膳食脂肪的餐后代謝與脂蛋白脂肪酶研究進(jìn)展

黃 海，米 楊，田苗苗，郭雅萍，葛逸飛，李博杰，廖 然

（上海大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院，上海 200444）

膳食脂肪的餐后代謝與脂蛋白脂肪酶研究進(jìn)展

黃 海，米 楊，田苗苗，郭雅萍，葛逸飛，李博杰，廖 然

（上海大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院，上海 200444）

餐后膳食脂肪的代謝涉及到多個(gè)方面，主要包括消化道中的消化過(guò)程、細(xì)胞內(nèi)乳糜微粒的形成和轉(zhuǎn)運(yùn)、血脂的消化和乳糜微粒殘粒的清除。消化道中的多種酶將膳食脂肪消化成游離的長(zhǎng)鏈脂肪酸，然后通過(guò)小腸細(xì)胞的多種蛋白將其進(jìn)行跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)吸收到細(xì)胞內(nèi)，重新形成甘油三酯并和多種脂蛋白形成乳糜微粒。新組裝的乳糜微粒攜帶膳食來(lái)源的甘油三酯轉(zhuǎn)運(yùn) 到血液中，經(jīng)毛細(xì)血管內(nèi)皮表面附著的脂蛋白脂肪酶的催化形成脂肪酸，游離的脂肪酸被周?chē)M織細(xì)胞吸收，殘粒和多余的脂肪酸被肝細(xì)胞吸收。研究表明脂蛋白脂肪酶是血脂清除和組織攝入脂肪酸的限速酶，它的表達(dá)在轉(zhuǎn)錄和轉(zhuǎn)譯等多個(gè)不同水平上嚴(yán)格控制，以應(yīng)對(duì)不同的生理信號(hào)刺激。如果膳食脂肪的代謝調(diào)控出現(xiàn)問(wèn)題，將會(huì)導(dǎo)致高甘油三酯血癥，誘發(fā)心血管疾病、胰島素抵抗和肥胖等相關(guān)疾病。

膳食脂肪；脂蛋白脂肪酶；乳糜微粒；脂肪酸

人們?nèi)粘ｏ嬍持?5%～40%的能量來(lái)自膳食脂肪，甘油三酯（triglyceride，TG）是膳食脂肪的主要形式。膳食脂肪不能直接穿過(guò)小腸細(xì)胞進(jìn)入血液中，它需要首先在消化道中由脂肪酶等酶類降解為長(zhǎng)鏈的游離脂肪酸和甘油，再進(jìn)入小腸細(xì)胞重新合成TG，然后和脂蛋白等包裝成乳糜微粒分泌出來(lái)進(jìn)入血液循環(huán)[1]。血液中乳糜微粒含有的TG的釋放主要依靠毛細(xì)血管內(nèi)皮表面附著的脂蛋白脂肪酶（lipoprotein lipase，LPL）將其降解為游離的脂肪酸，從而被周?chē)M織利用。剩余的乳糜微粒殘粒經(jīng)血液循環(huán)被肝細(xì)胞捕獲吸收到細(xì)胞內(nèi)消化。餐后長(zhǎng)時(shí)間存在于血液中的TG和游離脂肪酸容易引起高甘油三酯血癥（hypertriglyceridemia），該病癥也是誘發(fā)肥胖、胰島素抵抗、Ⅱ型糖尿病和心血管疾病的主要因素之一[2-4]。血脂水平的調(diào)控涉及多 方面的代謝路徑，深入了解膳食脂肪的在體內(nèi)的代謝過(guò)程有助于我們更好地預(yù)防和治療上述疾病。本文主要圍繞膳食脂肪的消化過(guò)程和外周血脂代謝相關(guān)的脂蛋白脂肪酶的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 消化道中膳食脂肪的吸收與轉(zhuǎn)運(yùn)

膳食脂肪的消化在口腔中已經(jīng)開(kāi)始了。舌部的馮?埃布納腺（von Ebner gland）分泌的舌脂肪酶（lingual lipase）能夠分解TG[5]。胃部的胃底腺分泌胃脂肪酶對(duì)脂肪作進(jìn)一步消化，并 通過(guò)胃的蠕動(dòng)對(duì)膳食脂肪進(jìn)行乳化。初步乳化的脂質(zhì)進(jìn)入十二指腸，在膽汁鹽刺激的脂肪酶（bile-salt-stimulated lipase）和胰腺分泌的胰脂肪酶的作用下，膳食脂肪被進(jìn)一步水解、吸收，形成微膠粒后進(jìn)入到小腸[6]。胰脂肪酶催化功能的有效發(fā)揮還需要胰臟本身分泌的輔脂肪酶（colipase）的作用，另外肝臟分泌的膽汁也有助于脂質(zhì)的乳化[7]。

