潘 杰 李 華 吳丹紅

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血壓變異性與腦小血管病的研究進展

潘 杰 李 華 吳丹紅

腦小血管病是腦小血管病變導(dǎo)致的臨床、認知、影像學(xué)及病理表現(xiàn)的綜合征。伴隨著影像學(xué)的發(fā)展，腦小血管病越來越多被發(fā)現(xiàn)，其影像學(xué)上突出表現(xiàn)為腔隙性梗死、腦白質(zhì)病變、血管旁周圍間隙擴大、腦微出血。既往研究顯示年齡、高血壓是腦小血管病的重要危險因素之一，目前有研究提出血壓變異性與其相關(guān)。本綜述對血壓變異性與腦小血管病相關(guān)性的研究進展進行總結(jié)，以期通過降低血壓變異性來防止腦小血管病的損害及臨床伴隨疾病的發(fā)生。

血壓變異性 高血壓 腔隙性腦梗死 腦白質(zhì)病變 腦微出血

一、概 述

腦小血管是指腦的小的穿支動脈和小動脈、毛細血管及小靜脈，上述血管的病變導(dǎo)致的臨床、認知、影像學(xué)及病理表現(xiàn)的綜合征稱為腦小血管病(cerebral small vessel disease,CSVD)。血管主要指基底核、周圍腦白質(zhì)、背側(cè)丘腦、小腦和腦干的血管，皮質(zhì)血管通常不包括在內(nèi)[1]。

CSVD臨床包括靜灶腦血管病(靜灶腔隙性腦梗死、腦微出血和部分白質(zhì)疏松)、各類腔隙綜合征包括經(jīng)典腔隙綜合征(如單純輕偏癱、單純感覺障礙、構(gòu)音障礙-手笨拙綜合征等)和非典型腔隙綜合征[2]、血管性認知功能障礙及血管性癡呆。CSVD影像學(xué)上突出表現(xiàn)為腔隙性梗死(lacunar infarction，LI)、腔隙、腦白質(zhì)病變(white matter lesions，WMLs)、血管旁周圍間隙擴大 (enlarged perivascular)及腦微出血(cerebral microbleeds，CMBs)。還包括罕見的遺傳性和免疫性CSVD，例如常染色體顯性腦動脈疾病伴皮質(zhì)下梗死和白質(zhì)腦病(cerebral autonomic dominan arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy，CADASIL), 常染色體隱性遺傳性腦動脈疾病伴皮質(zhì)下梗死和腦白質(zhì)腦病(cerebral autonomic recessive arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy，CARASIL), 法布里病(Fabry′s), 遺傳性內(nèi)皮病、視網(wǎng)膜病、腎病和卒中(hereditary endotheliopathy with etinopathy,nephropathy,and stroke;HERNS)等。腔隙性梗死的病因機制可能是小穿支動脈病變也可能是栓塞或動脈的粥樣硬化, Caplan[3]建議仍然保留腔隙, 特指那些梗死機制為穿支病變者,而對病因機制不明者可稱之為小的深部梗死(small deep brain infarct)。近年來多采用深部腦梗死(deep brain infarcts)作為描述性術(shù)語，值得借鑒[4]。

