張大武 劉劍剛

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急性心肌梗死合并慢性腎衰竭共病動(dòng)物模型探討及相關(guān)進(jìn)展

張大武 劉劍剛

慢性腎臟疾病是心血管疾病進(jìn)展的重要危險(xiǎn)因素。臨床中慢性腎衰竭合并心肌梗死患者病死率顯著增加，但主要病理機(jī)制尚不清楚，且兩者交互作用因素涉及方面廣，建立心腎共病動(dòng)物模型，是觀察其潛在病理機(jī)制的重要手段。本文針對(duì)目前慢性腎衰竭和急性心肌梗死共病模型的建立方法和交互作用因素做一綜述。

心腎綜合征 心肌梗死 慢性腎衰竭 動(dòng)物模型

心臟與腎臟密切聯(lián)系，其中任何一個(gè)臟器的紊亂經(jīng)常導(dǎo)致另一臟器繼發(fā)性紊亂或損傷。這種交互作用在臨床發(fā)病機(jī)制中有著重要的角色被稱為心腎綜合征[1]。慢性腎臟疾病是心血管疾病進(jìn)展的重要危險(xiǎn)因素之一。在慢性腎臟疾病的終末期，透析患者的心血管病死率比一般人群高10～30倍[2]。在急性冠脈綜合征中，與無(wú)慢性腎功能不全患者相比，合并慢性腎功能不全的患者有著更高的再次心肌梗死、心力衰竭和死亡的風(fēng)險(xiǎn)，且發(fā)生心絞痛癥狀不典型[3～5]。慢性腎功能不全在急性心肌梗死患者的預(yù)后評(píng)估具有重要意義，如急性冠脈事件全球注冊(cè)(GRACE)評(píng)分模型是一個(gè)預(yù)測(cè)急性心肌梗死住院病死率的危險(xiǎn)評(píng)分系統(tǒng)，在這個(gè)模型中有一個(gè)變量就是血清肌酐水平，當(dāng)血清肌酐水平每增加1mg/dl，死亡風(fēng)險(xiǎn)增加1.2倍。一直以來(lái)，研究者都認(rèn)為慢性腎功能不全導(dǎo)致的心功能損傷與體內(nèi)肌酐等毒性產(chǎn)物蓄積密切相關(guān)，但是，仍然有許多因素導(dǎo)致了心臟功能和心肌細(xì)胞的損傷。由于臨床中慢性腎衰竭合并心肌梗死患者的交互因素涉及方面廣，主要病理機(jī)制尚不清楚，建立心腎共病動(dòng)物模型，是觀察其潛在機(jī)制的重要手段。

一、目前心肌梗死和腎衰竭共病模型建立方法

1.手術(shù)造模方法：腎臟大部切除術(shù)是研究腎功能不全病理生理最常用的模型。心肌梗死和大部腎切除術(shù)共病模型被Dikow等[6]建立用來(lái)研究在心腎相互作用中心臟組織變化，這種變化可能是心臟疾病進(jìn)展的潛在機(jī)制，研究結(jié)果顯示腎功能不全大鼠心肌更容易受到缺血性損傷，大鼠心肌梗死面積顯著增加，這也解釋了腎衰竭患者心肌梗死后病死率增加的原因。研究組也分析了陳舊性心肌梗死模型的心肌重塑變化，在心腎功能不全共病模型中左心室重塑的程度增加，表現(xiàn)出左心室肥厚、毛細(xì)血管密度降低以及心肌纖維化，而且心臟超聲結(jié)果顯示這些變化同時(shí)伴有心功能的降低。貧血也是共病模型的一個(gè)主要表現(xiàn)[7]。有證據(jù)顯示急性心肌梗死患者發(fā)生院內(nèi)獲得性貧血與慢性腎功能不全密切相關(guān)，慢性腎功能不全合并貧血患者發(fā)生急性心肌梗死行經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入手術(shù)住院病死率顯著增加[8，9]。在心肌梗死為基礎(chǔ)病的心力衰竭模型中，促紅細(xì)胞生成素已經(jīng)被顯示能改善心臟功能和誘導(dǎo)血管新生[10]。但是，這種作用并沒(méi)有在伴隨慢性腎衰竭的共病動(dòng)物模型中被研究。因此，共病模型也能幫助理解貧血在急性心肌梗死合并慢性腎衰竭患者中的角色。

