二磷酸果糖在心血管疾病中的臨床應(yīng)用及作用機(jī)制

汪明慧(綜述)，解旭東(審校)

(解放軍第二五二醫(yī)院a.心血管內(nèi)科，b.神經(jīng)內(nèi)科，河北 保定 071000)

?

二磷酸果糖在心血管疾病中的臨床應(yīng)用及作用機(jī)制

汪明慧a(綜述)，解旭東b※(審校)

(解放軍第二五二醫(yī)院a.心血管內(nèi)科，b.神經(jīng)內(nèi)科，河北 保定 071000)

1,6-二磷酸果糖(FDP)是細(xì)胞內(nèi)糖酵解過程中產(chǎn)生的重要中間代謝產(chǎn)物，通過調(diào)節(jié)糖代謝過程中若干酶的活性產(chǎn)生藥理作用，具有穩(wěn)定細(xì)胞膜、維持細(xì)胞能量代謝的穩(wěn)定性、抗氧化、抗凋亡等作用。外源性FDP作為藥物，廣泛應(yīng)用于多種心血管疾病的治療。大量研究證實(shí)，在多種原因?qū)е碌男呐K缺血、缺氧及損傷的保護(hù)中具有重要輔助作用。外源性FDP不良反應(yīng)小，配伍禁忌少，應(yīng)用簡(jiǎn)便，有極大的臨床應(yīng)用前景。

心血管疾病；1,6-二磷酸果糖；臨床應(yīng)用；作用機(jī)制

1,6-二磷酸果糖(fructose-1,6-diphosphate,FDP)也稱為果糖二磷酸鈉，是細(xì)胞內(nèi)糖酵解過程中產(chǎn)生的重要中間代謝產(chǎn)物，天然存在于細(xì)胞內(nèi)，通過調(diào)節(jié)糖代謝過程中若干酶的活性產(chǎn)生藥理作用[1]。外源性FDP在20世紀(jì)80年代開始，用于心臟疾病的輔助治療，取得了良好的臨床效果。外源性FDP通過穩(wěn)定細(xì)胞膜、改善細(xì)胞能量代謝、抗氧化等作用，為多種因素導(dǎo)致的心肌缺血、缺氧提供細(xì)胞保護(hù)，是治療冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病(冠心病)、心肌炎、急性心肌損傷等疾病的重要輔助藥物,同時(shí)具有不良反應(yīng)小等優(yōu)點(diǎn)，具有廣泛臨床應(yīng)用前景?，F(xiàn)就FDP在心血管疾病中的臨床應(yīng)用及作用機(jī)制進(jìn)行綜述。

1 FDP的藥理作用

1.1 穩(wěn)定細(xì)胞膜 細(xì)胞膜是防止細(xì)胞外物質(zhì)進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)的屏障，它保證了細(xì)胞內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定性，使細(xì)胞內(nèi)的一系列反應(yīng)得以有序進(jìn)行。細(xì)胞在缺氧狀態(tài)下，細(xì)胞膜通透性發(fā)生變化，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)乳酸脫氫酶、K+等物質(zhì)外流，而細(xì)胞外Ca2+、Na+等離子大量?jī)?nèi)流，破壞了細(xì)胞膜的穩(wěn)定性。目前研究已證實(shí)，外源性FDP可通過細(xì)胞膜，進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)[2]。外源性FDP進(jìn)入細(xì)胞后，通過改變細(xì)胞內(nèi)離子流動(dòng)，如H+,使細(xì)胞內(nèi)的pH值發(fā)生變化，維持細(xì)胞內(nèi)K+離子的濃度，減少K+及組織酶的外流，同時(shí)，F(xiàn)DP有鈣拮抗作用，可降低細(xì)胞外游離Ca2+濃度，從而維護(hù)細(xì)胞膜和溶酶體膜的穩(wěn)定性[1]。研究證實(shí)，外源性FDP具有很好的抗溶血作用，可延長(zhǎng)紅細(xì)胞壽命，降低紅細(xì)胞脆性，提高紅細(xì)胞抗氧化能力，從而穩(wěn)定紅細(xì)胞膜[3]。FDP可調(diào)節(jié)細(xì)胞外Ca2+濃度[4]。在過氧化物灌注的離體心臟的研究中發(fā)現(xiàn)，外源性FDP還可阻止乳酸脫氫酶的損耗，可刺激激活丙酮酸激酶，產(chǎn)生能量，進(jìn)入線粒體，從而保護(hù)細(xì)胞膜的穩(wěn)定性[5]。