近年來國內(nèi)外研究者對CSVD危險因素的研究成為熱點。目前關(guān)于CSVD的危險因素研究中，大多數(shù)學(xué)者一致認為年齡及高血壓是CSVD重要的危險因素，而對于高血壓和CSVD的相關(guān)性研究中，Benjamin等[5]對665例進行的縱向研究發(fā)現(xiàn)，收縮壓、舒張壓與腦白質(zhì)病變進展密切相關(guān)。Martiskainen等[6]研究1237例缺血性卒中，其中637例為腔隙性腦梗死，發(fā)現(xiàn)舒張壓是多發(fā)性腔隙性腦梗死的一個重要的獨立危險因素。Kinoshita等[7]的研究表明, 高血壓患者的 CMBs發(fā)生率明顯高于血壓正常患者。研究者除了發(fā)現(xiàn)高血壓與CSVD相關(guān)之外，同時發(fā)現(xiàn)一個新的評價指標，血壓變異性(blood pressure variability,BPV)作為獨立于平均血壓的危險因素，BPV與高血壓靶器官損害相關(guān)：例如增大的BPV與左心室體積指數(shù)(LVMI)的增加呈正相關(guān)[8]；Peter等[9]提出隨訪間收縮壓變異是卒中有力預(yù)測因子。目前研究表明這一個新的評估指標與高血壓靶器官之一——腦部的損害關(guān)系密切，尤其是與LI、WMLs、CMBs的關(guān)系密切程度更強于高血壓與CSVD的關(guān)系[10～12]。因此BPV與CSVD的相關(guān)性的研究逐漸成為國內(nèi)外研究者關(guān)注的新趨勢。

BPV指一定時間內(nèi)血壓波動的程度，是外界刺激因素和心血管調(diào)節(jié)機制相互作用的結(jié)果。 BPV按時間性分類分為短時BPV 和長時BPV，其中短時BPV包括數(shù)分鐘間變異、數(shù)小時間變異；長時BPV 包括數(shù)日間變異、數(shù)周間變異。按原因分為生理性BPV、病理性BPV和藥物性。血壓晨峰現(xiàn)象指血壓的晝夜節(jié)律在清晨最為顯著，此時，人體由睡眠狀態(tài)轉(zhuǎn)為清醒并開始活動，血壓從相對較低水平迅速上升至較高水平，這是一種異常血壓變異，與晨間交感神經(jīng)過度激活及腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)有關(guān)[13]。BPV的研究主要來自數(shù)小時內(nèi)動態(tài)血壓監(jiān)測，但也可在一次臨床隨診中間隔數(shù)分鐘測量，或家庭血壓監(jiān)測及臨床復(fù)診中間隔數(shù)天、數(shù)周和數(shù)月測量。血壓變異標準差(standard deviation，SD)、血壓變異系數(shù)(coefficient of variation，CV)、獨立于均值的變異系數(shù)(variation independent of mean，VIM)、平均連續(xù)變異度(average successive variability，ASV)和24h平均真實變異性(average real variability in 24-hour ambulatory BP recording，ARV24)等均可用于評價BPV，SD和CV對特定的緊張性刺激造成的血壓不穩(wěn)定性評價更為敏感，是臨床常用于評價BPV的兩個指標[14]。

二、血壓變異性與腦小血管病

LI是指經(jīng)CT或者MRI確定的皮質(zhì)下梗死(直徑3～20mm)[5]。大多數(shù)LI呈規(guī)則的圓形，有一部分LI呈不規(guī)則形狀，有研究者提出不規(guī)則LI是部分小腔梗合并而形成的[15]。LI臨床上通常指腔隙性卒中，占所有腦卒中的20%～30%。影像學(xué)表現(xiàn)顯示急性梗死灶彌散加權(quán)MRI(DWI)和Flair像上呈現(xiàn)高信號改變，常見于基底核、內(nèi)囊和腦橋。盡管LI有較好的預(yù)后，但再發(fā)率較高，導(dǎo)致患者進行性認知障礙、抑郁、長期的功能下降[4]。

不同研究者對BPV與LI的發(fā)生進行了研究，早在1989年Muller等就首先提出血壓呈現(xiàn)出夜間下降清晨升高的晝夜節(jié)律，而清晨血壓升高顯著增加心腦血管事件風險。2003年Kario等進行的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，在經(jīng)過平均41個月的隨訪發(fā)現(xiàn)晨峰血壓≥55mmHg相比較晨峰血壓<55mmHg組有更高的腔隙性梗死的發(fā)生，在調(diào)整了年齡、24h血壓后，晨峰組相比較非晨峰組仍維持較高水平(RR=2.7,P=0.04)，提示晨峰血壓(短時BPV)升高與靜止性腦梗死相關(guān)(OR=1.91, 95% CI:1.04～3.51,P=0.036)。一橫斷面研究發(fā)現(xiàn)24h收縮壓標準差是不規(guī)則LI的獨立危險因素(OR=1.64， 95%CI：1.26～21.4，P<0.001)[15]。以上研究是不同研究者對BPV與LI發(fā)生的相關(guān)性進行的闡述，研究結(jié)果的不一致可能和選用評估BPV的不同指標有關(guān)。