2.藥物造模方法：一個(gè)替代模型并不要求外科手術(shù)的干預(yù)，這個(gè)模型是由阿霉素誘導(dǎo)的腎臟損傷所造成的。研究表明阿霉素的注射不僅導(dǎo)致腎功能的惡化，而且心功能也被影響[11]。阿霉素注射造成的心腎功能不全的表現(xiàn)在許多方面與人類心腎衰竭表現(xiàn)諸如功能上和組織病理上有相同之處[12,13]。然而，造成心肌病所需要的劑量是高于造成嚴(yán)重腎功能不全的劑量。因此，同時(shí)造成兩種器官功能不全的結(jié)果被限制。而且，心腎共病模型表現(xiàn)出的結(jié)果大部分是阿霉素毒性作用的結(jié)果而不是心腎相互作用的結(jié)果。

3.藥物聯(lián)合手術(shù)造模方法：Byrne等[14]研究應(yīng)用含有0.75%的腺嘌呤的食物給予大鼠造成腎功能不全模型，再進(jìn)行心臟冠狀動(dòng)脈前降支的結(jié)扎手術(shù)，建立心肌梗死和慢性腎衰竭共病模型。同時(shí)，研究組將這個(gè)模型與腎大部切除術(shù)合并急性心肌梗死的共病模型進(jìn)行相關(guān)指標(biāo)的對(duì)比，結(jié)果顯示，腎臟大部切除術(shù)相對(duì)于腺嘌呤誘導(dǎo)的腎功能不全動(dòng)物模型而言，有著典型的高血壓、左心室肥厚和較嚴(yán)重的貧血，但腺嘌呤誘導(dǎo)的慢性腎功能不全大鼠的血清肌酐水平顯著高于腎大部切除動(dòng)物模型。然而，由于腎臟大部切除術(shù)造成的炎性反應(yīng)可能會(huì)干預(yù)慢性腎功能不全本身誘發(fā)的炎性反應(yīng)結(jié)果，因此，應(yīng)用腺嘌呤造模或腎臟大部切除術(shù)造模應(yīng)根據(jù)需要觀察的相關(guān)指標(biāo)來(lái)確定。

綜上所述，在嚙齒類動(dòng)物中建立心臟和腎臟功能不全的方式有多種，可以用來(lái)建立心腎交互作用的新的模型[15]。這些模型既有優(yōu)點(diǎn)，也有缺點(diǎn)，許多模型需要外科手術(shù)或者外源性物質(zhì)注射干預(yù)，從而減少了與臨床情況的相似性。而且，諸如心肌梗死或者腎臟組織的切除均是在正常組織上進(jìn)行的，這種調(diào)節(jié)機(jī)制并沒(méi)有被激活。因此，一個(gè)好的動(dòng)物模型在模擬心腎的交互作用方面，不僅能模擬心、腎、血流動(dòng)力學(xué)和神經(jīng)體液改變的臨床特征，同時(shí)也能允許治療作用的評(píng)估。如此一個(gè)模型應(yīng)該包含以腎臟和心臟兩個(gè)器官功能進(jìn)行性惡化為特征的損傷。在發(fā)展一個(gè)新的模型上重要的是減少心腎功能到一定程度，能夠?qū)е逻M(jìn)一步功能不全的發(fā)展以及有足夠的生存時(shí)間延續(xù)這種發(fā)展。進(jìn)而在不同疾病發(fā)展時(shí)期方面進(jìn)行心腎交互作用病理生理的研究。

