiàn)應(yīng)用格列本脲組腫瘤的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)是使用過格列齊特組的3.6 倍。Bo 等[8]進(jìn)行的一項(xiàng)長達(dá)14 年的隊(duì)列研究也發(fā)現(xiàn),格列齊特和氯磺丙脲組腫瘤病死率明顯降低,其危害比(HR)分別為0.30 和0.48,其中格列齊特單藥治療組在隨訪過程中無腫瘤死亡發(fā)生。
因此,目前關(guān)于磺脲類與腫瘤風(fēng)險(xiǎn)的研究結(jié)論不一,多數(shù)認(rèn)為磺脲類藥物可能會增加糖尿病患者腫瘤風(fēng)險(xiǎn),不同藥物對糖尿病患者癌癥危險(xiǎn)的影響可能也不同。在沒有最終對胰島素促泌劑與癌癥的相關(guān)性做出定論前,建議盡量使用對糖尿病患者癌癥危險(xiǎn)無顯著影響或可以降低癌癥危險(xiǎn)的磺脲類藥物(如格列奇特、格列美脲等),避免使用可能導(dǎo)致糖尿病患者癌癥危險(xiǎn)升高的磺脲類藥物(如格列本脲等)。此外,格列奈類藥物對癌癥危險(xiǎn)影響的研究較少,臨床證據(jù)尚不充分,有待于今后開展大規(guī)模隨機(jī)對照研究的證實(shí)。
雙胍類的代表藥物為二甲雙胍,大量的臨床研究認(rèn)為二甲雙胍可以降低糖尿病患者癌癥的風(fēng)險(xiǎn)。Currie 等[3]研究顯示,使用二甲雙胍聯(lián)合磺脲類藥物組(調(diào)整后的HR=1.08)與使用磺脲類藥物組(調(diào)整后的HR=1.36)和胰島素組(調(diào)整后的HR =1.42)比較,二甲雙胍組腫瘤風(fēng)險(xiǎn)最低。最近的一些臨床研究也證實(shí),二甲雙胍可降低糖尿病患者的結(jié)直腸癌、胰腺癌、甲狀腺癌、前列腺癌及子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險(xiǎn)。Gandini 等[9]薈萃分析1966 ~2013 年的二甲雙胍47項(xiàng)研究顯示,使用二甲雙胍比其他治療糖尿病藥物腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)下降31% (RR = 0. 69,95% CI:0. 61 ~0.79)。
以上研究表明,二甲雙胍使用可以降低腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),改善腫瘤預(yù)后,降低糖尿病患者腫瘤相關(guān)病死率,增強(qiáng)化療藥物的作用。二甲雙胍抑制癌癥發(fā)生的機(jī)制主要表現(xiàn)在兩方面。一方面通過介導(dǎo)磷酸腺苷(adenosinemonophosphate,AMP)活化的蛋白激酶(AMP-activated protein kinase,AMPK)抑制肝臟的糖異生和刺激肌肉葡萄糖攝取量,從而降低空腹血糖和胰島素水平;另一方面是不依賴于胰島索的直接作用,二甲雙胍激活A(yù)MPK,AMP 抑制哺乳動物西羅莫司靶蛋白(mammalian target of rapamycin complex,mTOR)途徑,降低mTOR 下游效應(yīng)器磷酸化水平達(dá)到抑制多種癌細(xì)胞系蛋白合成和增殖功能[10]。
噻唑烷二酮類(TZD)代表藥物為羅格列酮和吡格列酮,通過與細(xì)胞核中的過氧化合物酶增殖活化受體(PPARs)結(jié)合,激活下游基因轉(zhuǎn)錄,減輕胰島素抵抗。羅格列酮曾因心臟不良反應(yīng)而停止使用,但其腫瘤方面的安全性是肯定的。一項(xiàng)薈萃分析結(jié)果顯示,羅格列酮明顯降低腫瘤風(fēng)險(xiǎn)(MH -OR =0.82,P =0.029)[11]。吡格列酮增加腫瘤風(fēng)險(xiǎn)的研究結(jié)果并不一致。2011 年P(guān)iccnic 等[12]報(bào)道,在FDA 不良事件報(bào)告系統(tǒng)記錄的2004 ~2009 年降糖藥物不良事件中發(fā)現(xiàn)吡格列酮會增加膀胱癌的風(fēng)險(xiǎn)。并有研究指出,吡格列酮增加腫瘤風(fēng)險(xiǎn)有賴于劑量累積,使用吡格列酮超過2 年其膀胱癌危險(xiǎn)度升高。但最近的一項(xiàng)臨床研究指出,吡格列酮的使用未增加膀胱癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[13]。薈萃分析結(jié)果提示,吡格列酮顯著降低乳腺癌、結(jié)腸癌、肺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[14]。目前關(guān)于TZD 類藥物與腫瘤風(fēng)險(xiǎn)的臨床研究仍存在諸多爭議,因此關(guān)于此類藥物與腫瘤風(fēng)險(xiǎn)的研究仍需進(jìn)一步研究探討。
