認(rèn)識(shí)Kounis 綜合征

王 萍 王宇朋 陳 暉 吳永全 李虹偉

一、Kounis 綜合征定義

Kounis 等［1］最初在1991 年將Kounis 綜合征描述為過敏性心絞痛綜合征，其主要臨床表現(xiàn)是患者對(duì)一些物質(zhì)過敏伴隨出現(xiàn)心絞痛的癥狀及心肌缺血相應(yīng)的心電圖和血清酶學(xué)的改變。目前，Kounis 綜合征的定義是，在過敏反應(yīng)及高反應(yīng)狀態(tài)下，被激活的肥大細(xì)胞與炎性細(xì)胞相互作用及相互激活，因此而發(fā)生的急性冠脈綜合征。世界各地均有Kounis 綜合征的病例報(bào)道，涉及各年齡段及人種。由于Kounis 綜合征表現(xiàn)多種多樣，臨床醫(yī)生對(duì)其認(rèn)識(shí)不足，導(dǎo)致很多病例漏診和誤診。土耳其的Kosuyolu 心臟中心進(jìn)行的一項(xiàng)研究顯示，3876 例懷疑心肌梗死的患者在2006 ～2009 年進(jìn)行急診冠狀動(dòng)脈(以下簡(jiǎn)稱冠脈)造影，其中8 例被診斷為Kounis 綜合征［2］。國(guó)內(nèi)也有Kounis 綜合征病例報(bào)道［3］。

二、Kounis 綜合征臨床表現(xiàn)和分型

Kounis 綜合征是在出現(xiàn)過敏反應(yīng)的各種表現(xiàn)(皮膚瘙癢、蕁麻疹、惡心、嘔吐、吞咽困難、呼吸困難、低血壓等)的同時(shí)或者之后出現(xiàn)急性冠狀動(dòng)脈綜合征的臨床表現(xiàn)。根據(jù)急性冠狀動(dòng)脈綜合征的病理生理機(jī)制，Kounis 綜合征分3 型［4］:1 型:患者冠狀動(dòng)脈正常，過敏反應(yīng)引起內(nèi)皮功能及微血管功能異常引發(fā)冠脈痙攣，這種冠脈痙攣可能造成心肌梗死也可能心肌酶學(xué)正常;2 型:既往存在動(dòng)脈粥樣硬化斑塊，在急性過敏反應(yīng)過程中冠脈痙攣、斑塊受損、破裂，引發(fā)急性冠脈綜合征;3 型:有些學(xué)者將支架內(nèi)血栓看作為第三型Kounis 綜合征［5］。在對(duì)支架內(nèi)血栓進(jìn)行免疫組化分析發(fā)現(xiàn)，支架內(nèi)血栓存在肥大細(xì)胞和嗜酸粒細(xì)胞浸潤(rùn)，提示支架內(nèi)血栓形成可能與過敏反應(yīng)相關(guān)。

三、引發(fā)Kounis 綜合征的過敏介質(zhì)

目前報(bào)道的引發(fā)Kounis 綜合征的主要過敏介質(zhì)包括藥物和環(huán)境因素。具體如下:①抗生素:青霉素類、頭孢類、西諾沙星、克拉霉素［6］、林可霉素、萬古霉素、甲氧芐啶、磺胺甲基異惡唑;②造影劑:泛影葡胺、優(yōu)維顯［7］;③糖皮質(zhì)激素:倍他米松、氫化可的松;④抗腫瘤藥:5 -氟尿嘧啶、卡培他濱、卡鉑、干擾素、紫杉醇、長(zhǎng)春花生物堿;⑤麻醉藥:依托咪酯、羅庫(kù)溴銨、琥珀膽堿;止痛藥:安乃近、嗎啡［8］;⑥非甾體抗炎藥物:雙氯芬酸［10］、萘普生;⑦皮膚消毒劑:洗必泰、碘伏;⑧抗血小板、抗凝劑、溶栓劑:氯吡格雷［11］、肝素［12］、來匹盧定［13］、鏈激酶、尿激酶;⑨質(zhì)子泵抑制劑:蘭索拉唑;⑩其他:別嘌呤醇、依那普利、艾司洛爾、右旋糖酐、安非他酮、果糖、胰島素、碘、魚精蛋白、破傷風(fēng)抗毒素、美沙拉嗪等;○11環(huán)境因素:螞蟻、蜜蜂、馬蜂、水母蜇，乳膠接觸，進(jìn)食小米、貝類引起的食物過敏，蝰蛇毒液［14］。

