中國女醫(yī)師協(xié)會臨床腫瘤學(xué)專業(yè)委員會

中國抗癌協(xié)會乳腺癌專業(yè)委員會

乳腺癌的發(fā)病率逐年升高，這部分患者的治療越來越受乳腺腫瘤科醫(yī)生的重視。在新發(fā)乳腺癌患者中，有6%～7%的患者初次診斷即為進(jìn)展期乳腺癌（advanced breast cancer，ABC）[1]，而最初診斷為早期乳腺癌的患者在接受輔助治療后，其中有30%的患者最終會出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移[2-3]，這就意味著在今后的幾年內(nèi)，我國進(jìn)展期乳腺癌的比例也會增加，并會出現(xiàn)一個較大的群體。目前認(rèn)為，進(jìn)展期乳腺癌還不能被治愈，但可以被治療；所以，治療是以延緩疾病進(jìn)展、改善生活質(zhì)量、延長生存為目的的。進(jìn)展期乳腺癌雖然沒有絕對的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，但仍有一定的規(guī)律可循（附1）。

在乳腺癌患者的治療領(lǐng)域中，早期診斷技術(shù)和新藥研發(fā)都出現(xiàn)了蓬勃發(fā)展的態(tài)勢，尤其是一系列新藥的出現(xiàn)，更讓乳腺癌的治療得到了前所未有的進(jìn)步，即便是進(jìn)展期乳腺癌包括的原發(fā)局部晚期乳腺癌（即診斷時不能R0切除）、局部復(fù)發(fā)乳腺癌和轉(zhuǎn)移性乳腺癌（metastatic breast cancer，MBC）仍然有很多方法可以治療。目前進(jìn)展期乳腺癌患者的中位生存時間為2～4年[4-5]，但不同亞型和不同轉(zhuǎn)移部位的結(jié)果完全不同。有文獻(xiàn)報道并分析了544例乳腺癌患者的資料，其中位生存時間為33個月（13.6～53.4個月）[6]；另一篇文獻(xiàn)則報道，146例單純骨轉(zhuǎn)移的乳腺癌患者中，激素受體（HR）陽性患者的中位生存時間為65個月，人表皮生長因子受體（HER2）陽性和三陰性（ER陰性、PR陰性、HER2陰性）乳腺癌患者均為40個月[7]，而這一結(jié)果可能會因治療方式的不同而改變。由于進(jìn)展期乳腺癌比較復(fù)雜，可以是單部位和單灶病變，也可以是多部位和多灶病變，所以其治療方法也呈多樣化，包括化療、內(nèi)分泌治療、靶向治療及免疫治療等全身治療，也包括放療、手術(shù)、射頻消融及介入等局部治療；以上治療方法均可使患者獲益，并可以延長患者的生存時間。

在乳腺癌患者的治療過程中，臨床醫(yī)生面臨著很多問題：比如，乳腺癌為什么會復(fù)發(fā)？怎樣才能減少復(fù)發(fā)或延緩復(fù)發(fā)？醫(yī)生需要告訴乳腺癌患者多少內(nèi)容？此外，臨床醫(yī)生還會被問到：我得的是晚期腫瘤嗎？要化療多久？還能治嗎？還能活多久？等等！從理解疾病，到追求最好的治療效果，再到患者要經(jīng)歷的不良反應(yīng)、承擔(dān)的費(fèi)用等各個方面考慮，專家組希望：在治療過程中，在循證醫(yī)學(xué)的指導(dǎo)下制定進(jìn)展期乳腺癌患者治療的共識和指南，使患者得到最好的治療、更長的生存時間并保持良好的生活質(zhì)量。如何在如此復(fù)雜的疾病中合理又得心應(yīng)手地應(yīng)用已有的眾多治療方法，在進(jìn)行了大量的文獻(xiàn)閱讀和與許多專家討論之后，專家組覺得有必要在以往工作的基礎(chǔ)上，整理幾次會議達(dá)成共識的內(nèi)容，并認(rèn)為進(jìn)展期乳腺癌治療選擇的基本依據(jù)來自對疾病層面因素和患者因素兩方面的綜合考慮。疾病層面因素為：患者接受輔助治療后的無病生存時間，既往治療的藥物及其療效、分子類型、腫瘤負(fù)荷、是否有需要快速控制的疾病癥狀和體征；同時還要考慮的患者方面因素為：患者的意愿、年齡、月經(jīng)狀態(tài)、是否有其他慢性病、經(jīng)濟(jì)狀況、社會和家庭的支持以及患者的心理因素等。所以，進(jìn)展期乳腺癌的診療是很復(fù)雜的治療過程和疾病管理過程。