1.2 維持細(xì)胞能量代謝的穩(wěn)定性 糖代謝分為糖無(wú)氧酵解過程和有氧條件下的三羧酸循環(huán)過程。當(dāng)機(jī)體處于缺氧狀態(tài)下，葡萄糖或者糖原分解，生成乳酸，并產(chǎn)生能量，這一過程被稱為糖無(wú)氧酵解，因與酵母發(fā)酵過程類似，簡(jiǎn)稱為糖酵解，是機(jī)體在缺氧或者無(wú)氧狀態(tài)下獲得能量的有效途徑，在正常情況下，也為一些細(xì)胞提供能量，如紅細(xì)胞、視網(wǎng)膜、骨髓質(zhì)等[6]。在糖酵解過程中，有3個(gè)重要的調(diào)節(jié)點(diǎn)，分別由己糖激酶、6-磷酸果糖激酶1(磷酸果糖激酶)和丙酮酸激酶催化，其中磷酸果糖激酶的活性最為重要，是糖酵解過程中的限速酶，對(duì)此酶的調(diào)節(jié)是酵解過程中至關(guān)重要的步驟。對(duì)糖酵解的調(diào)節(jié)作用是外源性FDP最重要的作用。FDP是糖酵解過程中，6-磷酸果糖在磷酸果糖激酶作用下的產(chǎn)物。在缺氧狀態(tài)下，有氧氧化過程受到抑制，細(xì)胞主要通過糖酵解產(chǎn)生腺苷三磷酸 (adenosine triphosphate, ATP)，提供能量。糖酵解過程中產(chǎn)生大量的乳酸，乳酸堆積，細(xì)胞內(nèi)pH值下降，使磷酸果糖激酶活性減低，從而使內(nèi)源性FDP生成減少。外源性FDP進(jìn)入細(xì)胞后，可繞過磷酸果糖激酶反應(yīng)步驟，直接進(jìn)入糖酵解過程，同時(shí)還可通過反饋方式調(diào)節(jié)磷酸果糖激酶的活性，經(jīng)反饋機(jī)制激活磷酸果糖激酶，增強(qiáng)丙酮酸激酶活性，使糖酵解過程順利進(jìn)行，補(bǔ)充內(nèi)源性ATP生成不足[7]。

1.3 抗氧化 組織處于缺血缺氧狀態(tài)時(shí)，能量代謝發(fā)生障礙，細(xì)胞色素氧化酶無(wú)力將氧還原成水，氧原子便會(huì)被奪去1個(gè)電子，由無(wú)害的氧變成具有殺傷力的活性氧自由基。氧自由基的過氧化殺傷，主要是破壞細(xì)胞膜的結(jié)構(gòu)和功能，通過：①膜脂質(zhì)過氧化，使膜流動(dòng)性下降，通透性增強(qiáng)；②抑制膜蛋白活性，使受體活性下降，泵功能減低，細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)功能障礙；③線粒體功能受損，ATP生成減少。同時(shí)還才可使蛋白質(zhì)變性、失活，酶活性減低，從而使細(xì)胞產(chǎn)生自溶現(xiàn)象。同時(shí)對(duì)人體的組織器官也有危害作用，可使破壞血管壁的完整結(jié)構(gòu)，使血管壁的通透性增強(qiáng)，導(dǎo)致水腫和紫癜等；大量自由基可導(dǎo)致心肌細(xì)胞電活動(dòng)異常，出現(xiàn)惡性心律失常，可表現(xiàn)為室性心動(dòng)過速、心室纖顫。目前研究顯示，F(xiàn)DP可通過濃度依賴的方式減少超前氧化蛋白的產(chǎn)生，超氧化蛋白為一種新型的氧化損傷標(biāo)志物，通過中和超氧化蛋白的氧化作用，降低氧自由基的過氧化殺傷作用[8]。

