朱凱媛，蔡 輝

(1.南京中醫(yī)藥大學(xué)，江蘇 南京 210029;2.南京軍區(qū)南京總醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合科，江蘇南京 210002)

心室重構(gòu)是指心肌對(duì)壓力或容量超負(fù)荷產(chǎn)生代償性、適應(yīng)性改變，包括心肌細(xì)胞肥大、間質(zhì)纖維化和心肌細(xì)胞凋亡等，進(jìn)而發(fā)展為心力衰竭。心室重構(gòu)不僅表現(xiàn)為幾何形態(tài)學(xué)的改變，也體現(xiàn)在細(xì)胞間信號(hào)傳導(dǎo)、細(xì)胞外基質(zhì)及基因表達(dá)的改變上，是許多嚴(yán)重心血管疾病末期的共同通路。而氧化應(yīng)激在心室重構(gòu)的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮著重要作用，活性氧(ROS)可以通過(guò)多種途徑促進(jìn)心肌肥厚、間質(zhì)纖維化和心肌細(xì)胞凋亡，從而導(dǎo)致心室重構(gòu)。現(xiàn)就近年來(lái)氧化應(yīng)激與心室重構(gòu)的關(guān)系及相關(guān)藥物治療作一簡(jiǎn)要綜述。

1 氧化應(yīng)激概述

1.1 ROS的產(chǎn)生與來(lái)源 氧化應(yīng)激指機(jī)體受到各種有害刺激后，組織間或細(xì)胞內(nèi)氧自由基的產(chǎn)生與抗氧化之間失衡，進(jìn)而造成組織損傷，引發(fā)各類疾病。血管內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、成纖維細(xì)胞均能產(chǎn)生ROS。ROS主要包括超氧陰離子(O2·)、羥自由基(OH·)、過(guò)氧化氫(H2O2)、一氧化氮(NO·)等。體內(nèi)ROS的來(lái)源多種多樣，除線粒體電子傳遞鏈外，還有還原型輔酶I/還原型輔酶Ⅱ(NADH/NADPH氧化酶)、黃嘌呤氧化酶(XO)、髓過(guò)氧化物酶(MPO)、脂氧合酶(LO)、一氧化氮合酶(NOS)等［1］，各種途徑相互聯(lián)系相互影響，其中 NADH/NADPH氧化酶是生成ROS的“心臟”［2］。

1.2 ROS的效應(yīng) 生理情況下體內(nèi)的ROS生成與清除間處于動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài)，具有殺死有害微生物、調(diào)節(jié)免疫等獨(dú)特作用。而在病理?xiàng)l件下，當(dāng)ROS累積超過(guò)機(jī)體抗氧化防御能力時(shí)，生成與清除間的動(dòng)態(tài)平衡被打破，ROS快速累積，引起脂質(zhì)、蛋白質(zhì)和核酸的氧化損傷，從而引起氧化應(yīng)激，最終導(dǎo)致組織損傷，疾病的發(fā)生。另有研究發(fā)現(xiàn)，ROS還可作為細(xì)胞間信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)控某些基因的表達(dá)，紫外線照射、電磁輻射、吸煙也能促使ROS產(chǎn)生，導(dǎo)致氧化應(yīng)激［3］。

2 氧化應(yīng)激與心室重構(gòu)

