林叔陳閔大六姚陽

1上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院東院腫瘤內(nèi)科，上海 201306

2上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，上海 200233

1 背景

全世界每年有超過150萬的惡性腫瘤患者發(fā)生骨轉(zhuǎn)移[1]，若不積極干預(yù)將引起病理性骨折、脊髓壓迫、骨手術(shù)、骨放療、高鈣血癥等骨相關(guān)事件。研究顯示，SRE會(huì)明顯縮短患者的生存時(shí)間，降低其生活質(zhì)量，也會(huì)增加患者的醫(yī)療費(fèi)用[1]。

雙膦酸鹽類藥物用于治療惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移已有20多年的歷史，能夠減輕骨轉(zhuǎn)移所致的骨破壞及骨疼痛，減少SRE的發(fā)生，是骨轉(zhuǎn)移的基礎(chǔ)用藥。按藥物的研究開發(fā)及臨床應(yīng)用的時(shí)間順序，可將雙膦酸鹽類藥物分為三代。第一代：依替膦酸鈉、氯屈膦酸鹽等；第二代：帕米膦酸鈉、阿侖膦酸鈉；第三代：唑來膦酸鈉、伊班膦酸鈉等；第一至第三代雙膦酸鹽的抗骨吸收活性及控制高鈣血癥的藥理學(xué)活性明顯遞增，用藥劑量也隨之減少，對腎損害的風(fēng)險(xiǎn)明顯降低。第一代、第二代雙膦酸鹽對骨轉(zhuǎn)移SRE改善作用弱或無改善作用，且毒副作用相對較大，目前臨床已少用。而第三代雙膦酸鹽因其具有藥理學(xué)活性高、療效肯定、靜脈用藥簡便安全（每3～4周給藥1次）等優(yōu)點(diǎn)，越來越廣泛地被應(yīng)用于惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移的治療中。雙膦酸鹽類藥物的藥理作用主要是能夠被破骨細(xì)胞選擇性吸收，抑制破骨細(xì)胞的成熟；抑制破骨細(xì)胞在骨質(zhì)吸收部位的聚集；抑制成熟破骨細(xì)胞的功能；減少細(xì)胞因子的產(chǎn)生，如白細(xì)胞介素-6；誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，抑制腫瘤細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞溶解，從而影響腫瘤細(xì)胞活性；抑制腫瘤細(xì)胞擴(kuò)散、浸潤和黏附于骨基質(zhì)；抗腫瘤血管生成效應(yīng)[2]。新藥地諾單抗，是另一種治療骨轉(zhuǎn)移的藥物，能與破骨細(xì)胞的RANK配體（ligand of receptor activator of NF-κB，RANKL）呈高親和力結(jié)合，已被美國食品和藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)用于防治腫瘤骨轉(zhuǎn)移患者的SRE。然而，目前并無充分證據(jù)表明地諾單抗對患者SRE、總生存、無進(jìn)展生存的改善作用優(yōu)于雙膦酸鹽類藥物[3]，其對亞洲人群的臨床療效尚在評估中，在中國也尚未上市。

目前雙膦酸鹽類藥物的用藥最佳時(shí)限尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。一項(xiàng)系統(tǒng)綜述表明，與使用安慰劑的骨轉(zhuǎn)移患者相比，使用雙磷酸鹽類藥物達(dá)6個(gè)月以上者顯著降低了其骨折風(fēng)險(xiǎn)（OR=0.65，p＜0.0001）、骨放療的需求（OR=0.67，p＜0.0001）及高鈣血癥的發(fā)生率（OR=0.54，P=0.003）[4]。已有證據(jù)表明，使用雙膦酸鹽類藥物達(dá)2年能夠使部分腫瘤患者進(jìn)一步獲益。然而，延長雙膦酸鹽類藥物的使用時(shí)間也可能會(huì)增加腎毒性及下頜骨壞死的風(fēng)險(xiǎn)[5-9]。因此，選擇適當(dāng)?shù)碾p膦酸鹽類藥物的用藥時(shí)間是每一個(gè)腫瘤醫(yī)生都應(yīng)當(dāng)關(guān)注的實(shí)際問題。本文將對雙膦酸鹽類藥物長期用藥的療效及安全性做一闡述，以期更好地指導(dǎo)臨床實(shí)踐。