四、Kounis 綜合征可能的病理生理機(jī)制

肥大細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞是晚期相變態(tài)反應(yīng)的重要效應(yīng)細(xì)胞，他們與過敏的發(fā)病病理生理機(jī)制相關(guān)［15，16］。肥大細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞與冠心病也存在一定的關(guān)系。冠狀動(dòng)脈內(nèi)膜層和動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中存在肥大細(xì)胞。越來越多的證據(jù)表明，肥大細(xì)胞可能在動(dòng)脈粥樣硬化的形成中發(fā)揮作用。Kovanen等［17］發(fā)現(xiàn)，隨著動(dòng)脈粥樣硬化病變的發(fā)展，肥大細(xì)胞的密度在病變的中心減小，在動(dòng)脈粥樣硬化的肩部增加;肥大細(xì)胞在死于急性心肌梗死的患者的粥樣硬化破裂部位數(shù)量顯著增加，動(dòng)脈粥樣硬化部位肥大細(xì)胞脫顆粒顯著高于正常內(nèi)膜。肥大細(xì)胞也被發(fā)現(xiàn)廣泛存在于血栓內(nèi)和血栓周圍，肥大細(xì)胞通過影響誘導(dǎo)纖維蛋白原降解的肝素和類胰蛋白酶的作用影響血栓的形成。肥大細(xì)胞的數(shù)量增加可能與冠狀動(dòng)脈痙攣相關(guān)。臨床報(bào)告顯示，冠心病患者外周血嗜酸性粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)和嗜酸性粒細(xì)胞/白細(xì)胞比率顯著升高。急性冠脈綜合征患者冠脈內(nèi)抽吸出的紅血栓存在大量的嗜酸粒細(xì)胞浸潤(rùn)，提示嗜酸粒細(xì)胞在血栓的形成和延展過程中發(fā)揮重要作用。嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)可以預(yù)測(cè)血管痙攣性心絞痛的嚴(yán)重程度。

有研究表明，冠狀動(dòng)脈痙攣相關(guān)伴嗜酸性粒細(xì)胞增多的患者對(duì)傳統(tǒng)的血管擴(kuò)張劑治療反應(yīng)不佳，而且這些患者容易再發(fā)冠脈事件，這樣的患者對(duì)皮質(zhì)類固醇治療的反應(yīng)較好［18］。反復(fù)發(fā)生冠脈痙攣伴隨嗜酸性粒細(xì)胞升高的患者經(jīng)皮質(zhì)類固醇治療的患者，再次冠脈痙攣的次數(shù)明顯減少，同時(shí)外周血嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)減少。在過敏反應(yīng)過程中，嗜酸性粒細(xì)胞和肥大細(xì)胞介導(dǎo)組胺釋放。組胺釋放一方面導(dǎo)致各種過敏反應(yīng)的表現(xiàn)，另一方面引起Kounis 綜合征的相關(guān)表現(xiàn)。肥大細(xì)胞的介質(zhì)(如組胺和類胰蛋白酶)被認(rèn)為有助于脂肪紋的形成和促進(jìn)不穩(wěn)定斑塊破裂［17］。Kalsner 和Richards 發(fā)現(xiàn):與對(duì)照組比較，冠心病的患者冠脈內(nèi)組胺濃度明顯升高。存在于肥大細(xì)胞內(nèi)的組胺、前列腺素D2、血清素和白三烯可能有助于異常血管反應(yīng)。嗜酸性粒細(xì)胞通常位于組織并且表達(dá)組胺H4 受體［19］。嗜酸性粒細(xì)胞H4 受體介導(dǎo)組胺改變細(xì)胞形態(tài)，上調(diào)細(xì)胞黏附分子和趨化作用。綜上所述，肥大細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞的功能可能參與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成、破裂，冠脈痙攣及血栓形成，而肥大細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞又在過敏反應(yīng)過程中被激活。因此，肥大細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞的激活及其介導(dǎo)的組胺釋放可能參與Kounis 綜合征病理生理過程。