膳食脂肪在小腸中繼續(xù)被胰脂肪酶降解為游離脂肪酸和2-單酰甘油（2-monoacylglycerol，2-MAG），通過(guò)主動(dòng)擴(kuò)散或轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白吸收到小腸細(xì)胞內(nèi)部。參與游離脂肪酸和2-單酰甘油運(yùn)送的膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白主要可以分為三大類：脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（fatty acid transport proteins，F(xiàn)ATP）、外周質(zhì)膜脂肪酸結(jié)合蛋白（peripheral plasma membrane fatty acid-binding protein，F(xiàn)ABPpm）和脂肪酸轉(zhuǎn)位酶/簇決定蛋白36（ fatty acid translocase/cluster determinant 36，F(xiàn)AT/CD36）[8]。FATP1～6存在于細(xì)胞膜和細(xì)胞器上，具有長(zhǎng)鏈脂肪酰輔酶A合成酶（long chain fatty acyl-CoA synthetase）活性，對(duì)脂肪酸的攝入 利用起重要作用。FABP pm被證實(shí)是線粒體 天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶，主要參與維持胞質(zhì)和線粒體之間NADH/NAD的比例，可能攜帶游離脂肪酸進(jìn)入脂質(zhì)氧化代謝中。CD36最初作為膜上的脂肪酸轉(zhuǎn)位酶被發(fā)現(xiàn)，它由多種細(xì)胞分泌，參與多種生理活動(dòng)，如凋亡信號(hào)、吞噬、脂蛋白的吸附和氧化等過(guò)程，它對(duì)脂肪酸的攝取功能主要通過(guò)構(gòu)建基因敲除和過(guò)表達(dá)的轉(zhuǎn)基因小鼠而被發(fā)現(xiàn)[9]。

除了上述三類主要的脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白外，還有一些蛋白參與脂肪酸跨膜運(yùn)輸。介導(dǎo)內(nèi)吞作用的細(xì)胞小窩中富含陷窩蛋白（caveol in，CAV），陷窩蛋白主要有3種，其中陷窩蛋白1（CAV1）在 脂肪細(xì)胞中表達(dá)豐富，參與對(duì)脂肪酸的吸附和內(nèi)吞小泡的形成。CAV1對(duì)CD36轉(zhuǎn)譯后的穩(wěn)定和膜表達(dá)起重要作用，它還能夠?qū)⒓?xì)胞補(bǔ)充更新的CD36集中到小腸絨毛的細(xì)胞陷窩（caveolae）處，從而提高脂肪酸的吸收率。肌肉的收縮、胰島素的刺激和葡萄糖與葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4的結(jié)合都會(huì)顯著刺激CD36加速?gòu)陌麅?nèi)室膜定位到細(xì)胞膜上。位于膜表面的硫激酶（acyl-CoA syntase，ACS）也和脂肪酸的吸收有關(guān)，該蛋白通過(guò)在脂肪酸末端追加輔酶A，從而捕獲腸腔中游離脂肪進(jìn)入細(xì)胞窩進(jìn)而胞內(nèi)小室進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，ACS還可以對(duì)胞內(nèi)游離的脂肪酸尾部追加輔酶A來(lái)加速脂肪酸的代謝。胞質(zhì)脂肪酸結(jié)合蛋白（cytoplasmic fatty acid-binding protein，F(xiàn)A BPc）通過(guò)及時(shí)運(yùn)送脂肪酸，也能夠加速細(xì)胞對(duì)胞外脂肪酸的吸收[10]。

圖1 腸道中游離脂肪酸進(jìn)入小腸細(xì)胞的途徑Fig.1 Schematic pathways of fatty acid (FA) transport across the enterocyte membrane

膳食脂肪在消化道中 被多種脂肪酶和輔脂肪酶主要降解為2-單酰甘油（2-MAG）和游離脂肪酸（free fatty acid，F(xiàn)FA），它們通過(guò)主動(dòng) 和被動(dòng)運(yùn)輸?shù)姆绞奖恍∧c細(xì)胞吸收（圖1），然后通過(guò)單酰甘油途徑（monoacylglycerol pathway，MA G pathway）重新合成TG并參與形成乳糜微粒。腸道中的單酰甘油可被胰脂肪酶和膽固醇酯酶（cholestero l esterase）進(jìn)一步降解為甘油和FFA，也被小腸細(xì)胞吸收，只有少量的 FFA和甘油可直接進(jìn)入血液循環(huán)。