2 用藥時(shí)限的相關(guān)臨床研究

2.1 乳腺癌方面

乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的發(fā)生率為65%～75%，以多發(fā)性溶骨性病變?yōu)橹鳎糞RE的風(fēng)險(xiǎn)也比較高。一項(xiàng)對丹麥患者登記庫中的1272例乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者隨訪9年的研究結(jié)果顯示，乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者SRE發(fā)生率逐年增加，第一年SRE的發(fā)生率為38.5%，第3年為48.1%，第5年為51.7%[10]。亦有研究結(jié)果表明，SRE的發(fā)生可明顯縮短患者的生存時(shí)間[11]。因此，從理論上推測，雙膦酸鹽類藥物長期應(yīng)用于乳腺癌骨轉(zhuǎn)移將可能使患者持續(xù)獲益。2011年美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)（American Society of Clinical Oncology，ASCO）專家組提出了建設(shè)性的意見：一旦啟動(dòng)骨修飾劑治療，建議長期使用，直至患者的PS評分顯著下降為止，且發(fā)生SRE并不是停用骨修飾劑的指征[12]。

近年，越來越多的研究證據(jù)支持雙膦酸鹽類藥物的長期用藥。一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、多中心、大樣本的研究結(jié)果顯示，發(fā)生乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的患者使用2年的唑來膦酸與帕米膦酸相比，能夠額外降低SRE的發(fā)生率達(dá)20%。以上結(jié)果提示唑來膦酸用于乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的長期治療，患者能夠持續(xù)獲益，而且其不良反應(yīng)機(jī)體可耐受：唑來膦酸4 mg組中，10.7%的患者出現(xiàn)肌酐升高，0.4%的患者發(fā)生3～4級(jí)腎損害；唑來膦酸8 mg（后改為4 mg）組中，19.4%的患者出現(xiàn)肌酐升高，2.7%的患者發(fā)生3～4級(jí)腎損害[13-14]。Ding等[15]對一組中國乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的患者長期使用雙膦酸鹽類藥物的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，此研究共入組181例，平均使用雙膦酸鹽類藥物的時(shí)間為36個(gè)月（25～133個(gè)月），在雙膦酸鹽治療1～24個(gè)月期間，共50例（27.6%）患者新發(fā)了SRE，然而在使用了雙膦酸鹽治療大于24個(gè)月后，共13例（7.1%）患者新發(fā)了SRE，提示使用了雙膦酸鹽治療大于2年后可進(jìn)一步降低SRE的發(fā)生。值得注意的是，中國患者腎損害的發(fā)生率偏低，1～2級(jí)腎損害發(fā)生率為3.9%，3級(jí)腎損害發(fā)生率為0.6%；另外，僅有1例患者發(fā)生了下頜骨壞死。

2.2 前列腺癌方面

前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的發(fā)生率為65%～75%。前列腺癌骨轉(zhuǎn)移患者的生存期長，為12～53個(gè)月，5年生存率為43%。前列腺癌95%以上的骨轉(zhuǎn)移是成骨性病變，而溶骨性病變的發(fā)生率相對較低；但前列腺癌的患者往往好發(fā)于65歲以上的人群，加上內(nèi)分泌治療可造成患者骨密度降低、骨質(zhì)疏松，以致發(fā)生骨折的風(fēng)險(xiǎn)增高。有研究表明，前列腺癌患者接受雄激素剝奪治療時(shí)骨折風(fēng)險(xiǎn)增加13%，而且與雄激素剝奪的劑量呈正相關(guān)[16]。另有研究表明，前列腺癌骨轉(zhuǎn)移患者在6個(gè)月、12個(gè)月和24個(gè)月時(shí)的SRE發(fā)生率分別為21.5%、30.4%和41.9%[17]，這在理論層面上提示了長期應(yīng)用雙膦酸鹽類藥物的價(jià)值。