也有研究者提出BPV對LI的預(yù)后有預(yù)測作用，Lau等對281個LI的患者進行平均78個月隨訪，在調(diào)整年齡、性別、平均收縮壓和舒張壓、心血管危險因素和并存病后，收縮壓標準差在第3分位組(SBP-SD>17.5mmHg)的患者相比較收縮壓標準差在第1分位組(SBP-SD<13mmHg)的患者有更高的全因死亡風險(HR=1.97, 95% CI:1.02～3.80,P=0.04)和更高的心血管病死率(HR=7.64,95% CI：1.65～35.41,P<0.01)，因此提出長時BPV能預(yù)測LI后全因性和心血管性病死率，且獨立于包括平均血壓在內(nèi)的傳統(tǒng)的心血管危險因素[9]。

在BPV與LI相關(guān)性研究中，短時BPV和長時BPV對LI發(fā)生、預(yù)后都有一定的預(yù)測作用。故研究BPV與LI相關(guān)性對臨床預(yù)防、治療有重要指導(dǎo)意義；為減少LI的發(fā)生及獲得良好的預(yù)后，對于個體不僅要控制24h血壓平穩(wěn)，同時也要控制長期血壓穩(wěn)定。有研究發(fā)現(xiàn)血壓波動增大時，血流對血管內(nèi)皮細胞的剪切應(yīng)力會隨之增加，加速血管內(nèi)皮損害。Diza等也提出BPV與小血管的內(nèi)皮功能受損有關(guān)[16]。對多個有關(guān)LI的內(nèi)皮功能研究結(jié)果的系統(tǒng)分析,認為內(nèi)皮功能損害肯定參與了LI, 特別是伴無癥狀的LI，說明BPV可能通過損傷血管內(nèi)皮而導(dǎo)致LI的發(fā)生。

三、血壓變異性與腦白質(zhì)病變

腦白質(zhì)病變(white matter lesions，WMLs)又稱腦白質(zhì)疏松(leukoaraiosis，LA) 是1987年由加拿大神經(jīng)病學(xué)專Hachinski等[17]提出的一個影像學(xué)診斷術(shù)語，指腦室周圍或皮質(zhì)下腦白質(zhì)的斑點狀或斑片狀改變。CT上表現(xiàn)為腦室周圍或深部白質(zhì)低密度灶， MRI上表現(xiàn)為雙側(cè)基本對稱的腦室周圍和深部白質(zhì)區(qū)大小不等的融合區(qū)域，并在T2、FLAIR為高信號。WMLs在老年患者中具有較高的發(fā)生率，社區(qū)老年人群中發(fā)生率約為50%～98%，腦卒中患者為67%～98%，阿爾茲海默病(AD)患者中高達28.9%～100.0%[18]。研究發(fā)現(xiàn)其與認知、情緒、步態(tài)甚至排尿困難有關(guān)[19]。其他研究還發(fā)現(xiàn)WML增加卒中與死亡的風險[18]。

