黃婷婷　綜述，汪　凱審校

偏頭痛患者認(rèn)知功能初步研究

黃婷婷綜述，汪凱審校

摘要偏頭痛是一種慢性神經(jīng)血管性疾患，也是臨床上常見(jiàn)的原發(fā)性頭痛類型之一，常有遺傳背景，多起病于兒童期和青春期，中青年期達(dá)發(fā)病高峰。人群中患病率約為5%～10%，男女患者比例約為1∶3。偏頭痛被認(rèn)為是一種進(jìn)行性加重的腦功能失調(diào)，與認(rèn)知損害相關(guān)。為探討影響偏頭痛患者認(rèn)知功能的因素及可能機(jī)制并提出防治偏頭痛的措施，對(duì)偏頭痛患者的認(rèn)知功能如記憶力、注意力、執(zhí)行功能、時(shí)間知覺(jué)等進(jìn)行初步研究。

關(guān)鍵詞偏頭痛；認(rèn)知功能；認(rèn)知損害

偏頭痛是臨床上常見(jiàn)的原發(fā)性頭痛類型之一，可由情緒、應(yīng)激、睡眠、飲酒、食物、氣溫、勞累等多種因素誘發(fā)。每年我國(guó)偏頭痛所致的經(jīng)濟(jì)損失高達(dá)3 371億元／年，每100個(gè)人里就有9個(gè)人患偏頭痛，日常生活受到偏頭痛嚴(yán)重影響的患者占24%［1］。Brown et al［2］發(fā)現(xiàn)偏頭痛患者頭痛發(fā)作頻率與健康功效呈負(fù)相關(guān)性，減少頭痛發(fā)作頻率可提高偏頭痛患者生活質(zhì)量。隨著醫(yī)學(xué)事業(yè)的發(fā)展，治療偏頭痛的藥物越來(lái)越多，但慢性偏頭痛仍是最棘手的偏頭痛類型，且不同程度地影響患者的生活和工作質(zhì)量。因此，研究偏頭痛患者的認(rèn)知功能、相關(guān)機(jī)制及影響因素并提出可能的防治措施是必要和有意義的。

1　偏頭痛患者認(rèn)知功能研究

目前關(guān)于偏頭痛患者認(rèn)知功能的研究主要集中于注意力、記憶力、執(zhí)行功能、時(shí)間感知力、分析和解決問(wèn)題能力等認(rèn)知領(lǐng)域，但研究結(jié)果存在不一致。Moutran et al［3］發(fā)現(xiàn)偏頭痛兒童雖然在平均智力上與正常兒童相當(dāng)，但在信息、算術(shù)、詞匯、圖形拼湊等子測(cè)試中的表現(xiàn)明顯遜色于正常兒童，說(shuō)明偏頭痛兒童的注意力、記憶力、信息加工速度等認(rèn)知能力下降，而Iacovelli et al［4］發(fā)現(xiàn)原發(fā)性頭痛（包括偏頭痛和緊張性頭痛）兒童的空間記憶能力與正常對(duì)照組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Schmitza et al［5］發(fā)現(xiàn)成人偏頭痛患者執(zhí)行功能下降，并采用頭顱磁共振及基于體素形態(tài)測(cè)量學(xué)方法證實(shí)了額葉結(jié)構(gòu)與執(zhí)行功能的關(guān)系，而Ristet al［6］運(yùn)用電話認(rèn)知評(píng)估（一種整體認(rèn)知功能評(píng)估方法，與簡(jiǎn)易精神狀態(tài)測(cè)試相似）測(cè)試女性偏頭痛患者的認(rèn)知功能，發(fā)現(xiàn)女性偏頭痛患者的語(yǔ)義記憶、語(yǔ)言和執(zhí)行功能、詞匯流暢性等認(rèn)知功能與對(duì)照組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且潛在的認(rèn)知下降風(fēng)險(xiǎn)也沒(méi)有增加，除上述注意力和記憶力兩大主要認(rèn)知領(lǐng)域外，一些研究者還對(duì)偏頭痛患者的時(shí)間感知力及處理問(wèn)題能力進(jìn)行研究，如Zhang et al［7］發(fā)現(xiàn)偏頭痛患者的時(shí)間知覺(jué)能力受損，主要體現(xiàn)為對(duì)“毫秒”的時(shí)間感知力下降，Kropp et al［8］運(yùn)用事件相關(guān)電位試驗(yàn)方法對(duì)偏頭痛患者的指令信號(hào)后負(fù)變化（某個(gè)主體活躍、嘗試去適應(yīng)一種新局面并尋找一種解決方案的指標(biāo)）、習(xí)得性無(wú)助及抑郁之間的關(guān)系進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)偏頭痛患者面對(duì)問(wèn)題并不是無(wú)能為力，而是嘗試一切方法來(lái)達(dá)到目的，這種壓力迫使其內(nèi)在的力量得以延伸和擴(kuò)大，偏頭痛患者的指令信號(hào)后負(fù)變化是避免失敗和無(wú)助的一種期待電位，與正常人不同的是偏頭痛患者對(duì)意外事件的發(fā)生更敏感，從而為適應(yīng)新局面表現(xiàn)出更顯著的皮質(zhì)反應(yīng)。