2013年11月，專家組在《癌癥進(jìn)展》雜志發(fā)表了《首屆中國進(jìn)展期乳腺癌共識指南（草案）》（CABC1）[8]；2014年8月1日，在舉辦的第二屆中國進(jìn)展期乳腺癌會議（CABC2）上，來自中國20多個省市的乳腺腫瘤領(lǐng)域?qū)＜?，以?位來自美國和1位來自新加坡的乳腺腫瘤專家共同對進(jìn)展期乳腺癌的診斷和治療進(jìn)行了充分討論，并由北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院乳腺腫瘤內(nèi)科醫(yī)生負(fù)責(zé)整理成文。近兩年，鑒于國內(nèi)外學(xué)者發(fā)表了諸多新的臨床研究結(jié)果，專家組認(rèn)為有必要進(jìn)一步更新和完善CABC1指南。在參考已發(fā)表指南的基礎(chǔ)上，包括歐洲第二屆進(jìn)展期乳腺癌共識指南（ESO-ESMO 2nd international consensus guidelines for advanced breast cancer，ABC2)[9-10]、美國 NCCN 乳腺癌指南[11]、中國抗癌協(xié)會乳腺癌診治指南與規(guī)范（CACABC）[12]等，并參照近一年發(fā)表的新的臨床研究結(jié)果，通過兩次專家討論會，專家組對進(jìn)展期乳腺癌的熱點(diǎn)問題進(jìn)行了廣泛且深入的討論，最后修訂成文。

1 進(jìn)展期乳腺癌診療的一般原則

1.1 多學(xué)科專家團(tuán)隊(duì)

進(jìn)展期乳腺癌的治療團(tuán)隊(duì)需要整合內(nèi)科、外科、放療、影像、病理、心理、社會工作者、護(hù)士和姑息治療等多學(xué)科的專業(yè)人員。腫瘤?？谱o(hù)士或醫(yī)生的助理也應(yīng)該加入這一團(tuán)隊(duì)[13-14]。

1.2 鼓勵患者參與治療決策

在我國，多數(shù)患者不參與治療決策過程，治療決策多由患者家屬參與并做出選擇。因?yàn)檫M(jìn)展期乳腺癌的治療是一個長期的過程，患者的依從性可影響治療的效果，所以專家組建議患者應(yīng)積極參與治療方式的制定，并確?；颊邔χ委煕Q策有充分的知情權(quán)。通常一旦被確診為乳腺癌，患者需要大量的信息，包括：如何治療疾病，家庭的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，對疾病的感受和承受能力。一方面，中國的大多數(shù)家庭選擇對患者隱瞞病情，他們擔(dān)心疾病對患者的打擊，甚至希望醫(yī)生開具一張隱瞞病情的診斷書，不告訴患者自身疾病的惡性程度；另一方面，如果患者沒有醫(yī)療保險，其診治費(fèi)用主要由子女承擔(dān)，患者不希望給家庭帶來負(fù)擔(dān)，從而選擇不告訴家屬自己的病情，而這兩種做法都是不恰當(dāng)?shù)?。所以，專家組鼓勵患者及其家屬共同參與治療的決策，并且由患者起主導(dǎo)作用。在可能的情況下，應(yīng)鼓勵患者由支持他們的人（如家庭成員、護(hù)理人員、支持群體）陪伴，被邀請參與制定治療決策。

1.3 進(jìn)展期乳腺癌不能治愈但可以治療

經(jīng)全面評估和確診為進(jìn)展期乳腺癌后，相關(guān)人員應(yīng)對治療的目的進(jìn)行討論，并告知患者，進(jìn)展期乳腺癌的患者可以有較長的生存時間，應(yīng)該使用易懂的語言進(jìn)行談話，尊重患者的隱私和文化差異，并盡可能地提供書面信息。

1.4 特殊治療藥物的選擇策略

帕妥珠單抗[15]、T-DM1[16]、依維莫司[17]、CDK4/6[18]都已經(jīng)獲得美國FDA的批準(zhǔn)，并已上市用于乳腺癌的治療；PARPi[19]被批準(zhǔn)用于治療BRCA1/2突變的卵巢癌，但同時有臨床研究證實(shí)其對BRCA1/2突變的乳腺癌也有效[20]；而貝伐珠單抗[21]經(jīng)歐洲批準(zhǔn)應(yīng)用于乳腺癌。雖然這些藥物在國內(nèi)并沒有獲得批準(zhǔn)，但均是乳腺癌可選擇的治療藥物，可為經(jīng)選擇患者帶來生存獲益，所以它們在國內(nèi)的應(yīng)用需謹(jǐn)慎對待。

1.5 治療相關(guān)不良反應(yīng)的管理

治療相關(guān)不良反應(yīng)的客觀可靠評價，是進(jìn)展期乳腺癌患者生活質(zhì)量管理的重要部分。每個患者對治療不良反應(yīng)的耐受性均存在差異。醫(yī)生應(yīng)該使用標(biāo)準(zhǔn)的、經(jīng)驗(yàn)證的工具或患者自我評價量表（patients reported outcomes，PRO）來評估藥物的安全性，通常使用不良反應(yīng)常用術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)（CTCAE）對不良反應(yīng)的類型和嚴(yán)重程度進(jìn)行評價（附2，http://outcomes.cancer.gov/tools/pro-ctcae.html）[22]；這樣可以更準(zhǔn)確地反映患者的治療獲益和治療危害。同時，專家組推薦的評價乳腺癌生活質(zhì)量的量表為 FACT（附 3，http://www.facit.org/FACITOrg/Questionnaires；已注冊并獲準(zhǔn)使用）。

1.6 生活質(zhì)量

從診斷為進(jìn)展期乳腺癌開始，在醫(yī)護(hù)的日常工作中患者應(yīng)接受適當(dāng)?shù)男睦碜o(hù)理、支持護(hù)理和相關(guān)癥狀的干預(yù)。醫(yī)生必須施以個性化的干預(yù)方法，以滿足患者的個體需要。