1.4 抗凋亡 細(xì)胞凋亡是細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)、酶的活性以及基因調(diào)節(jié)等綜合作用的結(jié)果，機(jī)體內(nèi)多種因子參與了細(xì)胞凋亡的調(diào)控過程，具體機(jī)制還不清楚。細(xì)胞凋亡失控，可導(dǎo)致細(xì)胞不可逆損傷。目前研究已證實(shí)，能量代謝參與了細(xì)胞凋亡的調(diào)控過程，外源性FDP通過穩(wěn)定細(xì)胞膜，改善缺氧狀態(tài)下細(xì)胞的內(nèi)環(huán)境，減少鈣超載，阻斷凋亡信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，減少細(xì)胞凋亡的發(fā)生[9]。

2 外源性FDP對(duì)心血管系統(tǒng)的作用

國(guó)外在20世紀(jì)80年代以來開展了一系列研究工作，證實(shí)外源性的FDP可完整無(wú)損地被心肌細(xì)胞吸收，同時(shí)參與心肌細(xì)胞的能量代謝過程。外源性FDP可減少壞死心肌范圍，改善心肌梗死后的血流動(dòng)力學(xué)變化，從而使FDP逐漸用于臨床治療心肌缺血性疾病、頑固性心力衰竭等疾病，由此拓展到其他領(lǐng)域的治療，開啟了FDP臨床應(yīng)用的大門。

2.1 急慢性心肌缺血 1980年Markov等[10]的研究首先證實(shí)外源性FDP對(duì)急性缺血心肌具有保護(hù)作用，Markov等[11]后續(xù)的大量研究，將外源性FDP的心臟保護(hù)作用不斷深入，同時(shí)拓展到了心外器官。Markov等[11]首先將制作的急性心肌缺血的犬模型分為外源性FDP組以及葡萄糖對(duì)照組，結(jié)果顯示，外源性FDP組較對(duì)照組左心室舒張末壓及心輸出量明顯增加，同時(shí)增加了缺血區(qū)域內(nèi)ATP的水平，而對(duì)于非缺血區(qū)域內(nèi)ATP水平影響不明顯，這一研究揭示了外源性FDP可改善因心肌缺血造成的細(xì)胞糖代謝降低狀態(tài)，從而改善預(yù)后。Markov等[11]隨后制作了一系列失血性休克的犬模型，同樣采用外源性FDP組以及葡萄糖對(duì)照組，給予外源性FDP組血壓在輸注后1.5 h恢復(fù)至正常水平，而葡萄糖對(duì)照組血壓在輸入等量葡萄糖后仍較正常水平低34 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，在所有葡萄糖對(duì)照組的犬心電圖檢查中均有缺血表現(xiàn)，而外源性FDP組沒有一例發(fā)現(xiàn)心肌缺血，在隨后對(duì)心肌細(xì)胞內(nèi)ATP和磷酸肌酸水平的檢測(cè)顯示，外源性FDP組接近正常水平，而對(duì)照組與心肌缺血時(shí)的水平接近，研究結(jié)果顯示，外源性FDP對(duì)急性缺血心肌的保護(hù)作用是通過FDP作為代謝調(diào)節(jié)因子以及高能量底物的雙重作用，調(diào)節(jié)無(wú)氧酵解過程完成的。Janz等[12]通過結(jié)扎犬前降支血管制作了急性心肌梗死模型，靜脈給予不同劑量的FDP:90 mg/kg,175 mg/kg, 以及350 mg/kg，0.9%NaCl溶液作為對(duì)照組，心肌梗死4 h后，取心肌組織作組間對(duì)比，在所有經(jīng)FDP治療的犬，心肌壞死的范圍及缺血的程度均較對(duì)照組輕。這一研究證實(shí)了外源性FDP可使心肌梗死的壞死區(qū)縮小，從理論上證實(shí)了FDP在心肌梗死治療上的有效性。Cohen 等[13]在制作的鼠急性心肌梗死的模型中，也得到了同樣的結(jié)果。

