張一馨 匡洪宇

哈爾濱醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院內分泌科，哈爾濱150000

胰高血糖素樣肽-1與癌癥相關性的研究進展

張一馨 匡洪宇#

哈爾濱醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院內分泌科，哈爾濱150000

胰高血糖素樣肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）因具有促進胰島素合成和分泌、抑制胰高血糖素分泌、促進胰島β細胞增殖、抑制食欲和降低體重等生理功能而被廣泛應用于糖尿病治療領域。GLP-1與腫瘤的發(fā)生風險逐漸引起學者們的關注，長期應用GLP-1可能誘發(fā)胰腺癌和甲狀腺癌，但另有研究卻發(fā)現GLP-1在腫瘤細胞系中可表現出明顯的抑癌作用。因此，GLP-1對人類癌癥發(fā)生發(fā)展的影響仍存爭議，在人體內長期應用GLP-1是否會增加腫瘤的發(fā)生風險還有待進一步研究和探討。

胰高血糖素樣肽-1；癌癥

在食物的刺激下，GLP-1主要由分布在空腸、結腸、回腸的L細胞分泌，通過與組織中的受體（GLP-1R）結合而發(fā)揮作用。內源性GLP-1的半衰期短，在體內被二肽基肽酶-Ⅳ（DPP-Ⅳ）迅速降解。GLP-1及其類似物因其明顯的減輕體重優(yōu)勢、較低的低血糖發(fā)生風險和β細胞保護作用而被廣泛應用于糖尿病治療領域[1]；在心血管保護及抗炎、改善胰島素抵抗中也發(fā)揮重要作用[2]。然而，長期應用GLP-1可導致急性胰腺炎，進而促進組織學的變化，最終導致胰腺癌。Bjerre Knudsen等在大鼠模型中發(fā)現，長期應用GLP-1能明顯促進甲狀腺C細胞增生，增加甲狀腺C細胞腺瘤的發(fā)生率，進而發(fā)生甲狀腺髓樣癌[3]。但在乳腺癌、結腸癌和前列腺癌細胞中，GLP-1卻明顯地表現出抑制增殖和促進凋亡的作用。GLP-1的基礎實驗和流行病學研究結果間仍存在分歧[4]。GLP-1與癌癥是否具有相關性，GLP-1在人體組織中發(fā)揮的作用還有待進一步研究。

1 GLP-1與胰腺癌

2008年，Cure等首次報道30例使用艾塞那肽（GLP-1類似物）治療的2型糖尿病患者發(fā)生急性胰腺炎[5]。隨后陸續(xù)出現其他類似報道，據此推測應用GLP-1有誘發(fā)胰腺炎的風險，長期應用則會進展為胰腺癌[6-8]。

使用GLP-1是否導致胰腺癌尚有爭議。在過表達人胰島淀粉樣多肽的轉基因鼠中，西格列?。―PP-Ⅳ抑制劑）可能誘導胰腺導管細胞增殖，長期應用可能誘導為胰腺癌[9]。在一些動物實驗中，艾塞那肽治療增加了胰腺外分泌組織的炎癥，明顯增加了固有核的數量[10]。與之相反，在另一些動物實驗中，GLP-1卻表現出胰腺保護作用；GLP-1受體激動劑下調動物模型的細胞因子及炎性標志物的表達[11]。同時，在人胰腺癌細胞系中，利拉魯肽（GLP-1類似物）通過增加色素上皮衍生因子的表達，減少趨化因子生長受體的表達，抑制基質金屬蛋白酶和PI3K/AKT途徑的方式來抑制癌細胞的增殖和轉移；利拉魯肽還通過增加細胞內腺苷酸環(huán)化酶（cAMP）水平，抑制AKT和ERK1/2途徑來誘導胰腺癌細胞凋亡[12]。GLP-1受體激動劑幾乎都與急性胰腺炎相關[5]，但是從正常胰腺導管細胞到炎性細胞再到癌細胞的演變大約需要20年[13]。目前在人體內應用GLP-1的臨床試驗不足以為藥物的致瘤風險提供足夠的依據。

2 GLP-1與甲狀腺癌

甲狀腺髓樣癌是罕見病。在所有的甲狀腺癌中，髓樣癌在女性患者中所占比例小于2%，在男性患者中約占4%。然而在大鼠中，甲狀腺髓樣癌卻是自發(fā)性疾病。在動物實驗中，每日一次利拉魯肽皮下注射增加了大鼠C細胞異常的發(fā)生率，其中一部分動物進展為甲狀腺癌，這種現象在雄性鼠中尤為顯著[3]。在大鼠的C細胞系中，GLP-1受體激動劑通過增加cAMP的產生，進而刺激降鈣素的分泌；但在人的甲狀腺C細胞系中，艾塞那肽和利拉魯肽卻并沒有表現出刺激cAMP和降鈣素分泌的作用[3]。在無糖尿病的肥胖人群中，持續(xù)應用利拉魯肽3mg/d，52周后也沒有發(fā)現降鈣素水平的變化[14]。在應用利拉魯肽的患者中，未發(fā)現降鈣素水平的變化，也無甲狀腺髓樣癌的發(fā)生[15]。然而，長期應用的結果仍不得而知。