治療成本和醫(yī)療資源配備：醫(yī)學(xué)界應(yīng)了解進(jìn)展期乳腺癌治療成本的問題；應(yīng)在平衡患者的福祉，生存時間和患者的意愿等所有情況下做出決定，并始終指導(dǎo)診療決策。

1.7 鼓勵患者加入臨床研究

在進(jìn)展期乳腺癌的治療中，很少有絕對的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。如果有臨床試驗(yàn)可供選擇，并且患者有意愿參與，在經(jīng)過患者知情并同意后，將患者納入精心設(shè)計的、前瞻性、隨機(jī)對照的臨床試驗(yàn)是一個優(yōu)先選擇。

1.8 患者教育的重要性

患者教育可以提高治療依從性，可能會改善預(yù)后；同時可以改善患者的生活質(zhì)量，可能會延長患者的生存時間。

2 進(jìn)展期乳腺癌相關(guān)的重要定義和關(guān)鍵問題

乳腺癌的治療在國外國內(nèi)并不統(tǒng)一，尤其是進(jìn)展期乳腺癌，包括治療方法以及治療的單位均不統(tǒng)一。乳腺外科、乳腺內(nèi)科、腫瘤內(nèi)科或外科均收治乳腺癌患者。這種治療的復(fù)雜性需要研究者對一些重要的問題進(jìn)行統(tǒng)一和規(guī)定。參照ABC2指南[9-10]、2014年ASCO HER2陽性乳腺癌治療指南[23]、中國抗癌協(xié)會乳腺癌診治指南與規(guī)范[12]，以及在CABC會議上的專家討論內(nèi)容，本文對進(jìn)展期乳腺癌治療相關(guān)的幾個重要定義也做了闡述。因?yàn)獒t(yī)生在臨床工作中會遇到各種情況的患者，應(yīng)盡量避免對已經(jīng)耐藥的患者繼續(xù)使用相同的治療，應(yīng)盡可能讓患者從治療中得到最大獲益；所以，這些定義不但對臨床研究有指導(dǎo)意義，而且在臨床實(shí)踐中也發(fā)揮重要作用。

2.1 內(nèi)臟危象

內(nèi)臟危象的定義為：不但有內(nèi)臟轉(zhuǎn)移，疾病進(jìn)展迅速，而且還可通過癥狀和體征、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果評估器官功能障礙的嚴(yán)重程度；在這種情況下，內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的病情通常需要得到快速的緩解，從而需要給予有效且能夠快速緩解疾病的治療方法[9-10]。雖然指南中會推薦應(yīng)用有效的治療（如給予化療來改善疾病狀況）；但臨床中通常存在器官功能障礙嚴(yán)重的患者，可能不適合化療。所以，醫(yī)生要謹(jǐn)慎處理。

2.2 內(nèi)分泌治療耐藥

22..2.1原發(fā)性內(nèi)分泌治療耐藥 指術(shù)后輔助內(nèi)分泌治療2年內(nèi)出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的情況，或轉(zhuǎn)移性乳腺癌一線內(nèi)分泌治療6個月內(nèi)出現(xiàn)疾病進(jìn)展[9-10]。

2.2..22繼發(fā)性內(nèi)分泌治療耐藥 術(shù)后輔助內(nèi)分泌治療過程中，治療≥2年后出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，輔助內(nèi)分泌治療結(jié)束后12月內(nèi)出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，或轉(zhuǎn)移性乳腺癌一線內(nèi)分泌治療≥6個月出現(xiàn)疾病進(jìn)展[9-10]。

這些定義考慮到了治療過程中患者的實(shí)際需要；如果患者對內(nèi)分泌治療耐藥，醫(yī)生可以考慮加上靶向治療來逆轉(zhuǎn)耐藥。

2.3 HER2的檢測

HER2的規(guī)范化檢測和陽性的判定應(yīng)參照ASCO/CAP指南或中國相關(guān)的指南。一般是指：①免疫組化（IHC）：3＋；②FISH檢測：HER2/CEP17信號比值≥2.0；③HER2基因拷貝數(shù)：≥6個信號/細(xì)胞。

2.4 H E R 2陽性乳腺癌曲妥珠單抗治療的建議

是否和內(nèi)分泌治療一樣，抗HER2的曲妥珠單抗治療也存在耐藥？臨床實(shí)踐中的確存在一些患者接受曲妥珠單抗治療沒有效果，這種情況可參考Wong等[24]給出的建議。他們認(rèn)為：原發(fā)性曲妥珠單抗耐藥是指轉(zhuǎn)移性乳腺癌經(jīng)曲妥珠單抗治療8～12周內(nèi)出現(xiàn)疾病進(jìn)展，或第1次影像學(xué)療效評價即出現(xiàn)疾病進(jìn)展，早期乳腺癌術(shù)后輔助曲妥珠單抗治療過程中出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移；或曲妥珠單抗治療結(jié)束后12個月內(nèi)出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移：繼發(fā)性曲妥珠單抗耐藥是指轉(zhuǎn)移性乳腺癌行曲妥珠單抗治療，首次進(jìn)行療效評價有效，在后續(xù)治療過程中出現(xiàn)疾病進(jìn)展。這些概念可能會有助于醫(yī)生的治療決策（與會專家討論的結(jié)果為：目前，曲妥珠單抗耐藥的定義還要進(jìn)一步的證據(jù)支持）。