前列腺癌骨轉(zhuǎn)移患者使用雙膦酸鹽類藥物的有效性隨機(jī)對照試驗(yàn)是在激素抵抗性前列腺癌患者中得出的，因此，強(qiáng)烈推薦雙膦酸鹽類藥物用于激素抵抗性前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的患者（證據(jù)級(jí)別最高，1級(jí)證據(jù)，治療推薦級(jí)別最高，A級(jí)推薦）[16]。CALBG 90202隨機(jī)對照研究將激素敏感性前列腺癌骨轉(zhuǎn)移患者在雄激素剝奪治療的基礎(chǔ)上加用唑來膦酸或安慰劑，結(jié)果顯示唑來膦酸對SRE并無改善作用[18]。因此，并無隨機(jī)對照試驗(yàn)支持雙膦酸鹽類藥物可以用于治療激素敏感性前列腺癌骨轉(zhuǎn)移患者，僅是專家認(rèn)為其可能有效（證據(jù)級(jí)別最低，5級(jí)證據(jù)，治療推薦級(jí)別最低，D級(jí)推薦）[16]。從不同的研究結(jié)果對比中可以發(fā)現(xiàn)，各種雙膦酸鹽類藥物對前列腺癌骨轉(zhuǎn)移SRE的防治效果顯著不同，唑來膦酸是唯一明確減少激素抵抗性前列腺癌骨轉(zhuǎn)移患者SRE的雙膦酸鹽類藥物，其他雙膦酸鹽類藥物均不能顯著減少SRE的發(fā)生，只能暫時(shí)緩解患者的骨痛癥狀[16]。

目前的臨床研究數(shù)據(jù)支持唑來膦酸長期治療激素抵抗性前列腺癌患者。Saad等[19-20]進(jìn)行了一項(xiàng)隨機(jī)雙盲安慰劑對照的研究，予208例患者每3周1次唑來膦酸，共持續(xù)15個(gè)月。結(jié)果顯示：與安慰劑組患者相比，唑來膦酸組患者的激素抵抗性前列腺癌SRE的發(fā)生率顯著降低（44.2%vs 33.2%，P=0.021）。而后，186例患者使用了更長時(shí)間的唑來膦酸，其中122例患者的使用時(shí)間長達(dá)24個(gè)月。與安慰劑相比，使用24個(gè)月的唑來膦酸（4 mg）顯著降低了患者SRE的發(fā)生率（38%vs 49%，P=0.028），發(fā)生首次SRE的時(shí)間分別為488天和321天（P=0.009）。無論使用唑來膦酸前有無SRE發(fā)生，唑來膦酸均對SRE的改善有益。Saad等[19-20]將使用唑來膦酸達(dá)15個(gè)月的前列腺癌骨轉(zhuǎn)移患者組命名為中心相，使用唑來膦酸16～24個(gè)月的患者組命名為延續(xù)相。研究深入分析發(fā)現(xiàn)，唑來膦酸顯著降低了延續(xù)相患者的SRE發(fā)生率、延遲了首次SRE的出現(xiàn)時(shí)間，降低了每年SRE的平均發(fā)生率；當(dāng)發(fā)生了首次SRE后，繼續(xù)使用唑來膦酸仍能夠顯著降低中心相患者第二次SRE的發(fā)生率（21%vs 31%，P=0.017），延遲了第二次SRE的出現(xiàn)時(shí)間，降低了每年SRE的平均發(fā)生率。此外，不管患者入組前有無SRE，唑來膦酸均能顯著降低SRE的發(fā)生率達(dá)10%。在中心相中，唑來膦酸組患者的急性反應(yīng)（如乏力、貧血、肌痛、發(fā)熱）發(fā)生率高于安慰劑組，但都為輕至中度；而在延續(xù)相中，兩者是相似的。唑來膦酸組和安慰劑組的腎毒性發(fā)生率均在可接受范圍內(nèi)，分別為17.4%和12.8%，兩者到出現(xiàn)腎功能減退時(shí)間的風(fēng)險(xiǎn)比（hazard ratio，HR）為 1.137（P=0.752）。此外，唑來膦酸組和安慰劑組沒有一例患者出現(xiàn)下頜骨壞死。使用24個(gè)月的唑來膦酸組（4 mg）患者在總體安全性、腎的安全性上與安慰劑組患者均相似，與使用15個(gè)月的唑來膦酸組相比也無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。所以，Saad等認(rèn)為唑來膦酸對進(jìn)展期前列腺癌患者有著持久的臨床獲益，即使發(fā)生SRE后患者仍能獲益，此項(xiàng)發(fā)現(xiàn)為世界范圍內(nèi)首次被提出。Casey等[21]在一項(xiàng)開放性、隨機(jī)性、多中心的研究中，將187例局部進(jìn)展期前列腺癌患者分為兩組，分別為戈舍瑞林單藥治療組、戈舍瑞林聯(lián)合唑來膦酸治療組；唑來膦酸的使用方法為：4 mg，每3個(gè)月1次，共使用2年。研究發(fā)現(xiàn)唑來膦酸具有減少骨質(zhì)丟失的作用，而且其不良反應(yīng)多為輕至中度，僅少數(shù)病例有嚴(yán)重的不良反應(yīng)，但這些不良反應(yīng)與藥物的使用無關(guān)；其中僅1例患者發(fā)生急性腎衰竭（為戈舍瑞林單藥治療組，懷疑為與前列腺癌相關(guān)性的腎衰竭），無患者發(fā)生下頜骨壞死。