2　影響偏頭痛患者認(rèn)知功能的可能因素

2．1發(fā)病年齡

Amberla et al［9］對(duì)33例CADASIL（伴有皮質(zhì)下梗死和白質(zhì)腦病的常染色體顯性遺傳性腦動(dòng)脈?。┗颊哌M(jìn)行回顧性研究，發(fā)現(xiàn)52%的患者有偏頭痛病史。其中，第1次頭痛發(fā)作年齡在45歲以上的患者認(rèn)知功能（記憶力、注意力等）下降更顯著，說(shuō)明偏頭痛對(duì)年齡越大的患者造成的認(rèn)知功能損害越顯著，偏頭痛可能導(dǎo)致患者腦白質(zhì)病變。Waldie et al［10］以新西蘭Dunedin市1972年4月1日～1973年3月31日出生的人群為研究對(duì)象，采

2015－05－14接收

2．2頭痛類型

偏頭痛包括很多亞型，如無(wú)先兆偏頭痛、有先兆偏頭痛、兒童周期性偏頭痛、視網(wǎng)膜性偏頭痛等，其中有先兆偏頭痛還分為家族性偏癱性偏頭痛、散發(fā)性偏癱性偏頭痛、基底型偏頭痛等，不同亞型的偏頭痛造成的認(rèn)知損害領(lǐng)域有所不同。Wang et al［11］發(fā)現(xiàn)無(wú)先兆偏頭痛患者發(fā)作間期覺(jué)醒水平和表淺注意力更高，但信息加工速度較慢且調(diào)整注意以最佳方式完成任務(wù)的能力下降。Karner et al［12］對(duì)一個(gè)偏癱性偏頭痛家族進(jìn)行長(zhǎng)達(dá)7年的隨訪并對(duì)其中6名家庭成員進(jìn)行認(rèn)知功能評(píng)估，發(fā)現(xiàn)其語(yǔ)言能力和言語(yǔ)記憶保持完整，而形象記憶、注意力、執(zhí)行功能的某些方面受損。還有一些學(xué)者研究了某些特殊類型偏頭痛患者大腦結(jié)構(gòu)及功能變化，如Russo etal［13］運(yùn)用冷水試驗(yàn)結(jié)合全腦血氧水平依賴的功能磁共振方法發(fā)現(xiàn)基底型偏頭痛患者的丘腦功能失調(diào)。

2．3頭痛病程

Pearson et al［14］采用單盲回顧性分析方法對(duì)74例偏頭痛患者及年齡、性別相匹配的74例無(wú)頭痛對(duì)照者進(jìn)行認(rèn)知功能測(cè)試，結(jié)果顯示偏頭痛患者的認(rèn)知功能在確診偏頭痛很長(zhǎng)一段時(shí)間內(nèi)仍保持相對(duì)完整，但隨著偏頭痛發(fā)作次數(shù)的累積，初級(jí)視覺(jué)皮層及小腦（不同于多數(shù)研究中的前額葉）功能失調(diào)引起的記憶力和執(zhí)行功能等認(rèn)知水平下降可能在病程較長(zhǎng)、年齡較大的偏頭痛患者中有所體現(xiàn)，從而導(dǎo)致患者的言語(yǔ)、算術(shù)及空間問(wèn)題解決能力、信息加工速度、詞匯運(yùn)用能力下降。