2 乳糜微粒的合成與分泌

進(jìn)入到小腸細(xì)胞中的游離脂肪酸將會(huì)被運(yùn)送到內(nèi)質(zhì)網(wǎng)重新合成TG并被包裝進(jìn)乳糜微粒中（圖2）。小腸細(xì)胞內(nèi)的脂肪酸結(jié)合蛋白家族包括FABP1～9和維甲酸結(jié)合蛋 白（retinoid binding protein，RBP）[11-12]。其中FABP1、FABP2在小腸內(nèi)高度表達(dá)的。游離脂肪酸與FABP結(jié)合后被運(yùn)送到內(nèi)質(zhì)網(wǎng)作進(jìn)一步酯化。催化該酯化反應(yīng)的是單酰甘油酰基轉(zhuǎn)移酶（monoacylgycerol acyltransferase，MGAT）和二酰甘油?；D(zhuǎn)移酶（diacylgycerol acyltransferase，DGAT）。MGAT將長(zhǎng)鏈脂肪酸和單酰甘油二者重新合成甘油二酯[13]。MGAT主要有3 種形式，小腸組織中高表達(dá)的主要是MGAT2和MGAT3，其他組織主要表達(dá)MGAT1[14]。新合成的甘油二酯再被DGAT?；纬蒚G。DGAT1和DGAT2主要表達(dá)在小腸細(xì)胞的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上，DGAT1大約承擔(dān)小腸內(nèi)85%的二酰甘油酰基轉(zhuǎn)移酶活力。

圖2 富含TG的乳糜微粒的組裝過(guò)程Fig.2 triglyceride (TG)-rich chylomicron assembl y

新合成的TG與載脂蛋白B的一段ApoB48形成 最初的乳糜微粒，這個(gè)過(guò)程需要微粒體甘油三酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（microsomal triglyceride transfer protein，MTP）的參與。MTP是異質(zhì)二聚體蛋白，含有相對(duì)分子質(zhì)量97的蛋白亞單位和相對(duì)分子質(zhì)量55的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)分子伴侶蛋白質(zhì)二硫鍵異構(gòu)酶（pro tein disulfide isomerase，PDI）。ApoB48的新生多肽鏈在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)腔中脂質(zhì)化并形成原初脂質(zhì)顆粒，MTP與之結(jié)合促使顆粒融合擴(kuò)大。新合成的TG與MTP結(jié)合進(jìn)入顆粒，從而形成初始的乳糜微粒。隨后更多的膽固醇酯、視黃醇酯和VE也在MTP的幫助下進(jìn)入乳糜微粒[15]。形成的乳糜微粒的表面主要由單層磷脂（主要是磷酯酰膽堿）、游離的膽固醇和蛋白質(zhì)構(gòu)成。最初的乳糜微粒還非常大，往往還含有其他載脂蛋白如ApoA 1、ApoA4和ApoCs，這些載 脂蛋白主要幫助TG包裝進(jìn)入乳糜微粒。由于原初乳糜微粒形成過(guò)程中不斷吸收TG，因此其體積不斷增大，最后由內(nèi)質(zhì)網(wǎng)分泌出來(lái)時(shí)直徑大約為250 nm[16]。

由內(nèi)質(zhì)網(wǎng)分泌出來(lái)的原初乳糜被包裹在 囊泡中，該囊泡稱為前乳糜微粒轉(zhuǎn)運(yùn)囊泡（prechylomicron transport vesicles，PCTVs），因?yàn)樗鼈兒偷鞍踪|(zhì)分泌形成的囊泡不同。此時(shí)的PCTV含有多種蛋白，如：外殼蛋白復(fù)合物2（coat protein complex 2，COP2），內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜蛋白GTP酶家族的Sar1、Sec23、Sec24、Sec13和Sec31等。此外囊泡相關(guān)膜蛋白7（vesicle-associated membrane protein 7，VAMP7）、CD36和FABP1也是轉(zhuǎn)運(yùn)囊泡的組成成分，研究還發(fā)現(xiàn)PCTV的形成需要蛋白激酶C催化的ATP參與磷酸化過(guò)程[17-18]。VAMP7作為囊泡可溶性N-乙基馬來(lái)酰亞胺-敏感因子附著蛋白膜受體（vesiclesoluble N-ethylmaleimide sensitive factor attachment protein receptors，v-SNARE）家族成員，是小腸細(xì)胞特異蛋白，它在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)集中表達(dá)后包涵PCTV中與高爾基體順式面的靶膜相關(guān)SNARE（target-SNARE，t-SNARE），主要是Syntaxin5、Rbet1和Vit1a相互作用后形成SNARE復(fù)合物，促進(jìn)PCTV和高爾基體膜融合，釋放乳糜微粒進(jìn)入高爾基體。乳糜微粒運(yùn)輸?shù)礁郀柣w后，ApoB48還將進(jìn)行糖基化[19]。