胰高血糖素樣肽1(glucagon - like peptide -1,GLP-1)是回腸內(nèi)分泌細(xì)胞分泌的一種腦腸肽.具有促進(jìn)胰島素分泌、延遲胃排空的作用。二肽基肽酶4(dipeptidyl peptidase-4,DPP-4)滅活GLP-1 的活性。GLP-1 類似物(艾塞那肽、利拉魯肽)和DPP -4 抑制劑(西格列汀、維格列汀、沙格列汀)能夠促進(jìn)GLP-1 的效應(yīng),有效控制血糖,減輕體重。這類藥物最大的不良反應(yīng)是可能增加胰腺炎的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),而在腫瘤方面的影響主要體現(xiàn)在胰腺和甲狀腺。來自FDA 的數(shù)據(jù)分析表明,相比其他糖尿病用藥,西他列汀和艾塞那肽增加胰腺癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)分別為2.7 倍和2.9 倍,艾塞那肽增加甲狀腺癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)(OR =4.73)[15]。動物實(shí)驗(yàn)研究也發(fā)現(xiàn)利拉魯肽促進(jìn)甲狀腺C 細(xì)胞增生、增加甲狀腺髓樣癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。但是,Nauck[16]認(rèn)為腸促胰素引起胰腺炎或胰腺癌的風(fēng)險(xiǎn)非常低,某些臨床病例缺乏客觀證據(jù)。目前,由于GLP-1 類似物和DPP -4 抑制劑使用年限較短,因此尚需要一些前瞻性的研究進(jìn)一步證實(shí)。
α 葡萄糖苷酶抑制劑通過抑制小腸中的α 葡萄糖苷酶,延緩腸道中碳水化合物的吸收,降低餐后血糖,代表藥物為阿卡波糖、伏格列波糖等,藥物的不良反應(yīng)主要是腹脹、腹瀉等胃腸道反應(yīng)。一般認(rèn)為,此類藥物不會增加糖尿病患者腫瘤風(fēng)險(xiǎn)。
SGLT-2 抑制劑是一種新開發(fā)的糖尿病藥物,通過抑制腎臟近曲小管對葡萄糖的重吸收,促進(jìn)尿葡萄糖排泄,降低血糖水平。代表藥物有達(dá)格列凈、坎格列凈等,主要不良反應(yīng)是尿路和生殖道感染。2014年8 月,F(xiàn)DA 正式批準(zhǔn)達(dá)格列凈為降糖藥,之前曾因其可能增加膀胱癌和乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)而被要求增加臨床研究樣本量[17]。這類藥物應(yīng)用時間短,尚缺乏長期大規(guī)模的臨床研究來證實(shí)其腫瘤風(fēng)險(xiǎn)。
綜上所述,可以從現(xiàn)有的研究中發(fā)現(xiàn),磺脲類藥物、人胰島素及胰島素類似物(尤其是甘精胰島素)目前尚無可信證據(jù)說明它們會增加糖尿病患者的腫瘤風(fēng)險(xiǎn);與其他降糖藥相比,二甲雙胍具有肯定的不增加甚至降低腫瘤發(fā)生率的作用;噻唑烷二酮類中的羅格列酮,其對癌癥的預(yù)防作用與二甲雙胍可能是類似的,吡格列酮是否增加膀胱癌值得進(jìn)一步關(guān)注;而GLP-1 受體激動劑或類似物可能會增加胰腺癌和甲狀腺髓樣癌的患病風(fēng)險(xiǎn),對已患這些腫瘤的患者不建議使用。對于糖尿病患者,應(yīng)建議患者健康飲食、體力運(yùn)動、控制體重等減少腫瘤發(fā)生的高危因素,并鼓勵患者通過健康查體進(jìn)行癌癥篩查。
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