2.3 肺癌方面

肺癌骨轉(zhuǎn)移的發(fā)生率為30%～40%，以溶骨性病變?yōu)橹?；肺癌骨轉(zhuǎn)移患者中位生存期為6～7個(gè)月，5年生存率低于5%。一項(xiàng)回顧性研究表明，無SRE發(fā)生的Ⅲ/Ⅳ期非小細(xì)胞肺癌患者的中位生存期達(dá)12個(gè)月，而有SRE患者的中位生存期則只有6個(gè)月[22]。

研究表明，持續(xù)使用唑來膦酸大于6個(gè)月與不超過3個(gè)月相比明顯降低了肺癌患者SRE的發(fā)生率，并延遲了SRE的發(fā)生時(shí)間（8個(gè)月vs 2.5個(gè)月）[23]。一項(xiàng)隨機(jī)、安慰劑對照的Ⅲ期臨床研究納入了多種腫瘤（非小細(xì)胞肺癌占50%，小細(xì)胞肺癌占8%，腎細(xì)胞癌占10%，甲狀腺癌或頭頸部腫瘤占2%，未知腫瘤占7%，其他類型腫瘤占23%；不包含乳腺癌、前列腺癌）引起的骨轉(zhuǎn)移瘤患者，治療時(shí)使用唑來膦酸（4 mg靜脈輸注大于15分鐘，每3周一次，持續(xù)21個(gè)月）。結(jié)果顯示，與安慰劑組相比，唑來膦酸組患者SRE的發(fā)生率明顯降低（39%vs 46%），首次SRE出現(xiàn)時(shí)間被延遲了2個(gè)月；多事件分析顯示唑來膦酸將SRE發(fā)生率降低了31%（HR=0.693，P=0.003）。在腎損害方面，與安慰劑組相比，唑來膦酸組患者的發(fā)生率輕度增加（6.7%vs 10.9%），而兩組患者3～4級(jí)腎損害的發(fā)生率則均為1.8%[24]。此外，一項(xiàng)大樣本的回顧性研究納入了1090例使用唑來膦酸的肺癌患者和8784例未使用唑來膦酸的肺癌患者。結(jié)果顯示：在未校正其他因素的情況下，與對照組相比，唑來膦酸組患者骨折的相對風(fēng)險(xiǎn)降低40%；而且每100人/年的死亡率更低（P=0.038）。以上結(jié)果提示唑來膦酸具有直接或間接的抗腫瘤作用。隨著唑來膦酸使用時(shí)間的延長（0天、31～90天、91～180天、181～365天和366～546天），患者骨折的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)（每100人/年）也逐漸降低（分別為22.1、13.6、11.4、10.8和5.1）。進(jìn)一步采用COX比例風(fēng)險(xiǎn)模型分析后發(fā)現(xiàn)，即使短時(shí)間（31～90天）使用唑來膦酸也可將骨折的相對風(fēng)險(xiǎn)降低達(dá)47%，而更長時(shí)間的使用唑來膦酸（大于1年）可將骨折的風(fēng)險(xiǎn)降低達(dá)73%（因?yàn)楸窘M研究中使用唑來膦酸大于1年的僅有26例，P值未獲統(tǒng)計(jì)學(xué)意義）。此外，研究還發(fā)現(xiàn)，盡早使用唑來膦酸（診斷為肺癌骨轉(zhuǎn)移后即使用唑來膦酸）的患者骨折發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)（每100人/年）僅為1.6，而延遲到61～90天后再使用唑來膦酸患者的骨折發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)（每100人/年）則高達(dá) 24.9[25]。