食物中的膽固醇大都呈游離形式，但是仍然有10%～15%以膽固醇酯的形式存在。攝入的膽固醇主要來(lái)源于動(dòng)物食品，如蛋、奶制品和肉類。酯化的膽固醇在消化道中被 膽固醇酯酶（cholesterol esterase）分解為膽固醇和脂肪酸。隨膽汁和脂肪一起形成微團(tuán)進(jìn)入小腸。尼曼匹克癥C1類似蛋白1（Niemann-Pick C1 like prot ein，NPC1L1）是跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)游離膽固醇到內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的重要蛋白。ATP結(jié)合盒蛋白G5/8（ATP-binding cassette protein G5/8，ABCG5/8）作為異源雙體蛋白，控制膽固醇流出，它們?cè)诟渭?xì)胞和小腸細(xì)胞表面表達(dá)量很高[20]。膽固醇在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)被膽固醇?；D(zhuǎn)移酶（cholesterol acyltransferase 1/2，ACAT 1/2）?；由现舅?。微粒體TG轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白也幫助膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)并與載脂蛋白ApoB48結(jié)合進(jìn)入乳糜微粒[21]。

乳糜顆粒由小腸細(xì)胞高爾基體轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞膜表面分泌出來(lái)，具體分子機(jī)制還不是十分清楚。腸腔的磷脂酰膽堿和小腸細(xì)胞ApoA4表達(dá)對(duì)乳糜微粒的分泌顯得非常重要。分泌到胞外基底部的乳糜微粒和周?chē)M織液形成淋巴液，由毛細(xì)淋巴管匯入乳糜池，進(jìn)入胸導(dǎo)管，由左鎖骨下靜脈導(dǎo)入血液循環(huán)系統(tǒng)。當(dāng)乳糜微粒進(jìn)入血液中后，通過(guò)相互作用交換，捕獲其他的載脂蛋白，主要是ApoC2、ApoE，同時(shí)脫去ApoA1、ApoA4[22]。

3 LPL介導(dǎo)的乳糜微粒的降解過(guò)程

乳糜微粒攜帶的TG通過(guò)血液循環(huán)運(yùn)送到脂肪組織、心臟和骨骼肌，供給這些組織和器官作為能量物質(zhì)消耗或貯存起來(lái)（圖3）。負(fù)責(zé)降解乳糜微粒中TG的是LPL，它主 要分布在這些組織器官附近的小毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞管腔面。血管表面的硫酸肝素聚糖（heparan sulphate proteoglycan，HSPG）和乳糜微粒表面的載脂蛋白相互作用，將乳糜微粒附著在小毛細(xì)血管腔。血管表面的LPL與乳糜微粒中富含TG的脂蛋白作用，將微粒中的TG降解成游離的脂肪酸。游離脂肪酸被血管內(nèi)皮細(xì)胞膜蛋白CD36拾獲，傳遞給毛細(xì)血管底部周?chē)慕M織細(xì)胞完全降解掉，釋放能量或貯存起來(lái)[23]。大約5%～35%的游離脂肪酸作為溢出（spillover）成分仍然停留在血液循環(huán)中，最終進(jìn)入肝臟細(xì)胞形成低密度或極低密度脂蛋白的成分，也有部分脂肪酸形成異位脂肪沉積在胰臟，導(dǎo)致胰島素抵抗病癥的發(fā)生。LPL的催化過(guò)程發(fā)生很快，大約幾分鐘內(nèi)即可完成，被LPL降解后的乳糜微粒的殘粒（remnant）最終由肝臟處理掉[24]。

圖3 外周TG在毛細(xì)血管中被降解的過(guò) 程Fig.3 Lipolysis of peripheral TG in capillary

4 肝臟對(duì)殘余血脂的清除作用

正常情況下每天膳食脂肪中的8%～12%通過(guò)肝臟處理，糖尿病患者則達(dá)到10%～16%[25]。肝臟細(xì)胞能夠高表達(dá)肝脂肪酶，該酶大約有40%的氨基酸和LPL相同。脂肪酶通過(guò)HSPG錨定在肝血竇內(nèi)皮細(xì)胞和竇周間隙的肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞表面。肝脂肪酶對(duì)乳糜微粒的整體水解能力較弱，但是對(duì)乳糜微粒殘粒中TG、中密度脂蛋白、富含TG的高密度脂蛋白水解能力較強(qiáng)[26]。肝臟處理殘粒的機(jī)制還有許多未清楚的地方。一般認(rèn)為位于肝細(xì)胞膜微纖毛表面的受體與殘粒表面的蛋白相互作用，固定殘粒，進(jìn)而吞噬消化。這些受體包括低密度脂蛋白受體（low de nsity lipoprotein receptor，LPLR）、低密度受體相關(guān)蛋白1（LDL receptor related protein 1，LRP1）和HSPG。殘粒表面的ApoE帶有陽(yáng)離子 殘基，能夠與肝細(xì)胞受體的陰離子結(jié)構(gòu)域相互作用，加速結(jié)合的過(guò)程。肝脂肪酶和LPL二者與HSPG、LRP1的結(jié)合也是通過(guò)配體和受體的形式進(jìn)行的[27]。

