田　丹楊　元信浙江康德權(quán)科技有限公司，杭州311107

抗菌肽的抗菌活性及免疫調(diào)節(jié)功能

田丹楊元信
浙江康德權(quán)科技有限公司，杭州311107

摘要抗菌肽是具有陽離子性的小分子，大部分多細(xì)胞生物的免疫系統(tǒng)均可產(chǎn)生，是先天性免疫的效應(yīng)分子，起著重要作用?？咕闹苯託缜秩氲牟≡{(diào)節(jié)宿主免疫力和其他生物反應(yīng)，具有廣泛的生物活性，在臨床上多種相關(guān)疾病病程中起重要作用，其表達(dá)不平衡與不同器官系統(tǒng)和細(xì)胞種類的病理學(xué)狀態(tài)有關(guān)。

關(guān)鍵詞抗菌肽；先天性免疫；細(xì)菌感染；炎癥反應(yīng)

田丹，女，碩士生，執(zhí)業(yè)獸醫(yī)師。

植物、真菌以及無脊椎動物完全缺乏獲得性免疫，但僅靠自身的先天性防御機(jī)制便成功存活下來，除最直接的天然解剖屏障（如皮膚）外，機(jī)體固有的抵抗力系統(tǒng)主要依靠模式識別受體及相關(guān)信號途徑、細(xì)胞因子、補(bǔ)體級聯(lián)、白細(xì)胞以及重要的宿主防御肽——抗菌肽[1]。

具有抗菌活性的天然物質(zhì)很多，但大部分均屬于以下3種：1）消化酶類，破壞細(xì)菌結(jié)構(gòu)（例如溶菌酶）；2）可結(jié)合必要元素（如鋅和鐵）的肽類物質(zhì)（例如鈣衛(wèi)蛋白、乳鐵蛋白）；3）可穿透微生物膜的肽類物質(zhì)（防御素-抗菌肽）。目前為止已知的抗菌肽已超過2 000種，其中真核生物的已超過940種[2]。本文旨在討論抗菌肽在機(jī)體內(nèi)免疫防御的功能。

1　先天性宿主防御的重要性

宿主防御肽對于侵入的微生物具有固有特異性，對于多細(xì)胞宿主動物的細(xì)胞毒性相對較低，但有的對于真核細(xì)胞同樣活性較高。這種特異性賦予了動物先天性免疫力，和先天性免疫力相對的是獲得性免疫力，主要通過B細(xì)胞和T細(xì)胞的克隆增殖得到，目前對其研究較為透徹。因?yàn)榇蠖鄶?shù)細(xì)菌增殖時(shí)間為20～30 min/代，而特異性免疫反應(yīng)的形成依賴于哺乳動物細(xì)胞的生長，所需時(shí)間可能為數(shù)天或數(shù)周，所以先天性免疫系統(tǒng)在對抗機(jī)體感染中非常重要。

2　抗菌肽的生物活性

抗菌肽是所有生物先天性免疫力的第一道防線，在循環(huán)中性粒細(xì)胞內(nèi)含量豐富，具有重要作用。所有生物體內(nèi)均可以產(chǎn)生抗菌肽，因此各種體液和分泌物中均可以發(fā)現(xiàn)多種抗菌肽[3]。近年的研究表明哺乳動物防御肽具有多種功能，能與宿主細(xì)胞受體相互作用，參與宿主先天性免疫和適應(yīng)性免疫。某些宿主抗菌肽如同天然抗生素，擁有非常廣的抗菌活性譜，包括革蘭氏陰性菌和陽性菌、真菌和病毒[4]。

抗菌肽作為免疫細(xì)胞的趨化因子參與炎癥反應(yīng)，包括誘導(dǎo)IL- 8產(chǎn)生、動員免疫活性T細(xì)胞，還可作為細(xì)胞黏附增強(qiáng)劑參與細(xì)胞跨上皮遷移[5]。還可調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)，通過C1q抑制補(bǔ)體經(jīng)典途徑激活。正常人體血漿α-防御素質(zhì)量濃度經(jīng)測定為40 ng/mL，而感染時(shí)質(zhì)量濃度增加至41 mg/mL，敗血癥患者血漿α-防御素質(zhì)量濃度為170 mg/mL，囊性纖維變性患者痰中質(zhì)量濃度為41 600 mg/mL[6]。

體外試驗(yàn)表明α-防御素活性取決于其質(zhì)量濃度，一般為10～100 mg/mL，而高濃度的α-防御素才有助于溶解腫瘤細(xì)胞。組織被感染或患病時(shí)釋放的防御肽濃度可能較高，但具體局部濃度多少并未研究[6]。防御肽對于敗血癥患者是種抗炎癥物質(zhì)，可結(jié)合脂多糖和脂磷壁酸，可以中和內(nèi)毒素[7]。

某些抗菌肽通過促進(jìn)血管生成和上皮生長促進(jìn)傷口愈合，此外還具有趨化作用，吸引循環(huán)細(xì)胞和遷移細(xì)胞?？咕膶魏思?xì)胞具有趨化性，促腎上腺皮質(zhì)激素受體可逆結(jié)合，具有皮質(zhì)醇穩(wěn)定蛋白的功能[8]?？咕目梢杂行б种频鞍准っ窩，改變機(jī)體某些信號通路或細(xì)胞功能。