2.4 多發(fā)性骨髓瘤方面

多發(fā)性骨髓瘤為最常見的累及骨骼的惡性腫瘤，發(fā)生率為95%～100%，表現(xiàn)為骨質(zhì)疏松、溶骨性損害、病理性骨折、高鈣血癥和骨痛。一項(xiàng)納入了20項(xiàng)臨床研究共6692例骨髓瘤患者的系統(tǒng)綜述表明，雙膦酸鹽具有減少椎體病理性骨折及其他SRE發(fā)生的作用，而且唑來膦酸具有改善總生存時(shí)間（overall survival，OS）的趨勢[26]。多發(fā)性骨髓瘤本身可引起腎損害，出現(xiàn)蛋白尿、管型尿、腎衰竭，因此，在使用雙膦酸鹽類藥物的過程中更應(yīng)重視腎損害的監(jiān)測。

多發(fā)性骨髓瘤的患者長期使用雙膦酸鹽類藥物的隨機(jī)對照研究報(bào)道較少。早年，Lahtinen等[3]開展了一項(xiàng)多發(fā)性骨髓瘤的隨機(jī)、安慰劑對照的多中心研究，350例患者在接受標(biāo)準(zhǔn)的美法侖/潑尼松方案的基礎(chǔ)上，接受氯屈膦酸2.4 g/d或安慰劑治療24個(gè)月。結(jié)果顯示，氯屈膦酸組患者較安慰劑組的溶骨性病灶進(jìn)展顯著降低（24%vs 12%，P=0.026），骨痛的發(fā)生率也明顯下降，且有降低椎體骨折發(fā)生率的趨勢；兩組患者不良反應(yīng)相似，兩組患者血肌酐平均水平在用藥24個(gè)月后均有下降，但氯屈膦酸組患者的天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶水平在用藥24個(gè)月后輕度上升，安慰劑組患者則無明顯變化。Attal等[27]開展了一項(xiàng)隨機(jī)對照研究，結(jié)果顯示，多發(fā)性骨髓瘤患者在造血干細(xì)胞移植后連續(xù)29個(gè)月每月使用帕米膦酸不能改善SRE。因此，指南建議多發(fā)性骨髓瘤使用雙膦酸鹽類藥的時(shí)間為2年，2年后再由臨床醫(yī)生決定是否繼續(xù)使用雙膦酸鹽治療（證據(jù)級(jí)別最低，5級(jí)證據(jù)，治療推薦級(jí)別最低，D級(jí)推薦）[26]。近年有些回顧性研究較關(guān)注雙膦酸鹽類藥物治療多發(fā)性骨髓瘤的長期療效。Bonomi等[28]對398例多發(fā)性骨髓瘤或?qū)嶓w瘤骨轉(zhuǎn)移的患者靜脈注射雙膦酸鹽類藥物，其中108例使用雙膦酸鹽類藥物的時(shí)間大于1年，112例使用雙膦酸鹽類藥物的時(shí)間大于2年。結(jié)果顯示，16例（4%）的患者在中位使用24個(gè)月后發(fā)生腎損害，10例（2.5%）的患者在中位使用39個(gè)月后發(fā)生下頜骨壞死，這說明雙膦酸鹽類藥物長期治療不良反應(yīng)的發(fā)生率低。在一項(xiàng)納入40個(gè)中心的觀察性研究中[29]，共有299例患者使用雙磷酸鹽類藥物大于2年，其中多發(fā)性骨髓瘤、乳腺癌、前列腺癌、腎癌、其他腫瘤分別為：93例、157例、35例、7例和6例，使用時(shí)間為24～35個(gè)月、36～47個(gè)月、大于或等于48個(gè)月的患者分別為：139例、89例和70例。此研究中多發(fā)性骨髓瘤的SRE發(fā)生率低，93例患者僅發(fā)生10個(gè)事件。對于多發(fā)性骨髓瘤患者來說，更大劑量的雙膦酸鹽類藥物并沒有延緩SRE的發(fā)生（HR=1.02，P=0.9），而對實(shí)體瘤患者來說則有降低SRE的趨勢（HR=0.85，P=0.05）。治療間隔小于45天的實(shí)體瘤患者，SRE的風(fēng)險(xiǎn)顯著降低（HR=0.42，P=0.01），而多發(fā)性骨髓瘤患者中則沒有觀察到這種現(xiàn)象。本試驗(yàn)總共11例（3.7%）患者出現(xiàn)了腎功能減退，其中4例為可逆性；校正了年齡與性別后，多因素回歸分析表明肌酐清除率高、雙膦酸鹽類藥物的暴露劑量、輸注時(shí)間的長短都為預(yù)測腎功能減退的因素。有18例（6.0%）患者出現(xiàn)了下頜骨壞死，患者的基線情況無法預(yù)測出現(xiàn)下頜骨壞死的時(shí)間，而牙科的侵入性操作也使下頜骨壞死發(fā)生率升高了4.67倍（P=0.002）。有鑒于此，多發(fā)性骨髓瘤患者中至長期使用雙膦酸鹽類藥物的最佳療程有待進(jìn)一步確定，期待有高級(jí)別的研究證據(jù)支持雙膦酸鹽類藥物的長期治療。