5 LPL的調(diào)控作用

5.1 LPL的合成與轉(zhuǎn)運(yùn)

LPL主要在心臟、骨骼肌、白色脂肪和棕色脂肪組織合成。部分含有較低活力LPL的組織如肺、脾臟和肝臟中的LPL主要由分散在 其中的巨噬細(xì)胞合成。不過(guò)LP L只在胎兒的肝臟中短暫表達(dá)，在成人肝臟中并不表達(dá)。肝臟血竇中可以檢測(cè)到許多LPL，估測(cè)是從血液中回收的。乳腺周?chē)闹炯?xì)胞也分泌許多LPL，并和乳汁一起混合形成乳脂微粒[28]。

LPL以非共價(jià)鍵進(jìn)行頭尾相接形成同源雙聚體，并分泌到胞外并作為酶活性表達(dá)的主要形式。該雙聚體的形成依賴于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的膜蛋白-脂肪酶成熟因子1（lipase maturation factor 1，LMF1）。若缺失該蛋白，LPL不能被正確折疊和組裝，也不能形成雙聚體，并且L PL在細(xì)胞內(nèi)很快被降解。LPL以雙聚體的形成存在很可能有利于細(xì)胞對(duì)其活性的調(diào)節(jié)，研究表明抑制LPL活性的血管生成素樣蛋白4（angiopoetin-like 4，Angptl4）能夠?qū)㈦p聚體形式的LPL轉(zhuǎn)化為單體。這種調(diào)節(jié)機(jī)制在脂肪細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)時(shí)起重 要作用[29]。

雖然LPL對(duì)于加工富含 TG的脂蛋白起到重要作用，但是LPL是如何到達(dá) 毛細(xì)血管管腔仍然有許多令人疑惑的地方。早期的研究者認(rèn)為L(zhǎng)PL通過(guò)電荷吸附作用與HSPG作用結(jié)合到毛細(xì)血管的內(nèi)皮細(xì)胞上，肝素可以破壞這種結(jié)合，釋放LPL到血液中，從而在臨床上得以測(cè)定血漿中LPL的活性[30]。但是這種解釋無(wú)法令人滿意，因?yàn)镠SPG缺乏組織表達(dá)的特異性，LPL也無(wú)法依靠該蛋白從細(xì)胞表面到達(dá)小毛細(xì)血管的管腔面。也有報(bào)道認(rèn)為極低密度脂蛋白受體能夠?qū)PL運(yùn)輸?shù)矫?xì)血管管腔表面，但是該受體缺陷的小鼠血脂水平卻表現(xiàn)正常[31]。最終糖基磷酸酰肌醇錨定高密度脂蛋白結(jié)合蛋白1（glycosylphosphatidylinositol anchored high density lipoprotein binding protein 1，GPIHBP1）被發(fā)現(xiàn)，該蛋白隸屬于淋巴細(xì)胞抗原6家族（lymphocyte antigen 6，Ly6），該基因被敲除后的小鼠發(fā)生嚴(yán)重的高甘油三酯血癥，即使是喂食低脂食物也不能例外[32]。該蛋白在心臟和棕色脂肪組織表達(dá)量很高，含有兩個(gè)結(jié)構(gòu)域，其中N端為富含天冬氨酸和谷氨酸的酸性結(jié)構(gòu)域，該部位能夠與LPL的肝素結(jié)合結(jié)構(gòu)域相互作用。另外含有一個(gè)含10 個(gè)半胱氨酸的Ly6結(jié)構(gòu)域，這些半胱氨酸直接的二硫鍵使得該區(qū)域出現(xiàn)三指的模序結(jié)構(gòu)，也與LPL的結(jié)合有關(guān)[33]。目前認(rèn)為位于血管內(nèi)皮表面的GPIHBP1通過(guò)其酸性結(jié)構(gòu)域以套索手段捕獲錨定在內(nèi)皮細(xì)胞附近實(shí)質(zhì)細(xì)胞表面HSPG上的LPL，通過(guò)肽鏈的扭轉(zhuǎn)和Ly6結(jié)構(gòu)域?qū)PL從HSPG上“擰”下來(lái)，由組織空隙中轉(zhuǎn)移到毛細(xì)血管腔面。GPIHBP1-LPL復(fù)合體具體是如何穿梭到內(nèi)皮細(xì)胞的外側(cè)面還不清楚。當(dāng)LPL的C端與TG乳化顆粒間浸潤(rùn)后，部分LPL可從GPIHIBP1上脫離[34]。

位于小毛細(xì)血管表面的LPL還需要一個(gè)特殊的輔助因子ApoC2才能完全發(fā)揮催化作用。該結(jié)合部位主要位于LPL氨基端結(jié)構(gòu)域，包含兩個(gè)結(jié)合位點(diǎn)：65～68殘基和73～79殘基。這兩個(gè)結(jié)合部位相互配合，與ApoC2作用激活LPL，功能缺失、突變的ApoC2都會(huì)導(dǎo)致高甘油三酯血癥。ApoC3對(duì)LPL有抑制作用[35]。