在外源性FDP對(duì)急慢性心肌缺血的保護(hù)作用機(jī)制方面的研究，結(jié)果顯示外源性FDP能激活磷酸果糖激酶和丙酮酸激酶，促進(jìn)糖酵解的效率，增加心肌細(xì)胞無(wú)氧代謝時(shí)能量產(chǎn)生的效率。外源性FDP還影響細(xì)胞內(nèi)黃素蛋白的氧化還原狀態(tài)，干預(yù)細(xì)胞的呼吸作用。在外源性FDP對(duì)心肌細(xì)胞能量代謝影響機(jī)制的研究中發(fā)現(xiàn)，灌注了外源性FDP的心肌細(xì)胞黃素蛋白的氧化還原減少，細(xì)胞質(zhì)內(nèi)無(wú)機(jī)磷酸鹽減少，磷酸肌酸增加，增強(qiáng)細(xì)胞產(chǎn)能作用，從而增加冠狀動(dòng)脈血供、降低心肌耗氧量、降低收縮壓[14]。外源性FDP還可阻止Ca2+進(jìn)入心肌細(xì)胞內(nèi)，增強(qiáng)心肌細(xì)胞膜的穩(wěn)定性。外源性FDP對(duì)心肌細(xì)胞的作用基于降低心肌細(xì)胞膜的通透性和作為外源性有效物質(zhì)，通過細(xì)胞膜進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，最終發(fā)揮作用，增加細(xì)胞內(nèi)FDP的生成[4]。

2.2 心力衰竭 在發(fā)生心力衰竭時(shí)，心肌發(fā)生氧供需失衡，心肌細(xì)胞主要獲得能量的有氧代謝途徑受阻，主要經(jīng)過糖酵解過程提供ATP。而糖酵解過程生成的乳酸時(shí)細(xì)胞內(nèi)pH值降低，磷酸果糖激酶活性下降，內(nèi)源性FDP生成減少，心肌細(xì)胞能量供給減少，造成心肌收縮力減低、心輸出量減少，左心室舒張末壓升高。改善這一狀態(tài)的途徑有兩種：①直接提供葡萄糖，但實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，給予輸注葡萄糖組，心力衰竭患者血流動(dòng)力學(xué)沒有改善；②補(bǔ)充外源性外FDP，外源性FDP可進(jìn)入心肌細(xì)胞內(nèi)，繞過磷酸果糖激酶，提供糖酵解過程中的高能底物FDP，提高了糖酵解的產(chǎn)能效率，改善心肌的能量供給，同時(shí)可激活磷酸果糖激酶的活性，激活糖酵解的其他步驟[15]。靜脈給予外源性FDP，可改善心力衰竭患者的血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)，增強(qiáng)左心室收縮功能、增加心輸出量。在過氧化物灌注的離體心臟的研究中發(fā)現(xiàn)，外源性FDP有較強(qiáng)的提高心臟收縮力的作用。Sun等[16]對(duì)30例各種原因?qū)е碌某溲孕牧λソ呋颊呓o予靜脈注射外源性FDP，檢測(cè)血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)，結(jié)果顯示注射后患者心輸出量明顯升高，肺鍥壓、肺動(dòng)脈壓顯著降低，左心室收縮功能明顯增強(qiáng)，在合并其他靶器官損害的患者效果尤為突出，作用峰值在給藥后的2 h。易家驥等[17]的臨床研究也證實(shí)，對(duì)47例心力衰竭患者，靜脈給予FDP注射，患者在注射后左心室射血分?jǐn)?shù)、心輸出量、每搏輸出量均有明顯改善。Markov等[18]在對(duì)患者進(jìn)行的臨床試驗(yàn)研究顯示，在有左心室功能受損、左心室舒張末壓升高的患者中，經(jīng)靜脈應(yīng)用外源性FDP之后，與對(duì)照組相比，患者左心室舒張末壓降低，心臟指數(shù)升高，左心室每搏作功指數(shù)提高，肺動(dòng)脈壓下降，對(duì)心率和平均動(dòng)脈壓無(wú)影響。因增加心輸出量，沒有影響心率，所以外周血管阻力減低。而在左心室舒張末壓正常的患者中，給予外源性FDP之后，可見心率下降，肺動(dòng)脈及外周阻力減低，左心室舒張末壓無(wú)變化，平均動(dòng)脈壓及肺動(dòng)脈壓無(wú)變化。外源性FDP對(duì)左心室充盈壓升高患者心功能改善的作用機(jī)制考慮為通過Embden-Meyerhoff路徑增加能量的產(chǎn)生發(fā)揮作用。Munger等[18]對(duì)輕、中度心力衰竭患者靜脈注射外源性FDP 125 mg/kg，通過左心室放射性核素掃描技術(shù)判定對(duì)左心室射血分?jǐn)?shù)值的影響，結(jié)果顯示左心室射血分?jǐn)?shù)值平均提高7%。