2．4患者性別

Wang et al［15］運(yùn)用事件誘發(fā)電位方法通過(guò)聽(tīng)覺(jué)古怪范式評(píng)估患者的認(rèn)知功能，發(fā)現(xiàn)偏頭痛患者P3波幅較對(duì)照組下降，而N2波幅在男性患者中較女性患者更大。事件誘發(fā)電位中的P3成分代表對(duì)環(huán)境刺激作出合適反應(yīng)時(shí)的注意力和工作記憶能力，這表明偏頭痛患者的自動(dòng)注意轉(zhuǎn)換能力下降，而N2成分代表執(zhí)行監(jiān)控、早期目標(biāo)選擇、應(yīng)答準(zhǔn)備功能，這說(shuō)明男性偏頭痛患者較女性患者有更敏感的大腦功能。

3　偏頭痛患者腦影像學(xué)表現(xiàn)及認(rèn)知功能下降的可能機(jī)制

目前研究偏頭痛、腦影像學(xué)改變及認(rèn)知功能三者關(guān)系的文獻(xiàn)較少，大部分文獻(xiàn)僅描述了偏頭痛患者存在哪些腦影像學(xué)改變。如Szabóet al［16］采用彌散加權(quán)磁共振影像學(xué)方法對(duì)21例女性偏頭痛患者及17例相匹配的無(wú)偏頭痛健康女性進(jìn)行研究，顯示偏頭痛患者右側(cè)額葉部分白質(zhì)呈非均質(zhì)性縮減，平均擴(kuò)散系數(shù)增加。概率纖維示蹤成像提示該腦區(qū)與疼痛腦網(wǎng)絡(luò)的其他腦區(qū)如眶額葉皮層、島葉、丘腦、背側(cè)中腦相聯(lián)系，推測(cè)偏頭痛患者上述腦區(qū)結(jié)構(gòu)改變可能反映腦可塑性改變適應(yīng)不良或中樞神經(jīng)系統(tǒng)白質(zhì)瓦解。Maleki et al［17］通過(guò)比較男、女偏頭痛患者頭顱MRI影像學(xué)表現(xiàn)，發(fā)現(xiàn)女性患者偏頭痛相關(guān)腦區(qū)結(jié)構(gòu)改變主要位于島葉和楔前葉，男性患者則主要位于海馬旁回。綜上所述，偏頭痛患者的腦影像學(xué)改變主要位于額葉及深部白質(zhì)，其余如腦干、島葉、海馬旁回等結(jié)構(gòu)目前較少被研究。額葉是社會(huì)認(rèn)知（社會(huì)注意能力、幽默感、情緒感知能力等）［18］、執(zhí)行功能［19］、注意力及記憶力（言語(yǔ)自由回憶）［20］的重要結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，白質(zhì)病變與執(zhí)行功能、詞匯流暢性及視空間能力、記憶力（言語(yǔ)記憶）、信息加工速度［21］等認(rèn)知功能相關(guān)，因而推斷偏頭痛患者上述認(rèn)知功能可能下降。但Kurth et al［22］運(yùn)用血管老化磁共振學(xué)研究方法對(duì)780例被試進(jìn)行認(rèn)知功能（使用簡(jiǎn)易精神狀態(tài)測(cè)試量表）與白質(zhì)高信號(hào)及腦梗死影像學(xué)表現(xiàn)兩者相互關(guān)聯(lián)的研究，結(jié)果顯示既往有嚴(yán)重頭痛病史的人群雖然白質(zhì)高信號(hào)比例較高，且伴有先兆偏頭痛與呈現(xiàn)出腦梗死的影像學(xué)結(jié)果相關(guān)聯(lián)，但通過(guò)簡(jiǎn)易精神狀態(tài)測(cè)試反應(yīng)出的記憶、執(zhí)行功能、反應(yīng)速度等認(rèn)知功能與上述影像學(xué)表現(xiàn)卻無(wú)關(guān)聯(lián)。故偏頭痛患者的認(rèn)知功能改變與腦影像學(xué)表現(xiàn)兩者關(guān)系仍需通過(guò)大量試驗(yàn)研究。

關(guān)于偏頭痛發(fā)作機(jī)制方面，除血管源學(xué)說(shuō)、皮質(zhì)擴(kuò)散抑制學(xué)說(shuō)、三叉神經(jīng)血管學(xué)說(shuō)三大經(jīng)典學(xué)說(shuō)外，Borsook et al［23］認(rèn)為是由于人類大腦會(huì)對(duì)環(huán)境及與中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)展階段相關(guān)的內(nèi)部信號(hào)作出相應(yīng)反應(yīng)，當(dāng)先天因素和后天因素共同作用于發(fā)病前階段，女性體內(nèi)的激素波動(dòng)可能會(huì)改變偏頭痛啟動(dòng)點(diǎn)。性激素水平在體內(nèi)的周期性變化可能直接改變大腦神經(jīng)元及神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞功能，雌激素對(duì)大腦神經(jīng)元細(xì)胞主要起興奮作用而孕激素則主要起抑制作用，這種調(diào)節(jié)功能在青春期女性偏頭痛患者中較為顯著，因而很多中青年女性偏頭痛患者發(fā)作時(shí)間與月經(jīng)周期相關(guān)。