3　抗菌肽和機(jī)體先天性免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)

目前發(fā)現(xiàn)的抗菌肽有2 000多種，其中哺乳動物研究比較清楚的是HNP系列和hBD系列。HNP- 1，- 2，- 3是免疫調(diào)節(jié)劑，當(dāng)機(jī)體單核細(xì)胞被細(xì)菌激活時(shí)，可上調(diào)腫瘤壞死因子α（TNF-α）和IL- 1的表達(dá)[9]。而且HNP- 1，- 2可直接殺滅革蘭氏陰性菌和陽性菌、白色念珠菌以及包膜病毒（如皰疹病毒）。HNP- 5對大腸桿菌、單核細(xì)胞李斯特菌、鼠傷寒沙門氏菌和白色念珠菌的殺菌活性與其濃度有關(guān)[10]。

hBD- 1可于不同組織中結(jié)構(gòu)性表達(dá)，主要在消化道和尿道上皮層中表達(dá)。不同研究表明當(dāng)體內(nèi)脂多糖（LPS）、熱失活綠膿桿菌和干擾素（IFN-γ）含量上升時(shí)，可使hBD- 1表達(dá)上升[11]。不同于其他皮膚傷口處抗菌肽，hBD- 1沒有具體的作用方式。而hBD- 1對革蘭氏陰性菌株（如大腸桿菌和綠膿桿菌）有特殊的殺滅作用。

hBD- 2最初于銀屑病患者皮膚傷口中分離得到。角質(zhì)細(xì)胞、消化道和呼吸道中hBD- 2表達(dá)較為普遍。hBD- 2儲存于角質(zhì)細(xì)胞的板層體中[12]，可直接由病原菌或炎性細(xì)胞（如單核細(xì)胞源性、巨噬細(xì)胞源性或淋巴細(xì)胞源性細(xì)胞）上調(diào)表達(dá)[13]。hBD- 2的表達(dá)涉及幾種機(jī)制和信號途徑。CD14和TLR- 2檢測細(xì)菌脂多糖，之后激活NF-κB級聯(lián)，誘導(dǎo)hBD- 2產(chǎn)生。上調(diào)后hBD- 2具有免疫刺激性，趨化未成熟樹突狀細(xì)胞和T細(xì)胞，調(diào)節(jié)適應(yīng)性免疫反應(yīng)[14]。hBD- 2是一種可誘導(dǎo)的宿主防御肽，當(dāng)皮膚表層損傷或患炎癥后機(jī)體固有免疫力激活，參與傷口修復(fù)。調(diào)節(jié)hBD- 2在上皮組織中的上調(diào)作用的物質(zhì)為促炎性細(xì)胞因子，如IL- 1、IL- 2、細(xì)菌脂多糖以及細(xì)菌與上皮細(xì)胞的直接接觸[15]。hBD- 2激活后可直接殺滅綠膿桿菌、大腸桿菌和白色念珠菌。hBD- 2還可與IL- 37協(xié)同，增加對金黃色葡萄球菌的抗菌活性[16]。

同hBD- 2類似，hBD- 3儲存于皮膚角質(zhì)細(xì)胞板層體中。TNF-α、轉(zhuǎn)化生子因子α（TGF-α）、胰島素樣生長因子1（IGF- 1）、TLR- 5、IL- 1α、IFN-γ、TGF-β以及多種細(xì)菌均參與激活hBD- 3合成并起著重要作用[17]。測試大量細(xì)菌后發(fā)現(xiàn)，hBD- 3對革蘭氏陽性菌和陰性菌具有廣譜抗菌活性，包括多種耐藥菌株，如金黃色葡萄球菌和綠膿桿菌[18]。

4　結(jié)論

自然創(chuàng)造了大量基因編碼的宿主防御肽，其結(jié)構(gòu)和生物活性均存在巨大的多樣性。宿主防御肽的潛在抗菌功效迅速為人們所知，且為抗菌和免疫調(diào)節(jié)治療方法的發(fā)展提供了有效的模板——將2種功效整合到同一個(gè)分子中。抗菌肽可同傳統(tǒng)抗生素一起發(fā)揮協(xié)同作用，當(dāng)病原菌對傳統(tǒng)抗生素產(chǎn)生耐藥性時(shí)抗菌肽可作用于目標(biāo)病原菌。且抗菌肽的免疫調(diào)節(jié)作用是以宿主免疫系統(tǒng)為目標(biāo)，而不是以病原菌為目標(biāo)，如此同樣可以降低病原菌耐藥性的風(fēng)險(xiǎn)。今后的基礎(chǔ)研究和臨床研究將會證明這種新型有力的“生物武器”最終能否成為醫(yī)療保健的專業(yè)治療手段。此外今后的研究須建立在宿主防御肽的多樣特性上，根據(jù)相關(guān)生理?xiàng)l件，通過體內(nèi)試驗(yàn)驗(yàn)證抗菌肽治療病原菌的有益功效。

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收稿日期：2015- 04- 21