2.3 心肌炎及心肌挫傷 心肌炎是指各種原因引起的心肌的炎癥性病變。多種因素如感染、物理和化學(xué)因素均可引起心肌炎，臨床常見的病毒感染所致的病毒性心肌炎，其確切發(fā)病機(jī)制還不清楚，目前認(rèn)為可能與病毒直接損害心肌細(xì)胞或者病毒引起的心肌免疫損傷相關(guān)。新近研究證實(shí)，F(xiàn)DP在穩(wěn)定內(nèi)皮細(xì)胞功能，防止微循環(huán)受損方面有積極的作用[19]。外源性FDP因可改善心肌細(xì)胞缺氧狀態(tài)下的能量供給，穩(wěn)定細(xì)胞膜，有利于提高心肌細(xì)胞損傷狀態(tài)下的能量供應(yīng)，改善心功能，促進(jìn)損傷心肌細(xì)胞的功能恢復(fù)，國(guó)內(nèi)較多的心肌炎臨床治療結(jié)果已證實(shí)，外源性FDP無(wú)論在小兒還是成人的心肌炎治療過程中，提高了患者的心功能，促進(jìn)了心肌酶學(xué)的恢復(fù)以及心電圖損傷的恢復(fù)，改善了預(yù)后，尤其在重癥心肌炎合并心力衰竭的患者[20-21]。心肌挫傷后存在以收縮功能障礙為主的功能減低，在犬重度心肌挫傷的動(dòng)物試驗(yàn)中，外傷后30 min給予1300 mg/kg的外源性FDP靜脈滴注，心功能受損程度及恢復(fù)的速度均好于非治療組[22]。