早有研究者提出根據(jù)24h動態(tài)血壓監(jiān)測顯示，夜間收縮壓無明顯下降和夜間血壓過度下降對腦白質(zhì)缺血改變影響很大。有研究者對短時BPV與WMLs相關(guān)進行了研究，一項基于社區(qū)的老年人群隨訪10年的縱向研究，研究顯示24h動態(tài)血壓變異性與WMLs相關(guān)。Tartaro等研究發(fā)現(xiàn)廣泛的血壓和心率變異與重度的WMLs密切相關(guān)，尤其是夜間BPV與重度WMLs的相關(guān)性更顯著；而24h血壓變異與輕度的WMLs與無明顯相關(guān)，提出BPV的增加對于WMLs的發(fā)病起了重要作用。也有研究者提出長時BPV與WMLs關(guān)系密切，Brickman等[11]對683人，進行了3個階段隨訪(1999～2001年，2002～2004年，2005～2007年)研究發(fā)現(xiàn)影像學(xué)上面積最小的WMLs與最低的血壓標準差和面積最大的WMLs與最大的血壓標準差呈線性相關(guān)[F(3,610)=27.43,P=0.000]，說明長期血壓波動增加使WMLs患病風險升高[10]。除了研究血壓變異性與WMLs發(fā)生關(guān)系，也有研究發(fā)現(xiàn)BPV對WMLs的進展和WMLs在顱腦分布有重要作用，在一個長期縱向的亞太地區(qū)老年研究(the Honolulu-Asia aging study，HAAS)中顯示中等和高度收縮壓BPV相比較輕度的收縮壓BPV對WMLs的進展增加2倍的風險，并且高度的收縮壓BPV有著顯著的腦萎縮，提出中年長期BPV對老年的WMLs的進展和腦萎縮有重要影響。Gunstad等對39個伴有心血管疾病的老年人研究，顯示收縮壓BPV與新皮質(zhì)(放射冠區(qū))、皮質(zhì)下和總的腦白質(zhì)病變顯著相關(guān)，但與腦室周圍白質(zhì)病變無相關(guān)，提出短時收縮壓BPV與伴有心血管疾病的老年患者的WMLs相關(guān)，而這種相關(guān)在腦部不同區(qū)域的白質(zhì)病變有差別的。

上述研究似乎顯示短時BPV與WMLs的發(fā)生更密切，而長時BPV對WMLs的進展有一定的預(yù)測作用，BPV對WMLs的發(fā)生、進展的作用為不同階段給予干預(yù)治療提供一定的指導(dǎo)意義。近年有一些針對BPV與WMLs的發(fā)病機制的研究，許多研究認為腦白質(zhì)疏松是由血管源性水腫、微血管和或血管內(nèi)皮功能障礙引起的慢性腦缺血所致。深部白質(zhì)主要由穿支動脈供應(yīng)腦室白質(zhì)區(qū)域的遠端，即動脈供血的分水嶺區(qū)，因此在腦缺血或低灌注時，該區(qū)極易發(fā)生缺血改變。老年人受年齡和高血壓的影響腦血流自動調(diào)節(jié)功能受損，因此需要足夠的血流灌注，BPV增加使血壓頻繁波動，影響腦的血流灌注，導(dǎo)致老年人的WMLs的發(fā)生和進展。近年來也有研究提出血腦屏障破壞可能是引起或加重腦小血管病變的重要機制，雖然有研究表明高血壓能破壞腦白質(zhì)區(qū)域的血管壁導(dǎo)致血腦屏障破壞，但是BPV增加是否也通過損害血腦屏障而導(dǎo)致腦白質(zhì)病變，需要進一步研究。

四、血壓變異性與腦微出血

腦內(nèi)微出血(CMBs)，又稱點狀出血(intraeerebral petechial hemorrhages)，陳舊性腦微出血、靜息性腦微出血、出血性腔隙等。它是指在梯度回波序列T2加權(quán)磁共振(GRE-T2)或磁敏感加權(quán)像(SWIs)上表現(xiàn)為小灶樣、圓形、斑點狀、性質(zhì)均一的低信號或信號缺失，周圍無水腫的影像學(xué)現(xiàn)[2]。GRE-MRI上所示病灶與新舊出血所致的含鐵血黃素沉積有關(guān)。Rotter-dam研究將微出血分成兩個亞型。位于皮質(zhì)下深部的微出血(深部微出血)和位于腦葉的微出血(腦葉微出血)。無智能損害的健康社區(qū)老年人的CMBs發(fā)生率為11%～25%。CMBs對自發(fā)性和癥狀性腦出血有預(yù)測作用。