LPL對(duì)血液中的脂肪降解非常重要，如果突變?cè)斐擅富盍θ笔?，將引起高甘油三酯血癥。L PL基因敲除的小鼠由于無(wú)法代謝乳脂，將在出生后24 h內(nèi)死亡。分別對(duì)心肌、骨骼肌、脂肪組織進(jìn)行組織特異性敲除LPL，也會(huì)對(duì)小鼠的血脂代謝造成巨大的影響[36-37]。

5.2 LPL的表達(dá)調(diào)控

LPL的組織表達(dá)調(diào)控對(duì)于機(jī)體充分利用主要能量物質(zhì)、保持能量穩(wěn)定、應(yīng)對(duì)胰島素刺激和脂蛋白代謝來(lái) 說(shuō)非常重要。而機(jī)體對(duì)于能量需求和激素變動(dòng)又使得調(diào)控過(guò)程變得非常復(fù)雜。LPL的調(diào)控可以發(fā)生在轉(zhuǎn)錄、轉(zhuǎn)錄后、轉(zhuǎn)譯和轉(zhuǎn)譯后 等多個(gè)不同環(huán)節(jié)水平，并且具有組織特異性[38]。

人的LPL的cDNA于1987年被克隆[39]，基因位于第8號(hào)染色體8p22，全長(zhǎng)大約30 kb，具有10個(gè)外顯子，初始翻譯的LPL全長(zhǎng)474 個(gè)氨基酸，去掉先導(dǎo)信號(hào)肽后剩余448 個(gè)氨基酸，相對(duì)分子質(zhì)量約為55 000。LPL可以分為兩個(gè)獨(dú)立的結(jié)構(gòu)域，其中N 端312 個(gè)氨基酸為主要形成起催化作用的結(jié)構(gòu)域，其活性中心的3 個(gè)氨基酸（Ser132、Asp156、His241）起酯解作用。C端主要結(jié)合脂水界面的TG。靠近C端的3 個(gè)色氨酸殘基（Trp390、Trp393、Trp394）對(duì)于TG、脂蛋白和TG乳化顆粒的結(jié)合起重要作用，突變后LPL對(duì)TG的催化效率大幅度下降94%。LPL對(duì)肝素的結(jié)合部位主要有兩個(gè)，一個(gè)位于C端403～407殘基，另外一個(gè)位于292～304殘基[35]。

LPL基因的5’端擁有大約4 000 個(gè)堿基對(duì)長(zhǎng)度的轉(zhuǎn)錄調(diào)控區(qū)，含有大量順式調(diào)控元件，例如固醇調(diào)節(jié)元件2（sterol regulatory element 2）、干擾素應(yīng)答元件（interferon response element）、過(guò)氧化物增殖子活化受體應(yīng)答元件（peroxisome proliferator-activated receptor（PPAR）-responsive element）、激活蛋白1元件（activator protein 1 element）、八聚體結(jié)合轉(zhuǎn)錄因子1（octamer binding proteins1，Oct-1）等。大部分順式元件都是正調(diào)節(jié)LPL的啟動(dòng)子[40]。調(diào)高小RNA miR-29a表達(dá)將抑制LPL的轉(zhuǎn)錄和轉(zhuǎn)譯水平[41]。

一些與LPL相互作用的蛋白，如脂肪酶成熟因子1、受體相關(guān)蛋白（receptor associated protein，RAP）是低密度脂蛋白受體家族成員，與LPL有高度親和力，它能夠阻止未成熟的LPL與HSPG或與低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白結(jié)合進(jìn)入分泌途徑。

一些細(xì)胞外的蛋白也對(duì)LPL活性起調(diào)節(jié)作用，如載脂蛋白ApoC1、ApoC2、ApoC3、ApoA5和ApoE，血管生成素樣蛋白家族成員Angpt l3、Angptl4和Angptl8。ApoC1、ApoC2和ApoC3都是由肝細(xì)胞產(chǎn)生釋放到血液中，其中ApoC2能夠促進(jìn)LPL的活力，但是過(guò)量表達(dá)則出現(xiàn)抑制作用。ApoC1、ApoC3能夠抑制LPL的活性，它們主要干擾LPL與乳糜微粒的集合，也會(huì)影響細(xì)胞代謝路徑，間接影響LPL的活力。血漿中載脂蛋白ApoA5能夠提高乳糜微粒和極低密度脂蛋白與蛋白多糖的結(jié)合力，提高LPL的水解能力[42]。ApoE在體外能夠抑制LPL的活力，在體內(nèi)能夠降低LPL對(duì)TG的清除速率。Angptl蛋白N端的卷曲螺旋結(jié)構(gòu)域（coiled-coil domain）能夠短暫結(jié)合到LPL，將LPL由雙聚體變?yōu)闊o(wú)活力的單體。在饑餓和運(yùn)動(dòng)時(shí)，Angptl4的表 達(dá)上升，有可能是機(jī)體調(diào)節(jié)LPL的主要手段，其中Angptl3和Angptl8對(duì)LPL有抑制作用[43-44]。A型重復(fù)分揀相關(guān)受體（sorting-related receptor with A-type repeats，SorLA）介導(dǎo)LPL在細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞間的運(yùn)輸，該受體在大腦中表達(dá)非常高并且和LPL具有高親和性，可能與LPL囊泡運(yùn)輸定位有關(guān)[45]。