2.5 腎癌方面

腎癌患者出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移后的中位生存期約為12個(gè)月，2年生存率為10%～20%，其中65%的患者是溶骨性病變，容易出現(xiàn)骨折[30]。Takeda等[31]對腎癌骨轉(zhuǎn)移患者的小樣本回顧性研究給予12例患者骨轉(zhuǎn)移灶單純放療，15例患者放療聯(lián)合唑來膦酸（使用時(shí)間為3～46個(gè)月）治療。結(jié)果顯示，唑來膦酸顯著延緩了放療部位SRE的發(fā)生時(shí)間（P=0.047）及疼痛的出現(xiàn)時(shí)間（P=0.047），使用17個(gè)月后有1例患者發(fā)生下頜骨壞死。Saad等[30]進(jìn)行了一項(xiàng)試驗(yàn)組含腎癌、前列腺癌患者的安慰劑隨機(jī)對照研究，其中試驗(yàn)組27例患者、對照組19例患者，試驗(yàn)組予唑來膦酸4 mg注射15分鐘以上，每3周1次，共21個(gè)月。結(jié)果顯示，唑來膦酸降低了腎癌患者SRE的發(fā)生率（58%），延遲了SRE的中位發(fā)生時(shí)間（352天），延遲了骨病灶的進(jìn)展時(shí)間（大于5.5個(gè)月）。Kaplan-Meier法分析顯示，唑來膦酸治療改善了腎癌患者的中位生存期（11.5個(gè)月 vs 7.2個(gè)月，P=0.104）。試驗(yàn)組 4例患者出現(xiàn)腎相關(guān)的不良反應(yīng)（血尿、高尿酸血癥、腎衰竭、排尿困難和少尿），而對照組3例患者出現(xiàn)了腎相關(guān)的不良反應(yīng)，這提示機(jī)體對長期應(yīng)用唑來膦酸的耐受性良好。另外，唑來膦酸多可引起患者短暫出現(xiàn)輕至中度的輸注相關(guān)反應(yīng)，通常在用藥前幾個(gè)周期發(fā)生，經(jīng)簡單對癥處理后得以緩解。

3 長期用藥的療效

Hatoum等[32]納入了一項(xiàng)大規(guī)模的研究，包括乳腺癌、前列腺癌、肺癌骨轉(zhuǎn)移患者，其中使用唑來膦酸鹽的患者共1508例，未使用雙膦酸鹽的共3038例，隨著唑來膦酸使用時(shí)間的延長（0次，2～3次，4～6次，7～12次，大于或等于12次），每月SRE的發(fā)生率也顯著下降。規(guī)律使用唑來膦酸的患者（每3～4周1次）與未規(guī)律使用者相比，每月骨相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生率顯著降低（16%vs 31%，p＜0.01）。Henk等[33]回顧性分析乳腺癌、肺癌、前列腺癌、腎癌、膀胱癌和多發(fā)性骨髓瘤患者使用唑來膦酸的情況，將其使用持續(xù)時(shí)間分為0天、31～90天、91～180天、181～365天、366～546天和大于等于547天，發(fā)現(xiàn)其骨折的發(fā)生率（每100人/年）分別為13.93%、14.05%、12.74%、9.44%、6.88%和4.98%，這提示唑來膦酸使用超過180天的患者較小于180天的患者有更好的獲益。此外，在控制骨的并發(fā)癥等因素后，唑來膦酸使用的時(shí)間越長，死亡率就越低。

4 長期用藥的不良反應(yīng)