2.5 進(jìn)展期乳腺癌相關(guān)急癥

此類急癥指有癥狀的腦轉(zhuǎn)移、骨轉(zhuǎn)移患者出現(xiàn)脊髓壓迫、上腔靜脈綜合征、腫瘤破裂出血、化療后出現(xiàn)發(fā)熱性粒細(xì)胞減少等。

3 檢查與療效評估

3.1 基線檢查

專家組建議：在全身性治療前進(jìn)行最基本的分期檢查，包括病史、體格檢查、血液學(xué)檢查、肝腎功能、血清電解質(zhì)（包括血鈣）、腫瘤標(biāo)志物（尤其是影像檢查不能評估病灶時）、心電圖、胸片或胸部CT、腹部超聲或CT、骨掃描和ECOG PS評分。

3.2 病灶的活檢

在開始治療前，專家組建議進(jìn)行腫瘤病灶的活檢，用于提供組織學(xué)檢查和生物學(xué)指標(biāo)的檢查（包括ER、PR、HER2和Ki-67等）。在轉(zhuǎn)移階段，建議進(jìn)行至少1次生物學(xué)指標(biāo)（特別是HR和HER2）的再次評價[26-27]。

3.3 PET-CT T-CT的應(yīng)用

PET-CT被用于明確轉(zhuǎn)移病灶，但是基線檢查時仍需行CT或MRI檢查。針對無病生存時間短、早期復(fù)發(fā)而且多部位復(fù)發(fā)的患者，可以行PET-CT檢查確定復(fù)發(fā)的病灶[25-27]。

3.4 頭部影像學(xué)檢查

對無癥狀的患者，雖然頭部影像學(xué)檢查不是常規(guī)檢查，但在臨床實(shí)踐中有些患者在常規(guī)復(fù)查時發(fā)現(xiàn)了腦轉(zhuǎn)移且無癥狀。所以，臨床醫(yī)生應(yīng)對復(fù)發(fā)風(fēng)險高（如HR陰性、HER2陽性）的患者給予重視。針對無病生存時間較短、一線治療多部位復(fù)發(fā)者，則可以考慮給予頭部影像學(xué)檢查，特別是三陰性和HER2陽性乳腺癌患者。

3.5 血清腫瘤標(biāo)志物檢查

血清腫瘤標(biāo)志物通常檢測CEA、CA153和CA125，這些指標(biāo)增高可能是腫瘤復(fù)發(fā)的早期表現(xiàn)，醫(yī)生必須謹(jǐn)慎對待。如果是已經(jīng)轉(zhuǎn)移的患者，治療過程中腫瘤標(biāo)志物增高要考慮兩種可能：其一，可能是治療無效，要結(jié)合影像學(xué)檢查來判斷是否更改治療方案；其二，可能是腫瘤對治療有反應(yīng)。所以，如果無可測量轉(zhuǎn)移病灶的患者僅有腫瘤標(biāo)志物的增高，僅在極少數(shù)的情況下才是治療有反應(yīng)的標(biāo)志，故不應(yīng)作為更改治療方案的依據(jù)[29]；但持續(xù)增高時應(yīng)警惕腫瘤進(jìn)展。

3.6 療效評價的頻率

內(nèi)分泌治療通常為2～4個月評估一次，化療通常為2～4個周期評估一次。多數(shù)患者，僅接受靶病灶的影像學(xué)檢查就足夠了。對于同一個靶病灶，通常進(jìn)行同一種方法檢查。對于疾病進(jìn)展緩慢的患者，醫(yī)生可以降低影像學(xué)檢查的頻率。如果懷疑PD或出現(xiàn)癥狀，無論是否到了計劃的檢查時間，應(yīng)迅速予以檢查。患者在每次評價療效檢查時均要接受病史詢問和體格檢查（附NCCN進(jìn)展期乳腺癌評估方法[30]，附4、附5）。

3.7 骨掃描

骨掃描主要用于骨轉(zhuǎn)移的篩查。明確骨轉(zhuǎn)移的診斷和隨訪評價必須進(jìn)行CT或MRI檢查。

3.8 循環(huán)腫瘤細(xì)胞的檢測

循環(huán)腫瘤細(xì)胞（circulating tumor cell，CTC）是指從腫瘤組織脫離并進(jìn)入血液循環(huán)系統(tǒng)的腫瘤細(xì)胞，這種細(xì)胞的產(chǎn)生是患者發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的必要前提。2004年，CellSearch循環(huán)腫瘤細(xì)胞檢測系統(tǒng)被美國FDA批準(zhǔn)用于評價轉(zhuǎn)移性乳腺癌的預(yù)后。研究表明，全身治療前以及治療后首次隨訪檢測的CTC數(shù)目是轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者無進(jìn)展生存時間和總生存時間的獨(dú)立預(yù)測指標(biāo)。近期，多中心前瞻性研究證實(shí)，CTC在HER2陽性或三陰性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中同樣具有重要的預(yù)后價值[31]。

4 進(jìn)展期乳腺癌的基本治療原則

4.1 治療時應(yīng)該考慮的因素

包括：HR和HER2狀態(tài)、既往治療及其不良反應(yīng)、無病生存時間或無進(jìn)展生存時間、腫瘤負(fù)荷（即轉(zhuǎn)移的部位及數(shù)目）、年齡、體能狀態(tài)、伴隨疾病和患者意愿，尤其要考慮患者對化療的接受程度等人文關(guān)懷方面的理念。