對(duì)于脂肪細(xì)胞來(lái)說(shuō)，禁食會(huì)降低LPL表達(dá)，恢復(fù)進(jìn)食后4 h得以恢復(fù)。高碳水化合物比高脂食物更容易促進(jìn)脂肪細(xì)胞中LPL的表達(dá)。在禁食期間心臟部位肝素血漿中LPL活力增加了幾倍。胰島素也可以提高脂肪細(xì)胞中的LPL的表達(dá)。葡萄糖也有促進(jìn)脂肪細(xì)胞中LPL活力的作用，當(dāng)然這可能與LPL的糖基化水平有關(guān)。有實(shí)驗(yàn)表明[43]，大鼠的甲狀腺素通過(guò)負(fù)調(diào)控Angptl3的表達(dá)來(lái)調(diào)控LPL的活力，高甲狀腺素會(huì)降低骨骼肌和脂肪的LPL活力。睪酮和雌激素能夠抑制脂肪組織的LPL活力，但卻能提高心臟和骨骼肌的LPL活力。

5.3 與LPL相關(guān)的疾病

5.3.1 與LPL相關(guān)的遺傳缺陷

LPL基因直接突變?cè)斐蒐PL功能缺失是引起高甘油三酯血癥的重要因素，主要突變發(fā)生在外顯子4、5、6。除此之外還有些其他基因缺陷也會(huì)影響到LPL的活性。聯(lián)合脂肪酶缺陷（combined lipase deficiency，CLD）主要是LPL的成熟過(guò)程受到阻礙，目前認(rèn)為主要是與LPL成熟相關(guān)蛋白LMF1基因的突變有關(guān)，CLD小鼠患有嚴(yán)重的高甘油三酯血癥，出生后3 d即死亡[46]。

5.3.2 肥胖

游離脂肪酸的攝取和富含TG的脂蛋白的運(yùn)輸和攝入對(duì)胰島素應(yīng)答、能量平衡、體質(zhì)量調(diào)節(jié)和組成起重要作用。LPL作為餐后血脂消耗的主要成員，對(duì)體質(zhì)量的調(diào)控?zé)o疑顯得十分重要。近年來(lái)，LPL的活力也作為代謝綜合征的一個(gè)生物指標(biāo)，主要涉及肥胖、胰島素抵抗和血脂異常。利用單核苷酸多態(tài)性（single nucleotide polymorphism，SNP）分析表明LPL啟動(dòng)子區(qū)域的核酸突變對(duì)肥胖、Ⅱ型糖尿病和血脂水平有很強(qiáng)的相關(guān)性[47]。

肥胖人群脂肪細(xì)胞中的LPL含量升高，對(duì)胰島素和食物無(wú)應(yīng)答。在體質(zhì)量下降期，脂肪組織中LPL含量也升高。胰島素對(duì)骨骼肌的作用不明顯。持續(xù)性的體質(zhì)量下降伴隨骨骼肌中高于70% LPL的下降。不過(guò)持續(xù)性的體質(zhì)量下降時(shí)，脂肪組織的LPL下降卻不明顯，甚至升高到體質(zhì)量減輕前的水平[35]。實(shí)際上，短時(shí)間內(nèi)體質(zhì)量的增加和減少并不困難，困難的是長(zhǎng)期保持下去。這涉及機(jī)體對(duì)能量的消耗分配、貯存和氧化等一系列過(guò)程，進(jìn)而對(duì)機(jī)體的體質(zhì)量和脂肪組織進(jìn)行調(diào)控。