2.1 氧化應(yīng)激與炎性因子 心肌細(xì)胞在缺氧損傷情況下炎性細(xì)胞因子表達(dá)水平升高，觸發(fā)炎癥反應(yīng)，包括促炎癥反應(yīng)分子及黏附分子的表達(dá)增強(qiáng)和細(xì)胞定向遷移，抑制心肌收縮力，加重心功能惡化，引起心室重構(gòu)。大量炎性細(xì)胞因子累積還可加速成纖維細(xì)胞的分化，膠原異常沉積導(dǎo)致心肌細(xì)胞結(jié)構(gòu)變化，進(jìn)一步加速心室重構(gòu)的進(jìn)程。李恩等［4］通過(guò)羅格列酮對(duì)心肌梗死大鼠心室重構(gòu)的影響及其炎性因子關(guān)系的研究發(fā)現(xiàn)，炎性因子如腫瘤壞死因子 α(TNF-α)、干擾素 γ(IFN-γ)、白細(xì)胞介素 1β(IL-1β)在心肌梗死大鼠心肌細(xì)胞表達(dá)明顯升高，說(shuō)明其參與了梗死后的心室重構(gòu)過(guò)程，且其表達(dá)與左室功能密切相關(guān)。IFN-γ和TNF-α是已知的觸發(fā)增加ROS表達(dá)的炎性細(xì)胞因子，Kurokawa等［5］通過(guò)對(duì)谷胱甘肽耗盡的大鼠原始高氧化狀態(tài)下心室重構(gòu)和心律失常的研究發(fā)現(xiàn)，模型大鼠IFN-γ和TNF-α表達(dá)含量增加，BSO(L-buthionine-sulfoximine，30 mmol·L-1，連續(xù) 14 d)注射可抑制 γ-谷氨酰半胱氨酸合成酶和谷胱甘肽系統(tǒng)，IFN-γ和TNF-α的表達(dá)水平在BSO處理的大鼠中沒(méi)有增加，組織學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)經(jīng)BSO處理的大鼠心室結(jié)構(gòu)沒(méi)有異常，說(shuō)明BSO可抑制心室重構(gòu)的炎癥反應(yīng)。另有研究發(fā)現(xiàn)核因子κB(NF-κB)的激活在心室重構(gòu)中起重要作用，NF-κB信號(hào)通路與心肌細(xì)胞凋亡、平滑肌細(xì)胞增殖和炎癥反應(yīng)有密切關(guān)聯(lián)，在心室重構(gòu)中，NF-κB激活，其下游因子白細(xì)胞介素1(IL-1)、白細(xì)胞介素6(IL-6)和TNF-α等表達(dá)增加，這些炎性因子具有促進(jìn)心肌纖維化和心肌細(xì)胞凋亡的作用，NF-κB激活，還可進(jìn)一步上調(diào)誘導(dǎo)型NOS/NO的表達(dá)，加重心肌組織損傷［6］。

2.2 氧化應(yīng)激與心肌細(xì)胞凋亡 ROS引起的細(xì)胞凋亡效應(yīng)要強(qiáng)于其所引起的細(xì)胞增殖現(xiàn)象，是炎癥介導(dǎo)與機(jī)械應(yīng)力性損傷的早期事件，細(xì)胞凋亡在心肌缺血再灌注(I/R)損傷、心力衰竭等病理進(jìn)程中發(fā)揮重要作用，參與心室重構(gòu)的全過(guò)程。心肌細(xì)胞凋亡主要通過(guò)兩條途徑產(chǎn)生，即線粒體途徑和死亡受體途徑，其中，線粒體途徑在細(xì)胞凋亡過(guò)程中扮演著重要角色，可由氧化應(yīng)激、缺血缺氧和I/R等病理因素誘導(dǎo)，凋亡時(shí)線粒體結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生亞結(jié)構(gòu)水平上的重構(gòu)，并將凋亡基因調(diào)節(jié)蛋白(包括細(xì)胞色素C等)釋放入細(xì)胞質(zhì)中，進(jìn)一步誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的發(fā)生。而細(xì)胞表面受體(例如細(xì)胞因子和G蛋白偶聯(lián)受體)活化后產(chǎn)生的ROS，可直接與蛋白質(zhì)、DNA和脂質(zhì)體反應(yīng)，引起蛋白質(zhì)氧化、DNA鏈斷裂、細(xì)胞膜脂質(zhì)過(guò)氧化等變化，導(dǎo)致心肌細(xì)胞凋亡。李貴芝等［7］研究結(jié)果顯示內(nèi)皮型一氧化氮合酶(eNOS)在調(diào)節(jié)心肌細(xì)胞凋亡過(guò)程中發(fā)揮著重要作用，eNOS可減緩心肌損傷后的心室重構(gòu)，發(fā)揮心肌保護(hù)作用。糖尿病大鼠心肌組織的丙二醛(MDA)含量增加，而超氧化物歧化酶(SOD)活力降低，eNOS表達(dá)明顯減少，表明心肌細(xì)胞在高糖環(huán)境中氧化應(yīng)激增強(qiáng)，保護(hù)效應(yīng)減弱，導(dǎo)致了心肌細(xì)胞損害和間質(zhì)膠原增生等組織結(jié)構(gòu)改變。