4.2 轉(zhuǎn)移灶的活檢和病理

原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶生物標(biāo)志物不一致時，應(yīng)該根據(jù)哪個生物標(biāo)志物結(jié)果進(jìn)行治療決策目前尚不確定。因?yàn)榕R床試驗(yàn)難以評價這種情況，所以專家組推薦：在原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶中至少有一個病灶陽性，就可依據(jù)這個陽性結(jié)果選擇內(nèi)分泌治療和（或）抗HER2的治療[25-26]。但也有專家認(rèn)為，如果原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶生物標(biāo)志物不一致，對一線治療的決策而言，轉(zhuǎn)移灶測得的生物標(biāo)志物可能更重要。

4.3 內(nèi)分泌治療選擇時應(yīng)考慮其是否絕經(jīng)

雖然目前乳腺癌臨床試驗(yàn)對絕經(jīng)的定義各異，但絕經(jīng)通常是指月經(jīng)永久性終止，也被用于描述乳腺癌治療過程中卵巢合成雌激素的持續(xù)性減少。

關(guān)于絕經(jīng)，NCCN指南[11]有幾條明確的定義：①雙側(cè)卵巢切除術(shù)后；②年齡≥60歲；③年齡＜60歲，停經(jīng)≥12個月，沒有接受化療、他莫昔芬、托瑞米芬或抑制卵巢功能的治療，且卵泡刺激素及雌二醇水平在絕經(jīng)后的范圍內(nèi)；④年齡＜60歲，正在服他莫昔芬或托瑞米芬，卵泡刺激素及雌二醇水平應(yīng)在絕經(jīng)后范圍內(nèi)；⑤正在接受LH-RH激動劑或拮抗劑治療的患者，無法判定其是否絕經(jīng)；⑥正在接受輔助化療的絕經(jīng)前女性，停經(jīng)不能作為判斷絕經(jīng)的依據(jù)，因?yàn)楸M管患者在化療后會停止排卵或出現(xiàn)停經(jīng)，但卵巢功能仍可能正常或仍有恢復(fù)的可能。對于化療引起停經(jīng)的女性，如果考慮以芳香化酶抑制劑作為內(nèi)分泌治療，則需要進(jìn)行卵巢切除或連續(xù)多次監(jiān)測卵泡刺激素和（或）雌二醇水平，以確?；颊咛幱诮^經(jīng)后狀態(tài)?；煂?dǎo)致的閉經(jīng)不是真正意義上的絕經(jīng)，芳香化酶抑制劑的應(yīng)用也要慎重，尤其是對年輕患者，因?yàn)槟贻p患者化療后月經(jīng)恢復(fù)的可能性要高于年齡大的患者[32]。

醫(yī)生需根據(jù)是否需要快速控制疾病或者癥狀來選擇如何進(jìn)行治療，同時還應(yīng)考慮患者的經(jīng)濟(jì)因素、心理因素、目前可采取的治療措施以及患者本人的意愿。

4.4 患者的年齡不應(yīng)影響有效治療的實(shí)施

年齡通常不是影響治療的決定因素?？紤]到年齡大的患者對化療的耐受差，其治療方案應(yīng)以內(nèi)分泌治療和單藥化療為主，但要避免老年患者的治療不足問題和年輕患者的治療過度治療問題。年輕患者被確診為乳腺癌后，將會面臨更加復(fù)雜的情況，其治療決策要考慮身體情況、器官功能、社會、心理、精神、工作、家庭和兒童看護(hù)等因素。

4.5 要考慮多種治療模式

患者出現(xiàn)單發(fā)轉(zhuǎn)移后，有可能獲得完全緩解并能長期生存，可以考慮接受多種模式的治療。如：單發(fā)的肝或肺轉(zhuǎn)移，可以考慮給予患者手術(shù)切除、放療、介入治療等。

4.6 初治的Ⅳ期乳腺癌

對于初治Ⅳ期乳腺癌患者，切除原發(fā)性腫瘤的價值還不確定。但在全身治療有效的前提下，如果乳腺局部病灶可以達(dá)到切緣陰性，腋窩淋巴結(jié)可以分期，就可以接受手術(shù)治療。如果手術(shù)能改善患者的生活質(zhì)量，也可考慮[33-36]。

5 不同類型乳腺癌的治療

5.1 ER陽性/HER 2陰性進(jìn)展期乳腺癌

目前認(rèn)為，激素受體陽性乳腺癌是一種慢性疾病，患者的生存時間長、預(yù)后好。大部分這類患者對內(nèi)分泌治療敏感，治療獲益大，因此，推薦首選內(nèi)分泌治療。但是，對于存在內(nèi)臟危象、癥狀嚴(yán)重、明確存在內(nèi)分泌治療耐藥的患者，如果其在內(nèi)分泌治療階段出現(xiàn)疾病進(jìn)展，可以首選化療，以便快速減輕或緩解臨床癥狀，控制腫瘤發(fā)展，改善生活質(zhì)量。

也有部分專家認(rèn)為，即使是激素受體陽性的患者，也可以優(yōu)先選擇化療，之后序貫內(nèi)分泌治療以維持治療效果，患者也可能會獲益。所以，辯證地考慮患者的治療獲益并使其經(jīng)歷更少的不良反應(yīng)，是臨床選擇治療的基本原則[37-38]。