4.1 腎損害

口服或靜脈注射的雙膦酸鹽類藥物，大部分被骨吸收，但骨的吸收率與患者個(gè)體、骨疾病類型、雙膦酸鹽種類相關(guān)，比如唑來膦酸骨吸收率的差別可從25%～93%，未被吸收的雙膦酸鹽以原始形式從腎排泄，從而造成其腎毒性的差異。雙膦酸鹽類藥物引起的腎毒性主要有三種類型：腎病綜合征伴灶性腎小球硬化、急性腎損傷伴腎小管壞死及慢性進(jìn)展性或非進(jìn)展性的腎功能不全[34]。Cha等[35]對338例實(shí)體瘤或多發(fā)性骨髓瘤患者使用唑來膦酸的情況進(jìn)行總結(jié)時(shí)發(fā)現(xiàn)以下因素容易引起雙膦酸鹽類藥物相關(guān)的腎功能損害：起始的肌酐水平大于123.9μmol/L(1.4 mg/dl)，糖尿病、高血壓、沙利度胺的使用，多發(fā)性骨髓瘤和使用過帕米膦酸。McDermott等[36]認(rèn)為，與雙膦酸鹽類藥物使用過程中出現(xiàn)腎損害的因素包括年齡、雙膦酸鹽的累積劑量、同時(shí)使用非甾體抗炎藥物、使用或正在使用順鉑、診斷為骨髓瘤或腎癌。日本的一項(xiàng)入組114例轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的研究表明，使用1年雙膦酸鹽藥物對患者的腎功能沒有影響[37]。一項(xiàng)回顧性研究旨在比較雙膦酸鹽類藥物長期用藥組（大于或等于24個(gè)月，159例患者）與非長期用藥組（12～23個(gè)月，62例患者）安全性的差異。結(jié)果顯示，兩組患者下頜骨壞死的發(fā)生率分別為3.8%（26～59個(gè)月后出現(xiàn)事件）及1.6%（21個(gè)月后出現(xiàn)），但無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.676）。長期用藥組共19例（11.9%）患者出現(xiàn)腎損害，但未見四期腎損害。這19例中存在其他可能導(dǎo)致腎損害的因素：13例同時(shí)接受了化療，2例接受了呋塞米治療，3例接受了血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑治療，1例長期使用非甾體抗炎藥；經(jīng)治療后，其中11例患者的腎功能恢復(fù)到基線的10%水平內(nèi)。非長期用藥組6例（9.7%）患者出現(xiàn)腎損害，長期用藥組與非長期用藥組患者的腎損害發(fā)生率沒有明顯差異（RR=1.235），沒有觀察到累積效應(yīng)。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，大于或等于50歲的女性，發(fā)展至腎損害的時(shí)間更短（P=0.046）。當(dāng)出現(xiàn)腎損害或者下頜骨壞死時(shí)，停用或者降低雙膦酸鹽類藥物的劑量后，大部分患者能夠重新接受雙膦酸鹽治療，而并發(fā)癥沒有進(jìn)一步發(fā)展，這提示機(jī)體對長期使用雙膦酸鹽的耐受性尚可，但仍需要密切監(jiān)測其并發(fā)癥[38]。Dincer等[39]做了一項(xiàng)小樣本的回顧性分析，入組43例乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者。結(jié)果顯示，使用唑來膦酸治療者的中位生存期為36個(gè)月（25～62個(gè)月），唑來膦酸使用前后患者的血常規(guī)、腎功能、肝功能、血鈣、血磷水平均無明顯變化。

如何在不降低療效的基礎(chǔ)上，減少腎損害，除了關(guān)注每次雙膦酸鹽的使用時(shí)間等因素外，學(xué)者們還進(jìn)行了其他方面的探索。Amadori等[40]在意大利進(jìn)行了一項(xiàng)62個(gè)中心的、開放性、隨機(jī)的Ⅲ期臨床非劣性研究，將乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的患者使用唑來膦酸治療12～15個(gè)月（每4周使用1次）后隨機(jī)分為兩組：一組每12周給予一次4 mg唑來膦酸（209例），另一組每4周給予一次4 mg唑來膦酸（216例），共使用一年。結(jié)果顯示，每12周使用一次唑來膦酸治療組患者的SRE發(fā)生率為26%（95%CI：0.15～0.37），而每4周一次組患者的SRE發(fā)生率為22%（95%CI：0.14～0.29），分別有1例和2例患者出現(xiàn)腎的不良反應(yīng)，分別有4例和3例患者出現(xiàn)下頜骨壞死。以上結(jié)果提示，在患者以每4周使用一次唑來膦酸并持續(xù)一年后，第二年可以采用以每12周一次的頻率使用唑來膦酸，且療效相當(dāng)。