2.3 氧化應(yīng)激與心肌纖維化 心肌纖維化可影響室壁僵硬度、心室順應(yīng)性以及心臟舒張等功能。心肌實(shí)質(zhì)組織減少，可間接影響收縮功能，最終可導(dǎo)致心室重構(gòu)、心功能不全的發(fā)生。而氧化應(yīng)激損傷在心肌纖維化發(fā)生發(fā)展中的作用越來(lái)越受到關(guān)注，ROS可激活成纖維細(xì)胞，使心肌細(xì)胞凋亡、心肌纖維化，最終導(dǎo)致心室擴(kuò)張、心功能衰退、心室重構(gòu)。丁貴娥等［8］通過(guò)研究Exendin-4抗氧化應(yīng)激減輕糖尿病心肌病心肌纖維化的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，Exendin-4可以通過(guò)提高糖尿病大鼠心肌抗氧化物質(zhì)血紅素加氧酶-1(HO-1)的含量減弱氧化應(yīng)激，減輕心肌纖維化，對(duì)心室重構(gòu)有一定的防治作用。Rafacho等［9］研究表明，煙草煙霧暴露可增加間質(zhì)膠原容積分?jǐn)?shù)，而膠原蛋白的積累與傳導(dǎo)異常和漸進(jìn)性心功能不全有關(guān)，雖然在煙草暴露兩周組中膠原的增加與死亡率增加無(wú)相關(guān)性，但可導(dǎo)致左心室功能障礙。另有很強(qiáng)的證據(jù)顯示，NADPH氧化酶與間質(zhì)纖維化的發(fā)展有關(guān)，在壓力超負(fù)荷模型中，NADPH氧化酶2缺乏的小鼠間質(zhì)纖維化受到抑制。此研究數(shù)據(jù)表明，NADPH氧化酶活性可以通過(guò)不同途徑調(diào)節(jié)參與心肌纖維化和心肌肥厚。

2.4 氧化應(yīng)激與脂質(zhì)過(guò)氧化 近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)脂肪組織可分泌大量具有生物活性的因子，同時(shí)有些因子可以直接或間接地通過(guò)ROS調(diào)節(jié)心肌肥大。馮俊等［10］研究發(fā)現(xiàn)Apelin是一種新發(fā)現(xiàn)的由脂肪組織細(xì)胞產(chǎn)生和分泌的脂肪素，可通過(guò)與孤兒G蛋白受體APJ耦聯(lián)發(fā)揮其生物作用。通過(guò)對(duì)細(xì)胞ROS的研究發(fā)現(xiàn)，Apelin可以降低細(xì)胞的ROS水平，表明其具有抗氧化作用，提示其可能是通過(guò)抗氧化作用來(lái)降低心肌肥大細(xì)胞［3H］亮氨酸的攝入以及細(xì)胞面積減少。本研究發(fā)現(xiàn)在給予SOD的抑制劑DETC后，Apelin降低ROS的作用被抑制，因此提示Apelin的作用在ROS的降解過(guò)程。Azevedo等［11］通過(guò)對(duì)脂溶性維生素A缺乏的大鼠引起心室重構(gòu)的研究發(fā)現(xiàn)，組織維生素A缺乏可通過(guò)增加左心室舒張末期容積引起心室擴(kuò)大，它充分證明了心室擴(kuò)張?jiān)谛氖抑貥?gòu)中起著關(guān)鍵的作用，生化、遺傳和結(jié)構(gòu)的改變是進(jìn)行性心室功能障礙的原因，此研究證實(shí)組織維生素A缺乏可刺激心臟重構(gòu)和心功能不全。邊云飛等［12］研究發(fā)現(xiàn)內(nèi)源性硫化氫是體內(nèi)含硫氨基酸的代謝終末產(chǎn)物，在心血管系統(tǒng)中發(fā)揮重要的生理效應(yīng)，包括負(fù)性肌力、舒張血管、抑制血管重構(gòu)等，研究發(fā)現(xiàn)缺血的心肌組織中H2S水平下降，外源性給予硫化氫(H2S)供體硫化氫鈉(NaHS)后可減少心內(nèi)膜下心肌壞死、炎性細(xì)胞浸潤(rùn)、脂質(zhì)過(guò)氧化產(chǎn)物，包括心肌和血漿MDA、共軛二烯也都減少，其作用機(jī)制可能與H2S直接清除氧自由基和減少脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)有關(guān)。