55..1.1常用的內(nèi)分泌治療藥物 選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑：他莫昔芬、托瑞米芬、氟維司群；芳香化酶抑制劑：依西美坦、來曲唑、阿那曲唑；逆轉(zhuǎn)內(nèi)分泌耐藥或聯(lián)合內(nèi)分泌治療的靶向藥物：依維莫司、CDK4/6。

55..1.2優(yōu)先化療還是內(nèi)分泌治療 優(yōu)先內(nèi)分泌治療的條件：無病生存時間大于2年，沒有內(nèi)臟危象，無癥狀或癥狀很輕。優(yōu)先化療的條件：無病生存時間小于1年，內(nèi)臟危象，癥狀嚴(yán)重。介于上述兩者之間的情況選擇個體化治療。通常建議給予患者更少的化療，或者更少的化療周期。

55..1.3選擇內(nèi)分泌治療的一般狀況 如果沒有內(nèi)分泌耐藥的證據(jù)或沒有快速減輕腫瘤負(fù)荷的需要，即使患者存在內(nèi)臟轉(zhuǎn)移，內(nèi)分泌治療也是激素受體陽性進(jìn)展期乳腺癌患者的首選治療。根據(jù)治療的反應(yīng)和患者的情況，可以進(jìn)行2～3線的內(nèi)分泌治療。醫(yī)生在為進(jìn)展期乳腺癌患者選擇內(nèi)分泌治療的藥物時，一定要考慮患者在輔助內(nèi)分泌治療階段使用的內(nèi)分泌藥物的治療時間和耐藥情況[39]。

55..1.4化療聯(lián)合內(nèi)分泌治療 目前尚無報道患者可自此類治療中獲得生存益處，因此，專家組不建議內(nèi)分泌治療和化療的聯(lián)合應(yīng)用。

55..1.5內(nèi)分泌治療藥物的應(yīng)用 絕經(jīng)后的患者，一線內(nèi)分泌治療可以選擇芳香化酶抑制劑（aromatase inhibitor，AI）、氟維司群、他莫昔芬或托瑞米芬。通常會優(yōu)先選擇芳香化酶抑制劑，存在芳香化酶抑制劑治療禁忌證、曾行芳香化酶抑制劑輔助內(nèi)分泌治療且無病生存時間短、或因經(jīng)濟(jì)原因不能接受芳香化酶抑制劑治療的患者，可考慮給予他莫昔芬或托瑞米芬[40-42]。

氟維司群是雌激素受體拮抗劑，有兩種給藥方式，即每4周250 mg和每4周500 mg。大劑量氟維司群能顯著延長患者的mPFS（23.4個月vs 13.1個月），且耐受性良好。因此，大劑量氟維司群（每4周500 mg）目前也被推薦用于絕經(jīng)后患者的一線內(nèi)分泌治療[43-45]。

55..1.6絕經(jīng)前患者通常采用他莫昔芬 如果患者輔助階段應(yīng)用過他莫昔芬，也可以考慮卵巢功能完全抑制（包括藥物性卵巢功能抑制），去勢后加用芳香化酶抑制劑[46]。這里要強(qiáng)調(diào)的是：對45歲以下、未絕經(jīng)的患者，在給予藥物性卵巢功能抑制加用芳香化酶抑制劑時要慎重，要檢測激素水平（雌二醇和卵泡刺激素）；因?yàn)槿绻殉补δ懿荒鼙煌耆种疲摨煼ǖ男Ч患选?/p>

55..1.7絕經(jīng)后芳香化酶抑制劑治療進(jìn)展的患者芳香化酶抑制劑治療后進(jìn)展的乳腺癌患者，可以根據(jù)患者的實(shí)際情況，考慮以下幾種治療。①非甾體類芳香化酶抑制劑（來曲唑、阿那曲唑）治療失敗后，依維莫司聯(lián)合依西美坦是有效的治療方式；對內(nèi)分泌治療失敗的患者，依維莫司也可以聯(lián)合他莫昔芬、來曲唑和氟維司群[17，47-49]。2012年7月20日，美國FDA基于BOLERO-2研究[17]的結(jié)果批準(zhǔn)了依維莫司聯(lián)合依西美坦用于非甾體類芳香化酶抑制劑治療失敗的絕經(jīng)后激素受體陽性、HER2陰性的晚期乳腺癌患者。使用依維莫司治療應(yīng)權(quán)衡其療效和不良反應(yīng)。患者接受依維莫司治療的主要不良反應(yīng)是口腔潰瘍和肺間質(zhì)纖維化；對于口腔潰瘍在用藥時就要預(yù)防，包括口腔淡鹽水漱口，及時治療口腔潰瘍等?？傊?，應(yīng)根據(jù)具體情況進(jìn)行個體化治療。②大劑量氟維司群（每4周500 mg）。③可以換用另一類芳香化酶抑制劑。如非甾體類芳香化酶抑制劑（來曲唑、阿那曲唑）治療失敗后，可以考慮換為甾體類芳香化酶抑制依西美坦治療，反之亦然。④使用他莫昔芬或托瑞米芬。⑤孕激素也可作為一種治療選擇。

5 5..1.8維持治療 進(jìn)展期乳腺癌患者化療后的內(nèi)分泌維持治療，在臨床實(shí)踐中被廣泛應(yīng)用，是一個合理的選擇。

5.1..9 9激素受體陽性和HER2均陽性的患者 此類患者可以接受內(nèi)分泌治療聯(lián)合抗HER2的治療（如曲妥珠單抗、拉帕替尼等）[50-51]。