甲狀腺髓樣癌的發(fā)病率存在種屬差異，可能的原因是：鼠類的甲狀腺C細胞上存在足量的GLP-1受體，經GLP-1受體激動劑激動后產生cAMP和降鈣素。而在人甲狀腺C細胞上，GLP-1受體少得多，激動后不能引起cAMP和降鈣素的釋放[16]。進而有理由推斷，在人的C細胞中，GLP-1治療不能誘發(fā)C細胞的增殖及甲狀腺髓樣癌的發(fā)生。甲狀腺髓樣癌和乳頭狀癌的癌細胞中也發(fā)現了GLP-1受體，所以GLP-1受體激動劑也可能在其他類型的甲狀腺癌中發(fā)揮作用[17]。

3 GLP-1與結直腸癌

結直腸癌已經成為世界第三大癌癥[18]。糖尿病與結直腸癌的發(fā)生及患者的死亡關系密切[19]：胰島素通過激活其受體來刺激結腸腫瘤細胞的增殖；GLP-1受體激動劑能夠促進β細胞分泌胰島素，這可能促進了腫瘤的生長。然而，Koehle等將艾塞那肽應用于表達GLP-1R的鼠CT26結腸癌細胞系中，發(fā)現艾塞那肽能夠抑制CT26細胞增殖、誘導凋亡，并誘導細胞發(fā)生形態(tài)學改變；艾塞那肽還能夠增強抗腫瘤藥物誘導的細胞凋亡，在小鼠體內經艾塞那肽治療后也可見腫瘤細胞大量凋亡[20]。他們同時證明：艾塞那肽通過增加細胞內cAMP的水平來抑制糖原合酶和胞外信號調節(jié)激酶（ERK1/ 2）的磷酸化作用，ERK1/2MAPK信號途徑參與結腸癌細胞的激活，可作為抑制癌細胞增殖的靶點；激活ERK1/2能夠增加腸上皮細胞的增殖，進而導致腫瘤形成，抑制ERK1/2通過調節(jié)凋亡相關蛋白來抑制腫瘤細胞的增殖。

4 GLP-1與乳腺癌

2型糖尿病與乳腺癌的發(fā)生密切相關，但機制卻不明確，可能因為血中增高的胰島素水平激活了胰島素樣生長因子-1而發(fā)揮促增殖作用。在乳腺癌細胞系中，艾塞那肽能夠抑制癌細胞的增殖、抑制其聚集；并能有效降低小鼠體內腫瘤的質量，同時增強腫瘤細胞對化療藥物的敏感性[21]。艾塞那肽通過誘導cAMP反應元件結合蛋白的磷酸化來增加乳腺癌細胞內cAMP的含量；在其他的癌細胞中，cAMP也表現出誘導凋亡、抑制增殖的作用，增加的cAMP通過激活P38 MAPK途徑抑制乳腺癌細胞的增殖[21]。

5 GLP-1與前列腺癌

在人前列腺癌組織中，GLP-1R與前列腺癌標志物P504S共表達，艾塞那肽明顯抑制了前列腺癌細胞系LNCap、PC3和DU145的細胞增殖，而抑制GLP-1R或進行GLP-1R敲除后，在LNCap細胞系中的這種抑制作用則被解除；所以，GLP-1受體激動劑在前列腺癌中的作用是通過GLP-1R來實現的；在無胸腺小鼠中體內，艾塞那肽能有效減少腫瘤表達P504S；在前列腺癌細胞系中，艾塞那肽主要通過抑制ERK-MAPK磷酸化起作用[22]。

6 小結

GLP-1及其類似物是新興的降糖藥物，以其促進胰島素分泌、減少胰高血糖素分泌的作用而被廣泛應用于糖尿病患者中。其降糖外的作用，包括與癌癥的相關性，也越來越受到學者們的廣泛關注和重視。從細胞及動物實驗結果來看，GLP-1在癌癥中傾向于起保護作用，然而受人體復雜微環(huán)境和種屬差異的影響，GLP-1在人體中與癌癥的關系還有待于進一步研究。

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10.11877/j.issn.1672-1535.2015.13.03.07

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2014-10-22）