2.5 氧化應(yīng)激與細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo) 氧化應(yīng)激對(duì)細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能有直接作用，并可激活心室重構(gòu)中的信號(hào)分子，刺激心肌生長(zhǎng)、基質(zhì)重構(gòu)和細(xì)胞功能障礙，ROS依賴的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)的調(diào)制與心室重構(gòu)有關(guān)，涉及激活數(shù)個(gè)下游信號(hào)通路。首先，ROS廣泛激活肥大信號(hào)激酶和轉(zhuǎn)錄因子。ROS刺激酪氨酸激酶(Src)、蛋白激酶C(PKC)、絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)和c-Jun氨基端激酶(JNK)的激活。低水平的H2O2與MAPK的激活和蛋白質(zhì)的合成有關(guān)，而高水平H2O2刺激MAPK、JNK和蛋白激酶B(Akt)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡;其次，ROS誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡是心室重構(gòu)與心力衰竭的另一個(gè)重要因素，這由ROS介導(dǎo)的DNA和線粒體損傷與凋亡信號(hào)激酶的激活引起的;另外，ROS可引起DNA鏈斷裂，激活聚腺苷二磷酸核糖聚合酶1(PARP-1)。PARP-1調(diào)節(jié)多種炎癥介質(zhì)的表達(dá)，促進(jìn)心室重構(gòu)的進(jìn)展;ROS還可激活基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)，它是一種非活性形式，并且由ROS與該前肽自抑制域與半胱氨酸靶向相互作用后轉(zhuǎn)錄活化，MMPs在正常的組織重構(gòu)過(guò)程中發(fā)揮舉足輕重的作用，如細(xì)胞遷移、侵襲、增殖和凋亡，MMPs在心衰中表達(dá)增加。另有證據(jù)顯示，ROS可刺激NF-κB，Ets轉(zhuǎn)錄因子和轉(zhuǎn)錄激活因子(AP-1)促進(jìn)MMP的表達(dá)。由于MMP可以被ROS激活，因此在心室重構(gòu)中MMP的激活依賴于ROS的增加，持續(xù)的MMP活化可影響心肌的結(jié)構(gòu)特性，促進(jìn)心室重構(gòu)的形成［13］。

3 抗氧化藥物干預(yù)心室重構(gòu)的研究進(jìn)展

3.1 西藥 已有大量研究證明，多種抗氧化劑可延緩心室重構(gòu)的發(fā)生發(fā)展，如他汀類、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑類(ACEI)、血管緊張素抑制劑以及維生素E、維生素C等。他汀類藥物可阻止氧化型低密度脂蛋白(ox-LDL)對(duì)NOS的下調(diào)，通過(guò)抑制ox-LDL的吸收與產(chǎn)生，降低類異戊二烯的生物合成，減少血管及內(nèi)皮細(xì)胞超氧陰離子的形成而發(fā)揮其抗氧化效應(yīng)。氟伐他汀能夠延緩擴(kuò)張型心肌病的心室重構(gòu)，改善心臟功能，發(fā)揮對(duì)心臟的保護(hù)作用，這可能與氟伐他汀的抗氧化應(yīng)激作用相關(guān)［14］。Inamoto等［15］研究表明，間歇低氧可能通過(guò)氧化應(yīng)激和炎癥誘導(dǎo)導(dǎo)致心室重構(gòu)，匹伐他汀可以通過(guò)抑制氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)至少部分防止間歇低氧誘導(dǎo)的形態(tài)學(xué)改變。Vanzelli等［16］通過(guò)對(duì)卡維地洛聯(lián)合有氧運(yùn)動(dòng)改善小鼠心肌收縮和重構(gòu)的綜合效應(yīng)研究顯示，增加運(yùn)動(dòng)耐量，改善心室功能和減少心臟重構(gòu)與提高心血管疾病生存率關(guān)系密切，在接受卡維地洛治療組中，提高運(yùn)動(dòng)耐量可限制重建心室收縮力和抗心室重構(gòu)。Nishioka等［17］通過(guò)研究小鼠對(duì)塞利洛爾減少氧化應(yīng)激和低氧應(yīng)激誘導(dǎo)的左心室重構(gòu)發(fā)現(xiàn)，盡管塞利洛爾100 mg·d-1的治療沒(méi)有產(chǎn)生血流動(dòng)力學(xué)改變，但這個(gè)劑量可顯著降低氧化應(yīng)激和超氧化物的產(chǎn)生。因此，塞利洛爾可能減弱血管周圍纖維化和通過(guò)減少氧化應(yīng)激的影響減弱暴露于低氧中的小鼠心肌惡化。Xie等［18］研究HDAC抑制劑對(duì)心室重構(gòu)的作用發(fā)現(xiàn)，HDAC抑制劑對(duì)臨床常見(jiàn)的壓力超負(fù)荷和I/R損傷引起的心室重構(gòu)有一定的功效。鑒于臨床尚無(wú)有效藥物治療壓力負(fù)荷和I/R誘導(dǎo)的左室重構(gòu)，目前需要經(jīng)FDA批準(zhǔn)HDAC抑制劑在人類的運(yùn)用是引人關(guān)注的。Nagai等［19］通過(guò)對(duì)二十碳五烯酸(EPA)研究發(fā)現(xiàn)，EPA可有效抑制C反應(yīng)蛋白(CRP)對(duì)超負(fù)荷引起的心臟重構(gòu)的不良反應(yīng)，其作用通過(guò)減弱炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激產(chǎn)生。這些研究結(jié)果也支持使用EPA作為一種治療慢性壓力超負(fù)荷引起心室重構(gòu)的新策略。