4　藥物治療對(duì)偏頭痛患者認(rèn)知功能的影響

治療偏頭痛有很多方法，包括非藥物治療如避免誘因（食物、飲酒、情緒等）、經(jīng)顱磁刺激［24］及藥物治療如止痛藥、曲坦類、麥角胺類、抗癲癇藥等。

研究［25］顯示治療偏頭痛的藥物如鎮(zhèn)癇藥類在減少頭痛發(fā)作頻率的同時(shí)對(duì)認(rèn)知功能可能會(huì)造成一定的負(fù)性影響，如注意力下降、語(yǔ)言能力受損、思維受阻等，但Pandina et al［26］在長(zhǎng)達(dá)17年里對(duì)12歲青少年偏頭痛人群采用隨機(jī)、安慰劑對(duì)照、雙盲研究方法評(píng)價(jià)了托吡酯對(duì)認(rèn)知功能的影響，結(jié)果顯示青少年在使用50 mg／d或100 mg／d托吡酯預(yù)防偏頭痛發(fā)作時(shí)，每月頭痛發(fā)作次數(shù)明顯減少，且學(xué)習(xí)、記憶或執(zhí)行功能等認(rèn)知功能并不受影響。Kececi et al［27］則對(duì)22例預(yù)防性服用托吡酯（第1周25 mg／d，以后每周增加25 mg，直至第4周100 mg／d維持）的成人偏頭痛患者進(jìn)行神經(jīng)生理學(xué)和神經(jīng)心理學(xué)測(cè)試，結(jié)果顯示托吡酯明顯減少了偏頭痛發(fā)作頻率、持續(xù)時(shí)間及頭痛程度，且患者關(guān)于認(rèn)知功能下降的主訴隨服藥時(shí)間延長(zhǎng)而逐漸減少，托吡酯只造成韋氏記憶量表中視覺(jué)記憶的注意環(huán)節(jié)受損，而量表中的其他測(cè)試環(huán)節(jié)包括個(gè)人和實(shí)際信息、定向、精神控制和集中、邏輯記憶等功能以及認(rèn)知誘發(fā)電位中的P300波幅和潛伏期較服藥前未見(jiàn)明顯改變。以上研究均表明100 mg／d預(yù)防劑量的托吡酯對(duì)于青少年和成人的總體認(rèn)知功能影響不大。

另一些研究還提示曲坦類藥物在一定程度上可恢復(fù)偏頭痛患者的認(rèn)知功能，如Farmer et al［28］發(fā)現(xiàn)皮下注射6 mg舒馬普坦（5-HT1激動(dòng)劑），偏頭痛患者的認(rèn)知功能在15 min后立即恢復(fù)，30 min后達(dá)基線以上，45 min后持續(xù)上升。

5　總結(jié)

目前關(guān)于偏頭痛患者認(rèn)知功能有無(wú)損害的研究結(jié)果多不一致，本文綜合多篇近年發(fā)表的國(guó)外文獻(xiàn)得到以下結(jié)論：①目前關(guān)于偏頭痛患者認(rèn)知功能的研究主要集中在記憶力及注意力、執(zhí)行功能、時(shí)間知覺(jué)、分析和解決問(wèn)題能力等認(rèn)知領(lǐng)域，偏頭痛患者的認(rèn)知功能可能受到頭痛發(fā)病年齡、頭痛類型、頭痛病程、性別等多方面影響，發(fā)病年齡較晚、病程較長(zhǎng)、女性偏頭痛患者認(rèn)知功能受損較明顯，不同類型偏頭痛患者認(rèn)知損害領(lǐng)域有所差別；②眾多關(guān)于偏頭痛患者頭顱磁共振影像學(xué)表現(xiàn)的研究均提示偏頭痛患者的額葉及腦白質(zhì)病變概率較正常對(duì)照組高，這可能是偏頭痛患者認(rèn)知功能下降的病理基礎(chǔ)。男女偏頭痛患者腦區(qū)結(jié)構(gòu)改變并不一致，女性患者偏頭痛相關(guān)腦區(qū)結(jié)構(gòu)改變主要位于島葉和楔前葉，男性患者則主要位于海馬旁回；③治療偏頭痛的方法除止痛片、曲坦類及麥角胺類藥物外，經(jīng)顱磁刺激、生物反饋、避免誘因等非藥物治療手段也可幫助防治偏頭痛。關(guān)于各種類型的藥物是否對(duì)偏頭痛患者的認(rèn)知功能產(chǎn)生影響，各文獻(xiàn)研究結(jié)果不盡相同，但多數(shù)治療偏頭痛的藥物如托吡酯、曲坦類等對(duì)患者的總體認(rèn)知功能并無(wú)不良影響。