4.2 下頜骨壞死

下頜骨壞死最早于2003年被報(bào)道，與藥物的使用類別（雙膦酸鹽、狄諾塞麥、貝伐珠單抗、舒尼替尼、沙利度胺、皮質(zhì)激素）、局部因素（牙科操作、口腔衛(wèi)生不良、牙周病、根尖周?。?、全身因素（腫瘤性疾病、糖尿病、免疫抑制、骨質(zhì)疏松、酒精、煙草）等有關(guān)。其確切的發(fā)生機(jī)制不明，主要包括骨重塑、血管生成抑制、持續(xù)的微小創(chuàng)傷、細(xì)菌感染、局部炎癥等假說。雙膦酸鹽相關(guān)的骨壞死主要發(fā)生于下頜骨，而在上頜骨、髖部等部位的也有報(bào)道，可自發(fā)發(fā)生或在拔牙后發(fā)生。主要表現(xiàn)為不愈合的黏膜潰瘍、牙齒松動(dòng)、非牙源性軟組織感染，可分為1、2、3期，1期無癥狀。靜脈用雙膦酸鹽的下頜骨壞死發(fā)生率高于口服用雙膦酸鹽，且含氮的雙膦酸鹽發(fā)生率高于非含氮的雙膦酸鹽。靜脈用雙膦酸鹽使用時(shí)間大于2年者下頜骨壞死的發(fā)生率急劇上升，同樣情況可見于口服雙膦酸鹽使用時(shí)間超過3年者。帕米膦酸鹽引起的下頜骨壞死發(fā)生時(shí)間遲于唑來膦酸[8，41]。Thumbigere-Math等[42]對576例腫瘤患者靜脈使用雙膦酸鹽的情況進(jìn)行回顧性分析。結(jié)果顯示，18例（3.1%）患者發(fā)生下頜骨壞死，其中10例是在拔牙后發(fā)生，而7例為自發(fā)，1例情況不詳。下頜骨壞死組患者的雙膦酸鹽類藥物的使用量顯著高于無下頜骨壞死的患者，分別為（38.1±19.06）次和（10.5±12.81）次（p＜0.001）；使用雙膦酸鹽的持續(xù)時(shí)間也顯著高于無下頜骨壞死組，分別為（44.3±24.34）個(gè)月和（14.6±18.09）個(gè)月（p＜0.001）。多因素COX比例風(fēng)險(xiǎn)模型回顧分析顯示，糖尿?。℉R=3.40，95%CI：1.14～10.11；P=0.028）、甲狀腺功 能 減 退（HR=3.59，95%CI：1.31～9.83；P=0.013）、吸 煙（HR=3.44，95%CI：1.28～9.26；P=0.015）以及多次使用雙膦酸鹽（HR=1.07，95%CI：1.03～1.11；P=0.001）均顯著增加了下頜骨壞死的風(fēng)險(xiǎn)。在使用雙膦酸鹽類藥物（包括唑來膦酸、帕米膦酸及氯屈膦酸）前進(jìn)行口腔檢查及牙科處理能夠使下頜骨壞死的發(fā)生率明顯下降（從3.2%降至1.3%），而使用唑來膦酸前進(jìn)行口腔檢查及牙科處理能夠使下頜骨壞死發(fā)生率降低更明顯（從7.8%降至1.7%）[9]。其治療方式包括保守治療和手術(shù)治療。Bedogni等[43]納入了30例使用雙膦酸鹽引起頜骨壞死的腫瘤患者，28例給予單側(cè)下頜骨切除術(shù)，2例給予雙側(cè)下頜骨切除術(shù)，定期隨訪。結(jié)果顯示，患者術(shù)后3個(gè)月和6個(gè)月下頜骨壞死的復(fù)發(fā)率分別為3.1%和9.4%。

5 小結(jié)

雙膦酸鹽類藥物可以預(yù)防及延緩部分骨轉(zhuǎn)移患者SRE的發(fā)生，部分腫瘤患者的生存可獲進(jìn)一步的改善。目前，越來越多的證據(jù)表明，長期應(yīng)用雙膦酸鹽類藥物（尤其是唑來膦酸）可以進(jìn)一步降低SRE的發(fā)生，而下頜骨壞死的發(fā)生率較低，腎損害的發(fā)生率也不高，且多為輕至中度，部分具有可逆性。但如何更安全地長期使用雙膦酸鹽類藥物仍將是今后需要深入研究的課題。

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