黃 靜， 付如意， 彭志紅， 胡本瓊， 龐朝陽

(1.四川師范大學(xué)數(shù)學(xué)與軟件科學(xué)學(xué)院，四川成都610066;2.解放軍四五二醫(yī)院肛腸科，四川成都610021;3.成都理工大學(xué)管理科學(xué)學(xué)院，四川成都610059;4.四川師范大學(xué)計算機科學(xué)學(xué)院，四川成都610066;5.四川師范大學(xué)可視化計算與虛擬現(xiàn)實四川省重點實驗室，四川成都610066)

阿爾茨海默癥，即老年癡呆癥，是一類神經(jīng)退行性疾病，已成為繼心血管疾病、惡性腫瘤、腦卒中之后老年人的第4大“健康殺手”［1］.目前，世界上并沒有治療老年癡呆癥的有效辦法.隨著基因芯片技術(shù)［2-5］的迅速發(fā)展，2003年與阿爾茨海默病相關(guān)的基因表達數(shù)據(jù)能夠在公共生物信息數(shù)據(jù)庫中獲?。?］.2009 年 W.Kong 等［7］將獨立主成分分析(ICA)方法應(yīng)用于阿爾茨海默病的候選基因的識別中.2010年龐朝陽等將聚類分析方法應(yīng)用到阿爾茨海默病的致病基因的識別中［8］.為了高效快捷地挖掘基因表達數(shù)據(jù)，簡捷的一維聚類方法在一些情形下能夠被應(yīng)用.但是它需要事先主觀的確定出分類數(shù)目K.因此，本文基于擬合的思想在一維聚類分析方法的基礎(chǔ)上提出了將曲率最大點處的距離作為分類判據(jù)，從而實現(xiàn)無監(jiān)督的一維聚類分析.

1 預(yù)備知識

1.1 主成分分析方法 主成分分析(PCA)是一種對高維數(shù)據(jù)進行分析、簡化的技術(shù).這種方法本質(zhì)上是找出高維數(shù)據(jù)中最“主要”的元素和結(jié)構(gòu)，去除噪音和冗余，將原有數(shù)據(jù)降維，把多指標轉(zhuǎn)化為少數(shù)幾個綜合指標，揭示隱藏在復(fù)雜數(shù)據(jù)背后的簡單結(jié)構(gòu)［1］.

1.2 光滑曲線的曲率 曲率［1］是平面曲線彎曲程度的直觀描述.現(xiàn)給出光滑曲線的曲率的數(shù)學(xué)語言描述.假設(shè)光滑曲線C為y=f(x)，則該曲線上任一點P的曲率κ可表示為一個指向該圓圓心的大小等于密切圓半徑的倒數(shù)的向量，如圖1所示，即

1.3 最小二乘估計 最小二乘法(又稱最小平方法)是一種數(shù)學(xué)優(yōu)化技術(shù).目標是最小化誤差的平方和尋找數(shù)據(jù)的最佳逼近函數(shù).利用最小二乘法可以簡便地求得未知的數(shù)據(jù)，并使得這些求得的數(shù)據(jù)與實際數(shù)據(jù)之間誤差的平方和為最小.通常，最小二乘法用于曲線擬合［1，9-10］.

2 數(shù)據(jù)的來源與特征

本文從美國國家生物技術(shù)信息中心(NCBI)網(wǎng)站獲取到了關(guān)于阿爾茨海默病患者的基因綜合表達數(shù)據(jù)［6］.該數(shù)據(jù)是從正常、輕度、中度以及重度4種程度的患者的海馬體組織中利用基因芯片技術(shù)提取出的人體的22 283個基因的表達水平，其數(shù)據(jù)格式如表1，其中數(shù)值已經(jīng)過對數(shù)化平滑處理.

表1 基因表達水平數(shù)據(jù)表(以正常組為例)Table 1 Organization of gene expression data(as an example of the control group)

由上述數(shù)據(jù)可以得出兩點信息:一是表1中的每列數(shù)據(jù)對應(yīng)于一個給定的實驗條件(或人體組織);二是由于每一行對應(yīng)于同一個基因的表達水平，則列數(shù)據(jù)之間必然存在相關(guān)性.于是可以考察阿爾茨海默病同一程度的任意2組患者間的基因表達水平分布情況.

接下來以表1的數(shù)據(jù)為例進行具體說明.