另外，還有一些研究者為探討認(rèn)知功能損害是否與頭痛類型或疼痛本身有關(guān)進(jìn)行了研究。Martins et al［29］通過(guò)對(duì)偏頭痛患者、非偏頭痛類型頭痛患者及無(wú)頭痛對(duì)照者進(jìn)行認(rèn)知功能測(cè)試，結(jié)果顯示與無(wú)頭痛者比較，偏頭痛患者及非偏頭痛類型頭痛患者均存在部分認(rèn)知功能下降，前者主要表現(xiàn)為持續(xù)注意力和信息加工速度下降，后者主要表現(xiàn)為記憶再現(xiàn)及語(yǔ)義記憶功能下降。上述研究說(shuō)明認(rèn)知損害并不僅僅局限于偏頭痛患者，偏頭痛患者的認(rèn)知功能損害是否存在特異性仍需進(jìn)一步探討。

世界衛(wèi)生組織發(fā)布的2001年世界衛(wèi)生報(bào)告將常見(jiàn)疾病按健康壽命損失年進(jìn)行排列，偏頭痛位列前20位，嚴(yán)重偏頭痛被定位為最致殘的慢性疾病，類同于癡呆、四肢癱瘓和嚴(yán)重精神?。?0］。偏頭痛常常影響患者的日常生活和工作效率，研究偏頭痛患者的認(rèn)知功能并探討其影像學(xué)表現(xiàn)病理生理基礎(chǔ)，進(jìn)而提出可能的病因機(jī)制和防治措施具有重大意義。目前關(guān)于偏頭痛患者認(rèn)知功能的研究大部分為橫斷面研究，缺乏縱向及動(dòng)物模型研究，受偏頭痛患者的發(fā)病年齡、頭痛病程、頭痛類型轉(zhuǎn)變等各方面因素影響較大，且各類研究中評(píng)估偏頭痛患者認(rèn)知功能的試驗(yàn)方法不一致，可能造成研究結(jié)果不一致，關(guān)于偏頭痛患者認(rèn)知功能研究有待進(jìn)一步拓展和完善。

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中圖分類號(hào)R 747．2

文獻(xiàn)標(biāo)志碼A

文章編號(hào)1000－1492（2015）10－1529－04

基金項(xiàng)目：國(guó)家自然科學(xué)基金（編號(hào)：91432301、81171273）

作者單位：安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科二病區(qū)神經(jīng)心理學(xué)實(shí)驗(yàn)室，合肥230022

作者簡(jiǎn)介：黃婷婷，女，碩士研究生；汪凱，男，教授，主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師，責(zé)任作者，E-mail：wangkai1964＠126．com用出生隊(duì)列研究方法分別在被試者3、5、7、9、11、13、15、18、21歲時(shí)進(jìn)行認(rèn)知功能方面的評(píng)估，當(dāng)被試者26歲時(shí)，按有無(wú)頭痛及頭痛的類型分為偏頭痛組、緊張性頭痛組及無(wú)頭痛對(duì)照組，并進(jìn)行認(rèn)知功能測(cè)試，結(jié)果顯示偏頭痛患者認(rèn)知功能損害主要表現(xiàn)在語(yǔ)言能力下降，而語(yǔ)言能力損害早在其3歲時(shí)即被發(fā)現(xiàn)且并沒(méi)有隨著年齡增長(zhǎng)而下降，3歲時(shí)語(yǔ)言能力主要與宮內(nèi)發(fā)育不良有關(guān)，故認(rèn)為偏頭痛并沒(méi)有導(dǎo)致認(rèn)知功能下降，偏頭痛患者語(yǔ)言能力損害可能源于宮內(nèi)大腦發(fā)育不良。