五、Kounis 綜合征的診斷

病史中存在過敏介質(zhì)的接觸史;出現(xiàn)過敏反應(yīng)的相關(guān)臨床表現(xiàn)，伴隨心肌缺血的臨床表現(xiàn);冠脈造影結(jié)果:1 型正常，2 型冠脈存在斑塊，3 型存在支架內(nèi)血栓;實(shí)驗(yàn)室檢查中血清組胺、嗜酸性粒細(xì)胞、IgE 抗體增加［20］。

六、Kounis 綜合征的鑒別診斷

1.高敏性心肌炎和Kounis 綜合征鑒別:高敏性心肌炎也是過敏介質(zhì)引起的炎性反應(yīng)影響心肌組織和心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)。高敏性心肌炎和Kounis 綜合征存在共同的病因，病理生理發(fā)病的機(jī)制和臨床表現(xiàn)。兩者的輔助檢查結(jié)果常常相同。兩者可以存在心肌酶學(xué)的升高、心電圖的變化。高敏性心肌炎和1 型Kounis 綜合征的冠脈造影結(jié)果都表現(xiàn)為陰性。因此，臨床上鑒別高敏性心肌炎和Kounis 綜合征很難。根據(jù)心肌活檢結(jié)果可以鑒別高敏性心肌炎和Kounis 綜合征。高敏性心肌炎心肌組織存在嗜酸性粒細(xì)胞、不典型的淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，而Kounis 綜合征心肌活檢正常［21］。

2.Kounis 綜合征3 型支架過敏引起支架血栓與其他原因引起的支架內(nèi)血栓鑒別:支架內(nèi)血栓形成涉及的原因錯(cuò)綜復(fù)雜。糖尿病、腎功能不全、心功能不全是支架內(nèi)血栓的危險(xiǎn)因素。支架內(nèi)血栓形成與支架擴(kuò)張或貼壁不良、支架術(shù)后殘余狹窄、支架邊緣血管夾層等手術(shù)操作因素，以及抗血小板藥物抵抗、過早停藥等藥物因素，藥物涂層支架血管內(nèi)皮修復(fù)不良等相關(guān)。目前，臨床上已認(rèn)識(shí)到，支架內(nèi)血栓形成與患者對(duì)造影劑及支架所包含的各成分過敏相關(guān)，也就是3 型Kounis 綜合征。但是，根據(jù)目前的臨床檢查手段，很難確定哪種因素主要引起支架內(nèi)血栓的形成。如果患者反復(fù)出現(xiàn)支架內(nèi)血栓，同時(shí)伴有外周血嗜酸性粒細(xì)胞升高或者IgE 抗體升高，應(yīng)該考慮3 型Kounis 綜合征，并且進(jìn)行相應(yīng)的皮膚過敏試驗(yàn)確定過敏介質(zhì)［15］。

七、Kounis 綜合征的治療

按照急性冠脈綜合征的處理流程和原則治療。啟動(dòng)直接PCI 程序，確定冠脈的病理生理狀態(tài)。具有抗過敏作用的組胺受體拮抗劑和糖皮質(zhì)激素對(duì)各型Kounis 綜合征均有效。如果在使用常規(guī)冠心病的治療方法，患者仍出現(xiàn)冠脈痙攣，或者反復(fù)出現(xiàn)冠脈內(nèi)血栓、心臟事件，應(yīng)該考慮使用組胺受體拮抗劑和糖皮質(zhì)激素。1 型Kounis 綜合征治療可加用抗血管痙攣(硝酸酯類藥和鈣離子拮抗劑)。但是1 型冠脈痙攣常發(fā)生在右冠，引起下壁心肌缺血，又同時(shí)伴隨過敏反應(yīng)，因此，患者常出現(xiàn)低血壓，影響抗血管痙攣藥物的使用。2 型Kounis 綜合征治療與冠心病的二級(jí)預(yù)防治療相同。3 型Kounis 綜合征患者可能反復(fù)發(fā)生冠脈內(nèi)血栓，每一次發(fā)生冠脈內(nèi)血栓對(duì)患者都可能造成毀滅性的打擊。因此，對(duì)于3 型Kounis 綜合征，重在預(yù)防。如果患者是高敏體質(zhì)，或者合并哮喘等與過敏相關(guān)的疾病，在行冠脈造影前應(yīng)該進(jìn)行包括造影劑、抗血小板藥等長(zhǎng)期服用的冠心病二級(jí)預(yù)防用藥、支架金屬、載體、涂層等在內(nèi)的過敏試驗(yàn)。

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