第一步，標準化處理表1的各列數(shù)據(jù)Xi=［xi1，xi2，…，xi22283］(i=1，2，…，9).則

其中，

第二步，由此得到任意兩列形成的基因表達水平的二維分布數(shù)據(jù)列，如圖2 所示.令［Yi，Yj］(i，j=1，2，…，9)且 i≠j.

通過觀察形如圖2所示的4種程度的基因表達水平的二維分布圖，可以發(fā)現(xiàn)所有的點集中在一條直線的周圍.這表明，各基因在不同條件下呈線性相關(guān)性.從而通過主成分分析方法將數(shù)據(jù)進行降維處理，得到一維投影點數(shù)據(jù)，記為集合

進一步地，得到了在一維投影子空間中相鄰一維投影點間的距離，記為集合

Q={di=pi+1-pi|i=1，2，…，22 283}，并做出統(tǒng)計直方圖，其中橫軸表示相鄰?fù)队包c間的距離，縱軸表示距離所對應(yīng)的頻數(shù)，如圖3所示.

由圖3得知相鄰一維投影點間的距離主要都分布在0.05以內(nèi)，呈現(xiàn)出聚類特征.基于此，考慮對一維投影點進行聚類處理.

3 改進的一維聚類方法

目前通用的一維聚類方法需要事先確定出類別數(shù)目K的大致范圍.在數(shù)據(jù)分析的實際處理過程中，這往往存在著很大的主觀因素，甚至分析者根本無法合理地確定分類數(shù)目.通過處理阿爾茨海默病的基因數(shù)據(jù)，本文提出一種改進的無監(jiān)督一維聚類方法:將相鄰一維投影點間的距離統(tǒng)計數(shù)目的趨勢線的曲率最大點作為分類判據(jù)δ進行無監(jiān)督的一維數(shù)據(jù)聚類處理.接下來本文將具體描述該方法的分類判據(jù)的確定過程.

首先給出分類判據(jù)δ的具體意義.對于任意給定的2個類 C1和 C2，如果 p1∈C1且 p2∈C2，則‖p1-p2‖≥δ.如果 p1，p2∈Ci(i=1，2)，則‖p1-p2‖ ＜δ.

從而進一步定義下面2個概念:

定義1 最小類間距離，即2個類簇間的距離

定義2 最大類內(nèi)距離，即同一個類內(nèi)，一個點和它的相鄰點的距離

Dmax=sup{‖pi-pj‖ |pi，j∈ Ck，Ck? P}.因此，顯然有 Dmax≤δ≤Gmin，即這樣的“δ”作為聚類投影點的分類判據(jù).其次，通過最小二乘估計方法得到的光滑曲線必然存在一點A，使得在A點左側(cè)的區(qū)域?qū)儆陬悆?nèi)距離集合，并且在A點右側(cè)的區(qū)域?qū)儆陬愰g距離集合.該曲線的曲率最大點處的距離介于類內(nèi)距離與類間距離之間，即滿足分類判據(jù)的條件.因此曲率最大點 處的距離將作為分類判據(jù)“δ”的取值是合理的.

4 實驗與結(jié)果

結(jié)合阿爾茨海默病基因數(shù)據(jù)，將具體給出分類判據(jù)δ的計算過程.對集合Q進行統(tǒng)計計數(shù)得到如圖3所示的直方圖.很清楚地看到相鄰?fù)队包c間的距離的頻數(shù)隨著距離的增大而逐漸遞減并呈現(xiàn)出指數(shù)曲線的趨勢.于是通過最小二乘估計方法擬合得到指數(shù)曲線F(x)=1.52e1121x(其擬合優(yōu)度R=0.996)，如圖4所示.

根據(jù)光滑曲線的曲率表示形式，曲線的曲率

由極值的必要條件［11］有 G'(δ)=0，解得 δ=0.006 9.此外，進一步作出指數(shù)曲線的曲率的圖像以驗證結(jié)果是正確的，如圖5所示.

5 結(jié)論

目前，聚類分析統(tǒng)計方法［12-16］已經(jīng)被應(yīng)用到阿爾茨海默病的致病基因的識別過程中.通過分析阿爾茨海默病的基因表達數(shù)據(jù)，本文提出了將曲率最大點作為分類判據(jù)的一種無監(jiān)督的一維聚類方法.并且應(yīng)用阿爾茨海默病的基因表達數(shù)據(jù)計算出了其分類判據(jù)δ.

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