方會慧，孫旭群

(安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院藥劑科，國家中醫(yī)藥管理局中藥化學(xué)三級實驗室，安徽 合肥　230022)

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1例肝硬化失代償期并發(fā)自發(fā)性腹膜炎患者的藥學(xué)監(jiān)護

方會慧，孫旭群

(安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院藥劑科，國家中醫(yī)藥管理局中藥化學(xué)三級實驗室，安徽 合肥230022)

摘要:目的通過臨床藥師對患者實施藥學(xué)監(jiān)護，保障肝硬化患者用藥的安全有效。方法臨床藥師參與1例肝硬化失代償期并發(fā)繼發(fā)性腹膜炎患者的治療，分別從抗病毒藥物、利尿藥及自發(fā)性腹膜炎抗菌藥物選擇等方面實施全程藥學(xué)監(jiān)護，提出藥學(xué)建議并對患者進行用藥教育。結(jié)果通過藥學(xué)監(jiān)護，明顯提高了肝硬化患者用藥的安全性、有效性，及時發(fā)現(xiàn)藥物不良反應(yīng)并避免再次發(fā)生。結(jié)論臨床藥師積極開展藥學(xué)監(jiān)護，協(xié)同臨床醫(yī)生優(yōu)化用藥方案，有利于患者的用藥安全有效。

關(guān)鍵詞:臨床藥師；自發(fā)性腹膜炎；藥學(xué)監(jiān)護

自發(fā)性腹膜炎是肝硬化失代償期患者常見而嚴重的并發(fā)癥之一,也是患者死亡的主要原因之一。自發(fā)性腹膜炎的治療是很復(fù)雜的綜合性治療, 應(yīng)控制感染，維持電解質(zhì)酸堿平衡，保護心、肝、腎等重要臟器功能，加強支持治療等。本文就1例肝硬化失代償期并發(fā)自發(fā)性腹膜炎的治療，探討臨床藥師開展藥學(xué)監(jiān)護工作的切入點及相關(guān)的藥學(xué)監(jiān)護模式，保障患者安全有效用藥。

1病例簡介

患者，男，59歲，65 kg；因“反復(fù)腹脹8年，發(fā)熱1月余”于2013年6月28日入院。患者1月前無明顯誘因下出現(xiàn)發(fā)熱、伴寒戰(zhàn)，腹瀉，外院抗感染治療效果不佳(具體方案不詳)?；颊呒韧虚L期大量飲酒史(約30年，500 g·d-1)，8年前外院診斷混合性肝硬化(乙肝+酒精)，后多次出現(xiàn)上消化道出血、腹水，期間一直未服用抗病毒藥物。入院后查體：T 38.0℃，慢性肝病面容，皮膚鞏膜輕度黃染，肝掌(+)，蜘蛛痣(+)，壓痛(+)，反跳痛(-)，余無明顯陽性體征。輔助檢查：2013年6月28日血常規(guī)示：白細胞7.14×109·L-1，中性粒細胞比值60.20%，血紅蛋白73 g·L-1，血小板133×1012·L-1；生化：白蛋白21.70 g·L-1，總膽紅素31.3 μmol·L-1，谷丙轉(zhuǎn)氨酶56 U·L-1，堿性磷酸酶80 U·L-1，谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT)34 U·L-1；PT系列示：凝血酶原時間20.1 s，凝血酶原活動度46%；電解質(zhì)、血糖、腎功能未見明顯異常。腹部CT示肝硬化，腹水；