2.4 心臟解毒作用 外源性FDP作為無(wú)氧糖酵解過程中的重要調(diào)節(jié)物質(zhì)，可通過改善缺血缺氧組織的能量代謝，達(dá)到組織器官的保護(hù)作用，在心肌中毒過程中，同樣發(fā)揮重要的保護(hù)作用。夾竹桃因含有夾竹桃強(qiáng)心苷、洋地黃毒苷配基等抑制Na+-K+ATP酶活性，過量服用可造成高血壓、室性心律失常、消化道癥狀，嚴(yán)重者可致死。Markov等[23]給健康的靜脈注射40 mg/kg夾竹桃提取物，隨后將犬隨機(jī)分為葡萄糖對(duì)照組和外源性FDP組治療組。所有的犬在注射夾竹桃提取物后5 min，均出現(xiàn)了心律失常。外源性FDP組治療組的犬經(jīng)過(1.58±0.15) h心律均恢復(fù)為竇性心律，而葡萄糖對(duì)照組有一條犬死于心室纖顫，其余所有犬在同樣時(shí)間均未恢復(fù)竇性心律，在對(duì)照組還發(fā)現(xiàn)犬的血鉀明顯升高、血壓明顯下降，外源性FDP組所有犬血鉀及血壓均正常。外源性FDP對(duì)抗夾竹桃提取物造成的心臟不良反應(yīng)的機(jī)制在于恢復(fù)心肌細(xì)胞膜上Na+-K+-ATP酶的活性。1～2 mg的夾竹桃可抑制心肌細(xì)胞膜的Na+-K+-ATP酶活性，而500 mmol的FDP即可使心肌細(xì)胞膜上的Na+-K+-ATP酶活性恢復(fù)至正常水平。Gawarammana等[24]新近所做的一項(xiàng)隨機(jī)雙盲活體試驗(yàn)，在夾竹桃急性中毒反應(yīng)的患者中，選用了外源性FDP作為治療藥物，患者隨機(jī)分到外源性FDP治療組以及生理鹽水對(duì)照組，對(duì)比了兩組心律失?；謴?fù)情況以及病死率，結(jié)果還在觀察中，如果結(jié)果顯示外源性FDP有確實(shí)的臨床療效，這一物美價(jià)廉的藥物在亞洲基層醫(yī)院將有廣泛的應(yīng)用前景。Kalam和Graudins[25]在普萘洛爾及維拉帕米中毒的大鼠心臟保護(hù)作用的研究中發(fā)現(xiàn)，在對(duì)中毒大鼠靜脈給予10% FDP 125 mg/kg 或10% FDP 250 mg/kg，對(duì)照組給予10%葡萄糖，結(jié)果顯示，無(wú)論何種劑量的外源性FDP均可改善普萘洛爾或維拉帕米中毒組大鼠的存活時(shí)間，在10% FDP 250 mg/kg組，可提高普萘洛爾中毒大鼠的心率。

3 FDP在外科手術(shù)中的作用

FDP在外科手術(shù)中的應(yīng)用，最為廣范圍的為外科手術(shù)中的心臟保護(hù)作用，包括瓣膜置換手術(shù)、冠狀動(dòng)脈旁路移植手術(shù)、肺部手術(shù)等圍術(shù)期的心肌保護(hù)，國(guó)內(nèi)外大量動(dòng)物及人體研究均已證實(shí)，外源性FDP明確的存在心肌保護(hù)作用[2,26]。心臟瓣膜手術(shù)中，存在心肌再灌注損傷過程，新近的研究顯示，對(duì)擬行心臟瓣膜置換手術(shù)的患者從體外循環(huán)機(jī)中加入外源性FDP溶液，與鹽水對(duì)照組相比，F(xiàn)DP組血白細(xì)胞介素6、肌鈣蛋白I水平明顯下降，而白細(xì)胞介素10水平明顯升高，結(jié)果表明FDP處理組通過抑制缺血/再灌注過程中的炎癥反應(yīng)，保護(hù)心肌細(xì)胞[25]。 我國(guó)學(xué)者所做臨床研究顯示，對(duì)160例肺葉或肺段切除手術(shù)患者，隨機(jī)分為FDP治療組及對(duì)照組，結(jié)果顯示，術(shù)前給予FDP 200 mg/kg治療的患者術(shù)后心律失常發(fā)生率及心肌酶學(xué)標(biāo)志物肌酸激酶同工酶和肌鈣蛋白I升高的程度均較安慰劑組明顯減低[26]。

4 結(jié) 語(yǔ)