二、目前心腎交互作用的主要參與因素

慢性腎衰竭患者血中尿素氮和肌酐水平升高以及各種蛋白質(zhì)和電解質(zhì)紊亂。這些因素與心肌細(xì)胞功能紊亂、下降的心肌毛細(xì)血管密度、增加的左心室重量密切相關(guān)，同時(shí)也會(huì)導(dǎo)致心肌功能紊亂和纖維化。目前參與心腎交互作用的因素有血流動(dòng)力學(xué)因素、腎素-血管緊張素系統(tǒng)(rennin-angiotensin system, RAS)、交感神經(jīng)系統(tǒng)(sympathetic nervous system, SNS)以及炎性反應(yīng)等，這些構(gòu)成了心腎交互作用的主要因素[16]。在腎衰竭進(jìn)展和慢性腎臟疾病高發(fā)心血管事件的人群中，SNS起著決定性的作用，其是慢性腎衰竭患者心血管病死率增加的重要因素。SNS高度活躍主要以血漿去甲腎上腺素水平增加和活躍的交感神經(jīng)纖維中去甲腎上腺素外溢增高為表現(xiàn)。實(shí)驗(yàn)研究使用去甲腎上腺素來(lái)模擬SNS的活躍程度。靜脈注射異丙腎上腺素或去甲腎上腺素可導(dǎo)致急性收縮帶損傷，這種結(jié)果主要?dú)w因于相對(duì)的低氧血癥，肌纖維膜滲透性增加，鈣超載，環(huán)磷酸腺苷增多，α腎上腺素受體和β腎上腺素受體激活以及氧化性兒茶酚胺代謝產(chǎn)物增加[17]。而長(zhǎng)期給予大鼠兒茶酚胺類物質(zhì)可引起間質(zhì)纖維化，β腎上腺素受體介導(dǎo)的正性肌力反應(yīng)下降，心肌細(xì)胞凋亡以及泵功能紊亂。去甲腎上腺素刺激大鼠心肌細(xì)胞凋亡的機(jī)制可能與活性氧-腫瘤壞死因子-半胱天冬酶信號(hào)通路有關(guān)。在慢性腎衰竭患者中，SNS長(zhǎng)期過(guò)度激活能誘導(dǎo)心肌細(xì)胞的凋亡，心肌肥厚和纖維化，通過(guò)去除大鼠心臟交感傳入神經(jīng)手術(shù)能明顯減輕心肌重塑和改善心臟功能[18]。另一方面，SNS的活躍可直接刺激腎素釋放進(jìn)而激活RAS。

RAS與SNS相同，也是心腎互聯(lián)雙向反應(yīng)的必備條件，被認(rèn)為是典型的心腎鏈接系統(tǒng)，既可被急性心肌梗死激活，也可被腎衰竭激活。下降的腎動(dòng)脈壓、增加的腎靜脈壓和SNS活性均可觸發(fā)腎素的釋放，而這些因素均可發(fā)生在心肌梗死和(或)慢性腎衰竭中[19]。RAS的活化與心肌重塑和纖維化相關(guān)[20]。在臨床研究中顯示RAS的抑制與改善心肌梗死患者的預(yù)后相關(guān)，這些患者中有許多也有慢性腎臟疾病。相比之下，RAS抑制劑是否能阻止急性心力衰竭患者的急性腎損傷(或者腎功能的惡化)并不清楚。事實(shí)上，RAS抑制劑在這些患者中經(jīng)常被中斷，因?yàn)樗麄儽徽J(rèn)為可加重腎功能的惡化，這種情況可能就是錯(cuò)誤的。目前在心腎綜合征動(dòng)物模型中RAS抑制劑作用在腎臟血流動(dòng)力學(xué)和分泌功能或者在心臟功能方面的研究仍缺少報(bào)道。盡管許多藥物針對(duì)RAS或SNS，但是針對(duì)這些系統(tǒng)的雙重作用在心腎衰竭共病模型的研究尚未見(jiàn)報(bào)道，也沒(méi)有有力的臨床試驗(yàn)表明心腎綜合征的臨床表現(xiàn)能被如此治療阻止。