入院診斷為混合性肝硬化失代償期(乙肝+酒精)、自發(fā)性腹膜炎。

2主要診療過程

入院后立即行腹穿，并查腹水常規(guī)、生化及培養(yǎng)，予口服呋塞米40 mg+螺內(nèi)酯100 mg qd，靜滴頭孢西丁2.0 g q8h及還原型谷胱甘肽、甘草酸二胺等對癥支持治療。入院第2天，查HBV-DNA7.41 E+4 copies /mL，加用拉米夫定片100 mg qd。第3天,患者體溫仍維持在38℃左右，腹水常規(guī)示：多個核細胞絕對值306×106·L-1，紅細胞計數(shù)6 700×106·L-1，白細胞計數(shù) 480×106·L-1；腹水細菌培養(yǎng)：無細菌生長。加用替考拉寧，劑量為0.4 g qd，首日加倍?；颊咴诘谝淮屋斪⑻婵祭瓕幗Y(jié)束后約1 h出現(xiàn)寒戰(zhàn)、高熱，體溫達40.1℃，第二天在使用替考拉寧的同時再次出現(xiàn)高熱39.6℃，復(fù)查血常規(guī)示：白細胞8.25×109·L-1，中性粒細胞比值60.8%，血紅蛋白77 g·L-1，嗜酸性粒細胞比值2.4%；臨床藥師懷疑為藥物熱，建議停用替考拉寧，選擇對G-桿菌耐藥性較低的哌拉西林他唑巴坦4.5 g q8h 靜滴。3天后患者體溫逐漸恢復(fù)正常，腹部壓痛好轉(zhuǎn)?；颊咦≡浩陂g尿量均維持在1 500～2 000 mL，體重減輕0.3～0.5 kg·d-1，入院第9天查電解質(zhì)示：K+3.32 mmol·L-1，Na+127 mmol·L-1，加用氯化鉀緩釋片，后復(fù)查電解質(zhì)正常。

3討論

3.1抗病毒藥物的選擇患者現(xiàn)為肝硬化失代償期，此次查HBV-DNA陽性，需要行抗病毒治療。乙肝肝硬化患者肝癌發(fā)生率高達820～2 247/105，抗HBV治療不能完全阻止肝癌的發(fā)生，但可降低肝癌的發(fā)生率[1]。所以乙肝肝硬化失代償期抗病毒治療仍非常必要。歐洲肝臟病學(xué)會2012版《慢性乙型肝炎臨床實踐指南》推薦肝硬化失代償期使用強效低耐藥的恩替卡韋或替諾福韋，推薦級別為A1，同時明確提出不推薦使用拉米夫定?；谖覈?jīng)濟國情，指南推薦，這部分患者可選用恩替卡韋，也可以選用拉米夫定，必要時可考慮聯(lián)合阿德福韋酯治療。拉米夫定日費用較恩替卡韋少，但隨治療時間延長，病毒耐藥突變的發(fā)生率增高,耐藥突變后甚至可導(dǎo)致肝炎發(fā)作、病情加重。筆者所在地經(jīng)濟欠發(fā)達，病人多來自農(nóng)村，醫(yī)師經(jīng)驗性使用拉米夫定。臨床藥師與該患者及其家屬溝通，讓其了解了長期抗病毒的重要性，詳細告知拉米夫定和恩替卡韋的優(yōu)劣性，讓患者結(jié)合自身的經(jīng)濟條件選擇合適的抗病毒藥物。因抗病毒藥物需要長期服用，患者考慮到治療的可持續(xù)性，最后選擇了使用拉米夫定片。

3.2利尿劑的使用及電解質(zhì)監(jiān)測 患者B超示大量腹水，入院后即給予利尿劑呋塞米40 mg+螺內(nèi)酯100 mg qd。肝硬化腹水的一線治療是限鈉和使用利尿劑。起始利尿劑聯(lián)合治療能減少中度腹水的動員時間，維持血鉀的正常[2]。藥師告知患者所有利尿劑上午一次服完，這樣可以避免分次服用導(dǎo)致的夜尿增多，且使用藥依從性最大化。藥師監(jiān)護患者的尿量，每日清晨小便后稱體重一次，每天最大不超過0.5 kg，監(jiān)測電解質(zhì)變化?；颊咦≡浩陂g尿量均維持在1 500～2 000 m·L-1，體重減輕0.3～0.5 kg·d-1，利尿效果好，未調(diào)整利尿劑的劑量。入院第1天查電解質(zhì)：K+4.0 mmol·L-1，Na+125 mmol·L-1。肝硬化患者通常無低鈉血癥相關(guān)癥狀，除非血鈉<110 mmol·L-1或血鈉快速下降。血鈉<120～ 125 mmol·L-1是合理的界點，臨床藥師建議無需補充氯化鈉。第9天：K+3.32 mmol·L-1，Na+127 mmol·L-1，藥師建議加用氯化鉀緩釋片服用0.5 g bid，后復(fù)查電解質(zhì)正常。