FDP因其作用廣泛、不良反應(yīng)小，應(yīng)用領(lǐng)域在不斷擴(kuò)展。目前的研究已不再局限于某一單一器官或組織的保護(hù)，已經(jīng)擴(kuò)展到對(duì)機(jī)體體液、內(nèi)環(huán)境的影響，深入到對(duì)細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)，以至于在分子水平上的作用機(jī)制的探討。FDP作用前景廣泛，隨著對(duì)其作用機(jī)制的不斷深入研究，其應(yīng)用的深度及廣度將進(jìn)一步擴(kuò)大。除醫(yī)療領(lǐng)域，在運(yùn)動(dòng)學(xué)領(lǐng)域，F(xiàn)DP的作用不容忽視，服用外源性FDP可加速運(yùn)動(dòng)后血乳酸的清除、提高運(yùn)動(dòng)耐量。

[1] Wheeler TJ,Chien S.Characterization of the high-affinity uptake of fructose-1,6-bisphosphate by cardiac myocytes[J].Mol Cell Biochem,2012,366(1-2):31-39.

[2] Kalam Y,Graudins A.The effects of fructose-1,6-diphosphate on haemodynamic parameters and survival in a rodent model of propranolol and verapamil poisoning[J].Clin Toxicol,2012,50(7):546-554.

[3] Gámez A,Alva N,Roig T,etal.Beneficial effects of fructose 1,6-biphosphate on hypothermia-induced reactive oxygen species injury in rats[J].Eur J Pharmacol,2008,590(1/3):115-119.

[4] Ma B,Zhang Q,Wang G,etal.Synthesis and pharmacokinetics of strontium fructose 1,6-diphosphate (Sr-FDP) as a potential anti-osteoporosis agent in intact and ovariectomized rats[J].J Inorg Biochem,2011,105(4):563-568.

[5] Choi H,Yang SH,Bae IH,etal.Fructose 1,6-diphosphate regulates desmosomal proteins and collagen fibres in human skin equivalents[J].Exp Dermatol，2013，22(12):847-849.

[6] Ding Y,Wang S,Jiang Y,etal.Fructose-1,6-diphosphate protects against epileptogenesis by modifying cation-chloride co-transporters in a model of amygdaloid-kindling temporal epilepticus[J].Brain Res,2013,1539:87-94.

[7] de la Paz Santangelo M,Gest PM,Guerin ME,et al.Glycolytic and non-glycolytic functions of Mycobacterium tuberculosis fructose-1,6-bisphosphate aldolase,an essential enzyme produced by replicating and non-replicating bacilli[J].J Biol Chem,2011,286(46):40219-40231.

[8] Bochi GV,Torbitz VD,Cargnin LP,etal.Fructose-1,6-bisphosphate and N-acetylcysteine attenuate the formation of advanced oxidation protein products,a new class of inflammatory mediators,in vitro[J].Inflammation, 2012,35(6):1786-1792.

[9] 陳健，胡長(zhǎng)林.1,6-二磷酸果糖對(duì)血腫周圍組織能量代謝產(chǎn)物及凋亡的影響[J].重慶醫(yī)學(xué),2007,36(13):1254-1258.

[10] Markov AK,Oglethorpe NC,Blake TM,etal.Hemodynamic,electrocardiographic,and metabolic effects of fructose diphosphate on acute myocardial ischemia[J].Am Heart J,1980,100(5):639-

646.

[11] Markov AK,Oglethorpe N,Young DB,etal.Irreversible hemorrhagic shock:treatment and cardiac pathophysiology[J].Circ Shock,1981,8(1):9-19.

[12] Janz TG,Leasure J,Olson JE.The effects of fructose-1,6-diphosphate on myocardial damage in acute coronary artery occlusion[J].Resuscitation,1991,22(1):45-54.

[13] Cohen JE, Atluri P, Taylor MD,etal.Fructose 1,6-diphosphate administration attenuates post-ischemic ventricular dysfunction[J].Heart Lung Circ,2006,15(2):119-123.

[14] Depré C,Rider MH,Hue L.Mechanisms of control of heart glycolysis[J].Eur J Biochem,1998,258(2):277-290.

[15] 徐禮皙,鄧樹勛.1,6-二磷酸果糖的功能與運(yùn)動(dòng)[J].中國(guó)運(yùn)動(dòng)醫(yī)學(xué)雜志,2001,20(1):72-74.