炎性反應(yīng)是尿毒癥患者發(fā)生心肌梗死和猝死的一個(gè)危險(xiǎn)因素?；A(chǔ)研究和臨床觀察已經(jīng)表明腎損傷是一個(gè)促炎性反應(yīng)狀態(tài)，以細(xì)胞因子和炎性趨化因子的大量產(chǎn)生為特點(diǎn)。例如，雙側(cè)腎切除術(shù)或腹腔鏡下供體腎切除術(shù)誘導(dǎo)的急性腎損傷會(huì)出現(xiàn)血清中白細(xì)胞介素-1β(interleukin-1β, IL-1β)、IL-6、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α, TNF-α)和單核細(xì)胞趨化蛋白-1的增高。而且，有證據(jù)表明，慢性腎衰竭患者容量負(fù)荷過(guò)重和靜脈充血是炎性介質(zhì)活化的另一因素。由于血管內(nèi)充血造成的生物機(jī)械性壓力刺激血管內(nèi)皮本身成為細(xì)胞因子生成的另一來(lái)源。是否急性腎損傷相關(guān)的細(xì)胞因子水平增加能影響心臟的功能需進(jìn)一步研究。在一個(gè)前瞻性、多中心、隊(duì)列臨床研究中，急性腎損傷人群血清促炎性細(xì)胞因子IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α和C反應(yīng)蛋白水平增加。高水平的C反應(yīng)蛋白和促炎性細(xì)胞因子諸如IL-1β、IL-6和TNF-α能刺激腎素和去甲腎上腺素的釋放，激活SNS和RAS。這個(gè)結(jié)果提供證據(jù)表明在伴有急性腎損傷的危重患者中促炎性反應(yīng)可能促進(jìn)遠(yuǎn)鄰器官的功能不全，如細(xì)胞因子介導(dǎo)的心臟功能不全。這些臨床研究數(shù)據(jù)被證實(shí)與急性腎損傷動(dòng)物模型的研究結(jié)果是一致的。

三、展 望

心肌梗死合并慢性腎衰竭共病動(dòng)物模型是一個(gè)非常重要的實(shí)驗(yàn)工具，可以用來(lái)研究新的病理機(jī)制和相關(guān)通路以及為臨床前研究確定有效的干預(yù)方法。目前有很少的動(dòng)物模型被推薦用于心腎綜合征的研究，心臟和腎臟衰竭的異質(zhì)性限制了建立完美地心腎綜合征動(dòng)物模型的可能性。而且，在建立心腎衰竭的動(dòng)物模型通常是急性期狀態(tài)，而在人類的心臟和(或)腎臟功能不全通常發(fā)展很多年。近年來(lái)，分子技術(shù)快速發(fā)展，為建立理想的心腎衰竭動(dòng)物模型提供了可能性，在某種程度上應(yīng)用心腎共病動(dòng)物模型用于實(shí)驗(yàn)研究能更好地理解腎臟和心臟的病理生理聯(lián)系，從而為更好地確定心腎綜合征的臨床治療策略提供一個(gè)必要的基礎(chǔ)工具。

1 Ronco C, Chionh CY, Haapio M,etal. The cardiorenal syndrome [J]. Blood Purif, 2009, 27(1): 114-126

2 Amsterdam EA, Wenger NK, Brindis RG,etal. 2014 AHA/ACC guideline for the management of patients with non-ST-elevation acute coronary syndromes: a report of the american college of cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines [J]. J Am Coll Cardiol, 2014, 64(24): e139-e228

3 El-Menyar A, Zubaid M, Sulaiman K,etal. In-hospital major clinical outcomes in patients with chronic renal insufficiency presenting with acute coronary syndrome: data from a registry of 8176 patients [J]. Mayo Clin Proc, 2010, 85(4): 332-340

4 Liu Y, Gao L, Xue Q,etal. Impact of renal dysfunction on long-term outcomes of elderly patients with acute coronary syndrome: a longitudinal, prospective observational study [J]. BMC Nephrol, 2014, 15: 78