5.3.3 動(dòng)脈粥樣硬化

動(dòng)脈粥樣硬化主要是因?yàn)橹|(zhì)在動(dòng)脈內(nèi)積聚造成炎癥，誘導(dǎo)動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞分泌趨化因子，導(dǎo)致T細(xì)胞和單核細(xì)胞浸潤(rùn)。單核細(xì)胞后來(lái)分化為巨噬細(xì)胞，巨噬細(xì)胞吞入脂蛋白后，最終變成泡沫細(xì)胞。吞噬作用又促進(jìn)了更多富含TG的脂蛋白進(jìn)入動(dòng)脈壁。利用cre-loxP定向缺失巨噬細(xì)胞LPL的小鼠與ApoE基因敲除小鼠雜交的后代MLpLKO/ApoEKO小鼠進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，該轉(zhuǎn)基因雜交鼠的巨噬細(xì)胞內(nèi)TG、CD36和肉毒堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶（carnitine palmitoyltransferase 1，CPT1）表達(dá)水平顯著降低，并顯著降低飲食引起的小鼠動(dòng)脈粥樣硬化的形成[48]，這說(shuō)明巨噬細(xì)胞LPL在動(dòng)脈粥樣硬化過(guò)程中起重要作用。

5.3.4 糖尿病、癌癥和阿茲海默癥

血脂紊亂也和糖尿病、胰島素抵抗、感染和癌癥有關(guān)。研究表明Ⅰ型和Ⅱ糖尿病患者以及胰島素抵抗患者的脂肪組織中LPL酶活力下降。中度糖尿病患者的心肌和冠狀動(dòng)脈的LPL酶活力下降，并伴隨高甘油三酯血癥[49]。當(dāng)藥物控制病情后，LPL酶活力開(kāi)始上升。乳腺癌、脂肪肉瘤、前列腺癌和慢性淋巴細(xì)胞白血病等患者的癌細(xì)胞中都檢測(cè)到了LPL的表達(dá)[24]。LPL在大腦細(xì)胞中分布很廣，與炎癥和神經(jīng)元分化有關(guān)。阿茲海默癥患者海馬齒狀回部位的粒細(xì)胞和周?chē)挥|中的LPL免疫組化檢出量顯著減少，具體成因還有待進(jìn)一步研究[50-51]。

6 結(jié) 語(yǔ)

膳食脂肪的消化主要在小腸中進(jìn)行，然后被 小腸細(xì)胞包裝成乳糜微粒進(jìn)入血液循環(huán)，在心臟、肌肉和脂肪組織附近小毛細(xì)血管內(nèi)被LPL降解為脂肪酸而被周?chē)M織細(xì)胞吸收。由于機(jī)體的生理和營(yíng)養(yǎng)狀況不同，不同的組織細(xì)胞對(duì)脂肪酸的攝入需求變動(dòng)很大，LPL對(duì)血脂的水解、脂肪酸的攝入和胞內(nèi)脂質(zhì)的穩(wěn)定起重要調(diào)控作用。因此，LPL本身表達(dá)和催化活性也受到不同的調(diào)節(jié)蛋白和激素信號(hào)調(diào)控。了解膳食脂肪的代謝過(guò)程可以幫助我們控制食物中脂肪的合理攝入以及餐后脂肪的有效消化吸收，保持健康的血脂水平，防 治血脂紊亂、肥胖、心血管疾病和肥胖等疾病。

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Metabolism of Postprandial Dietary Fat and Lipoprotein Lipase

HUANG Hai， MI Yang， TIAN Miaomiao， GUO Yaping， GE Yifei， LI Bojie， LIAO Ran
(School of Life Sciences， Shanghai University， Shanghai 200444， China)

The metabolism of postprandial fat is complex. It involves several processes of dietary fat including digestion in alimentary canal， cellular synthesis and translocation of chylomicron， hydrolysation of plasma triglyceride and clearance of remnant. Fat-digesting enzymes in the digestive tract catalyze the hydrolysis of triacylglycerol to free long-chain fatty acids that are transported across the plasma membrane of enterocytes by many kinds of proteins. In enterocytes， long-chain fatty acids are esterificated to form triacylglycerol and packed into chylomicron with some lipoproteins. The newly assembled chylomicrons carry the triacylglycerol from the diet and translocate into blood circulation. The plasma triacylglycerol is hydrolyzed into fatty acids by lipoprotein lipase attached to the capillary endothelium and utilized by surrounded tissue. The remnant and residual fatty acids will be recycled by hepatic cells. Because lipo protei n lipase (LPL) is the rate-limiting enzyme for plasma triglyceride clearance and tissue uptake of fatty acids， the activity of which is carefully controlled at the transcriptional and translatio nal levels in the response to diverse physiological stimuli. The dysregulation of dietary fat metabolism will initiate postprandial hypertriglyceridemia， which is associated with cardiovascular disease， insulin resistance and obesity.

dietary fat; lipoprotein lipase; chylomicron; fatty acid

Q556.1

A

1002-6630（2015）09-0235-07

10.7506/spkx1002-6630-201509044

2014-05-23

國(guó)家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目（81171190）；國(guó)家級(jí)大學(xué)生創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)訓(xùn)練計(jì)劃項(xiàng)目（CXGJ-13-038）

黃海（1971—），男，講師，博士，研究方向?yàn)樯幬铩⑸窠?jīng)退行性病變和心血管疾病。E-mail：huanghai@staff.shu.edu.cn