[16] Sun JP,Zhi G,Yang XS.Fructose-1,6-diphosphate in the treatment of chronic heart failure[J].Zhonghua Nei Ke Za Zhi,1989,28(5):274-276,314.

[17] 易家驥，溫燕杭，肖藹儀，等.1,6-二磷酸果糖對(duì)冠心病心力衰竭的血流動(dòng)力學(xué)效應(yīng)[J].中國(guó)動(dòng)脈硬化雜志,2002,10(2):169-170.

[18] Markov AK,Brumley MA,Figueroa A,etal.Hemodynamic effects of fructose 1,6-diphosphate in patients with normal and impaired left ventricular function[J].Am Heart J,1997,133(5):541-549.

[19] Gündüz D,Aslam M,Krieger U,etal.Opposing effects of ATP and adenosine on barrier function of rat coronary microvasculature[J].J Mol Cell Cardiol，2012，52(5):962-970.

[20] 朱偉雄,肖勇，嚴(yán)麗霞.1,6二磷酸果糖治療小兒病毒性心肌炎療效及對(duì)心電圖和心肌酶譜的影響[J].實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志,2012,28(16):2798-2799.

[21] 牛玉順.二磷酸果糖和黃芪注射液治療成人急性病毒性心肌炎[J].河南職工醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào),2002,14(4):339-340.

[22] 王華，劉達(dá)興，任彥，等.果糖誘導(dǎo)犬重度心肌損傷血流動(dòng)力學(xué)保護(hù)作用[J].中華實(shí)驗(yàn)外科雜志,2013,30(5):1089.

[23] Markov AK,Payment MF,Hume AS,etal.Fructose-1,6-diphosphate in the treatment of toxicity in dogs[J].Vet Hum Toxicol,1999,41(1):9-15.

[24] Gawarammana I,Mohamed F,Bowe SJ，etal.Fructose-1,6-diphosphate (FDP) as a novel antidote for yellow oleander-induced cardiac toxicity:a randomized controlled double blind study[J].BMC Emerg Med，2010,10：15.

[25] 楊東林，王建斌，冉珂,等.1,6二磷酸后處理心臟瓣膜置換術(shù)患者圍手術(shù)期炎癥反應(yīng)的影響[J].中南藥學(xué),2011,9(1):72-74.

[26] 徐向輝，常業(yè)恬，李李，等.1,6-二磷酸果糖在肺手術(shù)圍術(shù)期的心肌保護(hù)作用[J].中南大學(xué)學(xué)報(bào)：醫(yī)學(xué)版，2008，33(10)：966-969.

Study of the Clinical Application and Mechanism of Fructose-1,6-diphosphate in Cardiovascular Disease

WANGMing-huia，XIEXu-dongb.

(a.DepartmentofCardiology,b.DepartmentofNeurology,NO.252HospitalofChinesePLA,Baoding071000,China)

Fructose-1,6-diphosphate(FDP,also called fructose-1,6-bisphosphate),is an important intermediate metabolite produced in the process of intracellular glycolysis.It generates pharmacological actions by regulating activities of several enzymes in the process of glucose metabolism.FDP has the function of stabilizing cell membrane,keeping the stability of intracellular energy metabolism,as well as anty-oxidize,anti-apoptosis and so on.Exogenous FDP can be widely applied in the treatment for various cardiovascular diseases as a drug.A lot of studies have revealed that FDP has significant auxiliary effects in protecting cardiac system during hypoxia,ischemia and injuries caused by various reasons.Exogenous FDP has low toxicity and incompatibility,and is simple and convenient to apply,therefore,it has extensive perspective in clinical practice.

Cardiovascular disease; Fructose-1,6-diphosphate; Clinical application; Action mechanism

文獻(xiàn)識(shí)別碼：A

1006-2084(2015)12-2199-04

10.3969/j.issn.1006-2084.2015.12.032

2014-10-13

2014-12-25 編輯：相丹峰