3.3藥物熱的鑒別診斷患者入院后第4、5天仍有發(fā)熱，且較前明顯升高，可能的原因有：原有感染未控制；藥物熱。抗菌藥物導(dǎo)致的藥物熱易與原發(fā)的感染性發(fā)熱相混淆，主要的判斷標準[3]:(1)感染性發(fā)熱者應(yīng)用抗生素后體溫曾一度下降至正常，繼續(xù)用藥體溫再度升高或應(yīng)用抗生素后體溫反較用藥前升高，不能用原有的感染來解釋；(2)體溫雖然超出正常，但中毒現(xiàn)象并不顯著，精神狀態(tài)一般良好，心率也不快，無慢性病容；(3)白細胞多正常；(4)除發(fā)熱外，還出現(xiàn)藥物過敏癥狀，如皮疹、關(guān)節(jié)痛、嗜酸粒細升高等表現(xiàn)，且不能用其他原因解釋者；(5)若停藥后體溫在24～48 h內(nèi)恢復(fù)正常，則強烈提示藥物熱。該患者均在輸注替考拉寧時出現(xiàn)寒戰(zhàn)、高熱，體溫高峰較前明顯升高，但精神狀態(tài)良好，病情無加重趨勢，復(fù)查血常規(guī)白細胞正常。故用原有感染不好解釋，懷疑可能為替考拉寧導(dǎo)致的藥物熱。一項對3 377例病人進行的臨床研究中[4]，替考拉寧引起的發(fā)熱有27例(0.8%)；而另一項有1 545例病人參加的研究中[4]225例(14.6%)出現(xiàn)不良反應(yīng)，主要為皮疹(7%)和藥物熱(6%)。由此可見替考拉寧引起的藥物熱并不罕見。藥師建議停用替考拉寧，當(dāng)天體溫下降至37.5℃，后體溫恢復(fù)正常。結(jié)合藥物不良反應(yīng)的判斷標準，藥師認為：寒戰(zhàn)高熱很可能為替考拉寧引起的藥物熱,原因如下：(1)發(fā)熱與使用替考拉寧有合理的時間關(guān)系；(2)替考拉寧說明書及文獻中均有藥物熱的報道；(3)停藥后體溫下降；(4)發(fā)熱不能用患者的原有感染或其他藥物來解釋。

3.4自發(fā)性腹膜炎抗感染方案調(diào)整患者停用替考拉寧后，體溫高峰下降，但仍有低熱，可見原發(fā)感染仍未控制，自發(fā)性腹膜炎的抗感染方案該如何調(diào)整？

患者使用頭孢西丁2.0 g q8h抗感染治療3 d后仍有發(fā)熱，其治療效果不佳的原因可能還有：(1)抗菌譜未覆蓋耐藥的G+球菌；(2)抗菌強度不夠；(3)耐藥性，如產(chǎn)ESBL的腸桿菌科細菌。研究表明[5]自發(fā)性腹膜炎革蘭陰性菌約占60%~80%，其中以大腸埃希菌最為常見，革蘭陽性菌約占20%~40%，近些年G+菌有增加的趨勢。但萬古霉素和替考拉寧同屬于糖肽類抗菌藥物，兩者有交叉過敏反應(yīng)。替考拉寧導(dǎo)致的皮疹、瘙癢和藥物熱這類不良反應(yīng)發(fā)生率和萬古霉素大致相同，故臨床藥師不建議醫(yī)師使用萬古霉素。我院前3個季度細菌耐藥監(jiān)測結(jié)果，顯示頭孢西丁對大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌等G-桿菌的耐藥性均達60%以上。藥師認為頭孢西丁效果不佳可能是因為頭孢西丁對自發(fā)性腹膜炎常見的病原菌耐藥，而不是因為抗菌譜未覆蓋G+球菌，建議使用對G-桿菌耐藥性較低的哌拉西林他唑巴坦，劑量為4.5 g q8h。用藥3 d后患者體溫恢復(fù)正常。