5.2 HE R 2陽性進(jìn)展期乳腺癌

靶向治療藥物的特點(diǎn)是高效、低毒、患者的耐受性好，能選擇性地殺死腫瘤細(xì)胞，而對正常組織的影響較小。

最早被應(yīng)用于臨床的抗HER2的靶向治療藥物是曲妥珠單抗。一項(xiàng)轉(zhuǎn)移性乳腺癌一線治療的Ⅲ期臨床研究顯示，化療聯(lián)合曲妥珠單抗與單純化療治療患者的TTP分別為7.4個月和4.6個月（p＜0.001），反應(yīng)的時間分別為9.1個月和6.1個月（p＜0.001），OS分別為25.1個月和20.3個月（p＜0.01）；基于該臨床研究結(jié)果，曲妥珠單抗于1998年被美國FDA批準(zhǔn)用于轉(zhuǎn)移性乳腺癌的一線治療[52]。另一篇文獻(xiàn)報道曲妥珠單抗治療者的mOS被提高到3.5年（3.0～4.4年）[53]。曲妥珠單抗治療早期乳腺癌可將10年的無病生存率從62.2%增加到73.7%[54]；治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌可以提高患者的OS，有些患者可以獲得更長的生存時間[55]。

2002年曲妥珠單抗在中國上市，隨后針對HER1和HER2的小分子酪氨酸激酶抑制劑拉帕替尼也在中國上市，其他的抗HER2治療藥物還有帕妥珠單抗、T-DM1。這些藥物應(yīng)用的一般原則是：患者盡可能早地接受抗HER2的治療，除非有禁忌證[56]。

55..2.1 ER ER陽性/HER/HER22陽性的乳腺癌 可以選擇內(nèi)分泌治療聯(lián)合抗HER2的治療，且無論是曲妥珠單抗還是拉帕替尼聯(lián)合內(nèi)分泌治療都能顯示出無進(jìn)展生存時間的獲益，特別是無化療時間的延長[50-51]。

5 5..2.2抗HER2治療失敗后抗HER2藥物的選擇因?yàn)閷ER2通路的持續(xù)抑制是有益的，所以抗HER2治療聯(lián)合化療或內(nèi)分泌治療失敗后，患者通常會繼續(xù)接受抗HER2的治療，至于是繼續(xù)使用同一種抗HER2的治療，還是選擇另一種抗HER2的治療，要根據(jù)之前治療有效的時間而定。

5 5..2.3進(jìn)展期乳腺癌抗HER2治療的時間 這種需維持的時限，尤其是對處于緩解階段的疾病，目前仍不明確。

5 5..2.4曲妥珠單抗 因帕妥珠單抗尚未在中國上市，目前的一線治療方案仍是化療聯(lián)合曲妥珠單抗[54-56]。在輔助治療和新輔助治療階段接受過曲妥珠單抗治療，不影響復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移后曲妥珠單抗的使用。

對曲妥珠單抗治療進(jìn)展的患者，醫(yī)生通常會根據(jù)治療的周期數(shù)考慮曲妥珠單抗的繼續(xù)使用，而僅改變聯(lián)合用藥，如化療或內(nèi)分泌治療；也可以選擇T-DM1、拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱或曲妥珠單抗聯(lián)合拉帕替尼[57-59]。

除臨床試驗(yàn)外，曲妥珠單抗通常不與蒽環(huán)類藥物聯(lián)合應(yīng)用，因其會增加心臟毒性[52]。

5 5..2.5拉帕替尼 該藥通常被用于曲妥珠單抗治療失敗的患者，尤其是曲妥珠單抗治療中出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移的患者，常用方案為曲妥珠單抗聯(lián)合拉帕替尼。一項(xiàng)國際多中心Ⅲ期臨床試驗(yàn)（EGF100151）評價了拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱的療效，入組曲妥珠單抗治療失敗、既往接受過含蒽環(huán)或紫杉類藥物治療的患者，將患者隨機(jī)分為拉帕替尼/卡培他濱聯(lián)合治療組和卡培他濱單藥治療組；結(jié)果顯示，聯(lián)合治療組患者的mTTP為27.1周，單藥治療組為18.6周（p＜0.001）；提示拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱可以用于曲妥珠單抗治療失敗的HER2陽性乳腺癌[60-64]。

5.2..6 6帕妥珠單抗 HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌的一線治療，可以選擇化療/曲妥珠單抗/帕妥珠單抗聯(lián)合治療方案。

CLEOPATRA研究[69]結(jié)果顯示，一線治療中，曲妥珠單抗/帕妥珠單抗/多西他賽聯(lián)合組患者的mPFS顯著優(yōu)于曲妥珠單抗/多西他賽組（18.5個月vs 12.4個月，p＜0.001），1年生存率分別為23.6%和17.2%；證實(shí)化療/曲妥珠單抗/帕妥珠單抗聯(lián)合方案較化療/曲妥珠單抗方案有明顯的生存獲益，特別是對于既往未使用曲妥珠單抗的患者。另有研究結(jié)果顯示帕妥珠單抗不能單獨(dú)發(fā)揮作用，而需要與曲妥珠單抗聯(lián)合應(yīng)用[65-66]。