5 Moukarbel GV, Yu ZF, Dickstein K,etal. The impact of kidney function on outcomes following high risk myocardial infarction: findings from 27 610 patients [J]. Eur J Heart Fail, 2014, 16(3): 289-299

6 Dikow R, Kihm LP, Zeier M,etal. Increased infarct size in uremic rats: reduced ischemia tolerance? [J]. J Am Soc Nephrol, 2004, 15(6): 1530-1536

7 Jie KE, Verhaar MC, Cramer MJ,etal. Erythropoietin and the cardiorenal syndrome: cellular mechanisms on the cardiorenal connectors [J]. Am J Physiol Renal Physiol, 2006, 291(5): 932-944

8 Choi JS, Kim YA, Kang YU,etal. Clinical impact of hospital-acquired anemia in association with acute kidney injury and chronic kidney disease in patients with acute myocardial infarction [J]. PLoS One, 2013, 8(9): e75583

9 Shiraishi J, Kohno Y, Nakamura T,etal. AMI-Kyoto Multi-Center Risk Study Group. Prognostic impact of chronic kidney disease and anemia at admission on in-hospital outcomes after primary percutaneous coronary intervention for acute myocardial infarction [J]. Int Heart J, 2014, 55(4): 301-306

10 Kagaya Y, Asaumi Y, Wang W,etal. Current perspectives on protective roles of erythropoietin in cardiovascular system: erythropoietin receptor as a novel therapeutic target [J]. Tohoku J Exp Med， 2012, 227(2): 83-91

11 Rashikh A, Pillai KK, Najmi AK,etal. Protective effect of a direct renin inhibitor in acute murine model of cardiotoxicity and nephrotoxicity[J]. Fundam Clin Pharmacol, 2014, 28(5): 489-500

12 Mihailovic-Stanojevic N, Jovovic D, Miloradovic Z,etal. Reduced progression of adriamycin nephropathy in spontaneously hypertensive rats treated by losartan [J]. Nephrol Dial Transplant, 2009, 24(4): 1142-1150

13 Ulu N, Buikema H, van Gilst WH,etal. Vascular dysfunction in adriamycin nephrosis: different effects of adriamycin exposure and nephrosis [J]. Nephrol Dial Transplant, 2008, 23(6): 1854-1860

14 Byrne CJ, McCafferty K, Kieswich J,etal. Ischemic conditioning protects the uremic heart in a rodent model of myocardial infarction [J]. Circulation, 2012, 125(10): 1256-1265

15 Szymanski MK, de Boer RA, Navis GJ,etal. Animal models of cardiorenal syndrome: a review [J]. Heart Fail Rev, 2012, 17(3): 411-420

16 Braam B, Joles JA, Danishwar AH,etal. Cardiorenal syndrome--current understanding and future perspectives [J]. Nat Rev Nephrol, 2014, 10(1): 48-55

17 Zhang DY, Anderson AS. The sympathetic nervous system and heart failure [J]. Cardiol Clin, 2014, 32(1): 33-45

18 Wang HJ, Wang W, Cornish KG,etal. Cardiac sympathetic afferent denervation attenuates cardiac remodeling and improves cardiovascular dysfunction in rats with heart failure [J]. Hypertension, 2014, 64(4): 745-755

19 Wen ZZ, Cai MY, Mai Z,etal. Angiotensin II receptor blocker attenuates intrarenal renin-angiotensin-system and podocyte injury in rats with myocardial infarction [J]. PLoS One, 2013, 8(6): e67242

20 Faria-Costa G, Leite-Moreira A, Henriques-Coelho T. Cardiovascular effects of the angiotensin type 2 receptor [J]. Rev Port Cardiol, 2014, 33(7-8): 439-449

(修回日期：2015-03-06)

國(guó)家自然科學(xué)基金青年基金資助項(xiàng)目(81303128)；國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(面上項(xiàng)目)(81173384，81273934)

100091 北京，中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院心血管病中心

劉劍剛，電子信箱：liujiangang2002@sina.com

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A DOI 10.11969/j.issn.1673-548X.2015.10.048

2015-03-02)