3.5患者用藥教育 肝硬化是一種肝臟慢性、進行性、彌漫性、纖維性的病變，病程長，治療效果不明顯，且易反復(fù)發(fā)作,加強對肝硬化患者及家屬的教育是預(yù)防并發(fā)癥，提高其生活質(zhì)量并預(yù)防肝硬化復(fù)發(fā)的有效措施之一[6]。藥師對患者進行用藥教育，首先必須行抗病毒治療，拉米夫定片需要終身服用，每天服藥1片，不可漏服或停服。告訴患者拉米夫定發(fā)生耐藥率高，應(yīng)密切監(jiān)測，告知患者詳細的復(fù)查計劃：前3月每月復(fù)查一次HBV-DNA、乙肝五項定量及肝功能，了解拉米夫定的抗病毒效果，若療效不佳應(yīng)及時換藥，以后每3個月復(fù)查一次。藥師指導(dǎo)患者出院后每周稱體重，保持大便通暢，根據(jù)醫(yī)囑用藥，切忌濫用藥物，不可自行服用中草藥偏方。應(yīng)用利尿劑時不可過量，應(yīng)定期復(fù)查電解質(zhì)。該患者有腹水，應(yīng)低鹽飲食。食物應(yīng)以高熱量、高蛋白質(zhì)、高維生素、易消化食物為主，忌堅硬刺激性食物。若出現(xiàn)肝性腦病先兆，應(yīng)限制蛋白質(zhì)攝入。

4結(jié)論

在該病例中本人充分發(fā)揮藥學(xué)專業(yè)知識技能，全程監(jiān)測用藥安全性；同時，在抗感染治療效果不佳的情況下，結(jié)合本院實際細菌耐藥性監(jiān)測結(jié)果調(diào)整抗感染治療方案，避免了不良反應(yīng)的再次發(fā)生，使患者得以順利康復(fù)出院，從不同方面保證了臨床安全、合理用藥，體現(xiàn)了臨床藥師的價值，得到了臨床醫(yī)師及患者的認可。

參考文獻：

[1]Liaw YF, Sung JJ, Chow WC, et al. Lamivudine for patients with chronic hepatitis B and advanced liver disease [J].N Engl J Med,2004,351(15):1521-1531.

[2]Bruce A.Runyon Introduction to the revised American Association for the Study of Liver Diseases Practice Guideline management of adult patients with ascites due to cirrhosis [J]. Hepatology，2013,57(4):1651-1653.

[3]丁雄芳,胡毅堅.淺析抗生素致藥物熱[J].藥學(xué)實踐雜志,2009,27(1):71-72.

[4]李云天.糖肽類抗生素替考拉寧臨床使用中出現(xiàn)的不良反應(yīng)[J].國外醫(yī)藥·合成藥生化藥制劑分冊, 2000,21(6):358.

[5]劉園園,郭曉林,蔡艷俊.肝硬化并自發(fā)性腹膜炎的研究進展[J].中國老年學(xué)雜志,2014,33(23):6048-6050.

[6]阮輝麗,阮英.醫(yī)護患參與型健康教育模式在住院肝硬化患者中的應(yīng)用[J].當(dāng)代護士,2013(9):151-152.

◇臨床護理◇

(收稿日期：2014-08-03，修回日期：2014-10-20)

doi:10.3969/j.issn.1009-6469.2015.02.062