近年來國內(nèi)外主要集中在BPV與CMBs發(fā)生風險及BPV與CMBs發(fā)生部位的研究。 一項納入5461人隨訪3.2年的前瞻性研究顯示長時BPV增加與CMBs發(fā)生風險相關(guān)(OR=1.77)，且獨立于心血管其他危險因素，尤其是平均收縮壓和舒張壓[11]。在對西洛他唑?qū)δX梗死后預(yù)防再發(fā)的有效性和安全性的隨機雙盲模擬平行對照多中心臨床試驗(CASISP)研究中，發(fā)現(xiàn)在校正了常見的血管性危險因素及應(yīng)用的抗血小板藥物的種類后，多因素分析仍然顯示收縮壓和舒張壓的變異性與深部微出血發(fā)生獨立相關(guān)，舒張壓的變異性與幕下微出血的發(fā)生獨立相關(guān)，而血壓變異性與腦葉微出血無明顯相關(guān)[20]。有研究對納入200例腦梗死患者進行回顧性分析，發(fā)現(xiàn)除腦葉部位外，深部及幕下微出血與血壓變異性呈明顯相關(guān)性[21]，但BPV與腦葉微出血不相關(guān)。CASISP研究還發(fā)現(xiàn)，長時收縮壓變異性是深部和幕下的CMBs的進展的獨立危險因素，舒張壓變異性與深部的CMBs的進展獨立相關(guān)，而無論收縮壓變異性還是舒張壓變異性與腦葉的微出血的進展無相關(guān)。以上研究不同部位的微出血病變和血壓及BPV關(guān)系不同，提示可能存在不同的發(fā)病機制，在臨床實踐中，長時BPV與CMBs的發(fā)生和進展的關(guān)系不容忽視。

研究表明，BPV與LI、WMLs及CMBs的發(fā)生相關(guān)，可提供預(yù)測信息；短時BPV與腦萎縮、WMLs相關(guān)；長時BPV與CMBs有關(guān)；不同的短時BPV和長時BPV與不同類型的CSVD的發(fā)生、發(fā)展相關(guān)不完全一致，可能提示不同的評估指標可以對不同的CSVD種類有不同的預(yù)測作用[12]。但目前 BPV 應(yīng)用于臨床還存在一些問題尚待解決：BPV 尚無診斷標準，衡量方法有待明確，機制尚未清楚，而且短時BPV和長期BPV中，孰與CSVD相關(guān)性更大？BPV是否能成為CSVD獨立的預(yù)測因子尚無定論[14]。另外，在CSVD方面，目前對于CSVD的定義、種類、診斷標準目前尚未統(tǒng)一。雖然CSVD是公認的影響健康的重要問題，迄今為止，基于對腦小血管病可能導(dǎo)致的臨床結(jié)局的干預(yù)研究，尚無一項已完成的臨床試驗?zāi)苤笇?dǎo)臨床，干預(yù)BPV藥物的應(yīng)用是否能有效地阻止腦小血管病的發(fā)生及發(fā)展仍需進一步研究。目前應(yīng)該針對CSVD的危險因素BPV開展更多的基礎(chǔ)和臨床研究。

1 Wardlaw JM, Smith C, Dichgans M. Mechanisms of sporadic cerebral small vessel disease: insights from neuroimaging[J]. Lancet Neurol, 2013,12(5): 483-497

2 李偉, 李桂林, 王擁軍. 腦小血管病[J]. 中華內(nèi)科雜志, 2010, 49(2).163-164

3 Caplan LR. Small deep brain infarcts[J]. Stroke,2003, 34(3): 653-659

4 Rincon F, Wright CB. Current pathophysiological concepts in cerebral small vessel disease[J]. Front Aging Neurosci, 2014, 6: 24