3.2 中藥 目前中醫(yī)藥作為抗氧化治療的一部分在我國(guó)已取得一定進(jìn)展。近年研究發(fā)現(xiàn)，多種中藥及其中藥成分可通過(guò)抑制ROS產(chǎn)生、清除自由基以及對(duì)抗脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)等改善心肌供血及心功能，防治心室重構(gòu)。郭潔文等［20］發(fā)現(xiàn)三七總皂苷可抑制模型大鼠ACE2的釋放，還對(duì)脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)及TNF-α的釋放有抑制作用，還可通過(guò)抑制MMP的釋放來(lái)進(jìn)一步減輕心肌細(xì)胞損傷。楊琳等［21］發(fā)現(xiàn)三七總皂苷能提高內(nèi)源性SOD活性，降低線粒體DNA相對(duì)含量及MDA含量，證明了三七總皂苷有保護(hù)心肌、改善心室重構(gòu)的作用。楊海波等［22］發(fā)現(xiàn)黃芪苷Ⅳ可降低心衰患者的內(nèi)皮素水平，進(jìn)而降低平均動(dòng)脈壓及毛細(xì)血管楔壓，并增加心輸出量，進(jìn)一步改善患者的心功能，達(dá)到改善心室重構(gòu)的目的，從而證明了黃芪有益氣養(yǎng)心、利水消腫之功效。張蓓蓓等［23］發(fā)現(xiàn)丹參酮ⅡA可以抑制心肌成纖維細(xì)胞增殖和血管內(nèi)皮素1(ET-1)的表達(dá)，還能抑制血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)誘導(dǎo)的ROS合成和ERK磷酸化，從而阻止心肌纖維化。Li等［24］通過(guò)研究芪參益氣對(duì)減弱左室重構(gòu)大鼠炎癥和纖維化的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，模型組動(dòng)物通過(guò)減少收縮和舒張心肌血流動(dòng)力學(xué)改變，減弱抗氧化防御(減少SOD活性)與增加心肌ROS的產(chǎn)生(上調(diào)MDA和NADPH氧化酶)，研究提示芪參益氣治療能減輕氧化應(yīng)激改變上述的心臟重構(gòu)的指標(biāo)(膠原蛋白Ⅱ和Ⅲ)以及MMP-2和 MMP-9，同時(shí)它也降低 TNFα-NF-kB和 IL-6-STAT3。

4 小結(jié)與展望

氧化應(yīng)激作為心室重構(gòu)的發(fā)病機(jī)制之一，在疾病的進(jìn)程中發(fā)揮著重要作用，并與其他病理生理機(jī)制相互聯(lián)系相互作用，共同促進(jìn)心室重構(gòu)的發(fā)生發(fā)展。然而，ROS的作用機(jī)制現(xiàn)仍不十分清楚，有待進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，比如體內(nèi)哪些因素是啟動(dòng)ROS產(chǎn)生的關(guān)鍵點(diǎn);在不同血管部位ROS的生物效應(yīng)是否一致;由ROS引起的多條信號(hào)通路在血管病理生理狀態(tài)下如何整合等?？寡趸瘎┯锌赡艹蔀橹委熁蝾A(yù)防心室重構(gòu)的新靶點(diǎn)，繼續(xù)尋找副作用小、耐受性好的抗氧化劑，并觀察抗氧化劑治療在心室重構(gòu)患者中的長(zhǎng)期應(yīng)用，并針對(duì)ROS在心室重構(gòu)過(guò)程中的信號(hào)傳導(dǎo)途徑及干預(yù)方式進(jìn)一步研究開(kāi)發(fā)新藥，尋找治療突破口。

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