5 Benjamin FJ, Verhaaren MWV, Renske de Boer AH,etal. High blood pressure and cerebral white matter lesion progression in the general population[J].Hypertension, 2013, (61): 1354-1359

6 Martiskainen M, Pohjasvaara T, Mikkelsson J,etal. Fibrinogen gene promoter -455 A allele as a risk factor for lacunar stroke[J]. Stroke, 2003, 34(4): 886-891

7 Kinoshita T, Okudera T, Tamura H,etal. Assessment of lacunar hemorrhage associated with hypertensive stroke by echo-planar gradient-echo T2*-weighted MRI[J]. Stroke, 2000, 31(7): 1646-1650

8 Mitsuhashi H, Tamura K, Yamauchi J,etal. Effect of losartan on ambulatory short-term blood pressure variability and cardiovascular remodeling in hypertensive patients on hemodialysis[J]. Atherosclerosis, 2009, 207(1): 186-190

9 Peter M,Rothwell SCH, Eamon Dolan EO,etal. Prognostic signifi cance of visit-to-visit variability,maximum systolic blood pressure, and episodic hypertension[J]. Lancet, 2010, 375: 895-905

10 Lau KK, Wong YK, Chang RS,etal. Visit-to-visit systolic blood pressure variability predicts all-cause and cardiovascular mortality after lacunar infarct[J]. Eur J Neurol, 2014, 21(2): 319-325

11 Brickman AM, Reitz C, Luchsinger JA,etal. Long-term blood pressure fluctuation and cerebrovascular disease in an elderly cohort[J]. Arch Neurol, 2010, 67(5): 564-569

12 Sabayan B, Wijsman LW, Foster-Dingley JC,etal. Association of visit-to-visit variability in blood pressure with cognitive function in old age: prospective cohort study[J]. BMJ, 2013, 347: f4600

13 Kario K. Morning surge in blood pressure and cardiovascular risk: evidence and perspectives[J]. Hypertension, 2010, 56(5): 765-773

14 張曉偉, 李悅. 血壓變異性用于臨床仍需解決的幾個問題[J]. 中國醫(yī)學(xué)前沿雜志:電子版, 2013, 5(2):22-25

15 Feng C, Xu Y, Hua T,etal. Irregularly shaped lacunar infarction: risk factors and clinical significance[J]. Arq Neuropsiquiatr, 2013, 71(10): 769-773

16 Diaz KM, Veerabhadrappa P, Kashem MA,etal. Relationship of visit-to-visit and ambulatory blood pressure variability to vascular function in African Americans[J]. Hypertens Res, 2012, 35(1): 55-61

17 Hachinski VC, Potter P, Merskey H. Leuko-araiosis[J]. Arch Neurol, 1987, 44(1): 21-23

18 腦小血管病診治專家共識組. 腦小血管病的診治專家共識[J]. 中華內(nèi)科雜志, 2013, 10: 893-896

19 Pantoni L. Leukoaraiosis: from an ancient term to an actual marker of poor prognosis[J]. Stroke, 2008, 39(5): 1401-1403

20 劉文宏, 劉冉, 孫葳,等. 長期血壓變異性及其與腦微出血的相關(guān)性[J]. 中華神經(jīng)科雜志,2012, 45(4):259-263

21 師冬曉, 白潤愛. 長期血壓變異性與腦梗死患者腦微出血病變的相關(guān)性研究[J]. 中國實用神經(jīng)疾病雜志, 2013, 16(17):5-6

(修回日期：2015-03-11)

上海市科委引導(dǎo)項目(14411972000)；上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院科技基金資助項目(13XJ22010)

201999 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第三人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科

吳丹紅，電子信箱：kathywuxue@sina.com

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A DOI 10.11969/j.issn.1673-548X.2015.10.049

2015-01-25)