5.2..7 7 T-DMT-DM1該藥對曲妥珠單抗一線治療失敗的轉(zhuǎn)移性乳腺癌有生存益處。EMILIA研究比較了T-DM1和拉帕替尼/卡培他濱方案在二線治療中的療效，證實(shí)曲妥珠單抗一線治療失敗的HER2陽性乳腺癌可優(yōu)先選擇T-DM1[67]。美國FDA于2013年2月正式批準(zhǔn)T-DM1作為治療HER2陽性進(jìn)展期乳腺癌的藥物。

綜上所述，對于HER2陽性乳腺癌患者，化療/曲妥珠單抗/帕妥珠單抗的聯(lián)合是最佳的一線治療方案。鑒于帕妥珠單抗未在中國上市且費(fèi)用昂貴，目前推薦的一線治療方案仍是化療聯(lián)合曲妥珠單抗；沒有化療適應(yīng)證的激素受體陽性患者，也可考慮接受曲妥珠單抗或拉帕替尼聯(lián)合內(nèi)分泌治療。對于曲妥珠單抗治療失敗的HER2陽性乳腺癌，T-DM1是最佳的治療選擇，但是T-DM1也沒有在中國上市。因此，可以選擇拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱，或繼續(xù)使用曲妥珠單抗，僅更換化療或內(nèi)分泌治療方案，也可以考慮曲妥珠單抗聯(lián)合拉帕替尼的雙靶向治療。

5.3 三陰性乳腺癌

55..3.1三陰性乳腺癌特殊性 三陰性乳腺癌復(fù)發(fā)率高。一項(xiàng)研究總結(jié)了787例三陰性乳腺癌患者的資料，其中位復(fù)發(fā)時間為30.2個月（4～110個月），2年內(nèi)發(fā)生復(fù)發(fā)的患者占36.3%，2～3年內(nèi)發(fā)生復(fù)發(fā)的患者占27.8%[68]。

輔助治療階段曾接受蒽環(huán)類和紫杉類藥物治療的三陰性乳腺癌患者，如果不能入組臨床試驗(yàn)，可以考慮接受以鉑類藥物為基礎(chǔ)的治療。

國外也有指南推薦，既往未用過蒽環(huán)類和紫杉類藥物治療的三陰性局部晚期乳腺癌患者，可以首選蒽環(huán)類和紫杉類藥物化療[9-10]。

5 5..3.2 BRCA1.2突變與含鉑的化療 BRCA1/2突變?nèi)橄侔┗颊邇H占全部乳腺癌患者的3%～5%，因此，很難開展針對BRCA突變轉(zhuǎn)移性乳腺癌的大規(guī)模臨床試驗(yàn)。目前，在新輔助治療領(lǐng)域，有部分研究探討鉑類藥物對BRCA突變?nèi)橄侔┑淖饔?。結(jié)果顯示，鉑類藥物可使BRCA突變?nèi)橄侔┗颊叩牟±硗耆徑饴曙@著提高。一項(xiàng)研究用順鉑新輔助治療BRCA1突變的患者，獲得61%的pCR率[69]。而在43例存在BRCA突變的患者中，卡鉑治療組患者的客觀有效率顯著高于多西他賽治療組（68.0%vs 33.3%，P=0.03）[70]。該研究提示，在未選擇的三陰性乳腺癌中，卡鉑并不顯著優(yōu)于多西他賽，但在BRCA1/2突變患者中卡鉑治療可能存在優(yōu)勢。

6 化學(xué)治療

6.1 化療適應(yīng)證

化療適應(yīng)證為：激素受體陰性的患者，有癥狀的內(nèi)臟轉(zhuǎn)移患者，激素受體陽性但對內(nèi)分泌治療耐藥的患者。

6.2 化療方式的選擇

聯(lián)合化療和單藥序貫化療都是合理的選擇?；诂F(xiàn)有數(shù)據(jù)，專家組推薦優(yōu)選單藥序貫化療；對于病情進(jìn)展迅速、存在內(nèi)臟危象或需要迅速緩解癥狀、控制疾病進(jìn)展的患者，可選擇聯(lián)合化療。國內(nèi)專家認(rèn)為：化療藥物的聯(lián)合應(yīng)用及序貫應(yīng)用在臨床工作中均可選擇，已有多項(xiàng)研究表明患者對單藥序貫治療的耐受性更佳，且OS相似。

6.3 化療藥物選擇的一般原則

如果沒有禁忌證，既往未接受過蒽環(huán)類或紫杉類藥物輔助治療的患者，通常選擇蒽環(huán)類或紫杉類藥物為基礎(chǔ)的化療方案，其他可選擇的藥物有長春瑞濱[71]、吉西他濱[72]、卡培他濱[73]、脂質(zhì)體多柔比星和白蛋白結(jié)合型紫杉醇[74-75]、順鉑和卡鉑等。

6.4 化療中需要特別關(guān)注的問題

對蒽環(huán)類藥物耐藥或出現(xiàn)蒽環(huán)類藥物的劑量累積毒性（如心臟毒性）而未用過紫杉類藥物的患者，后續(xù)化療通常選擇以紫杉類藥物為基礎(chǔ)的方案，也可以選擇紫杉類單藥方案。

對于HER2陽性的局部晚期乳腺癌患者，專家組建議序貫使用蒽環(huán)類藥物與抗HER2藥物，不建議同時聯(lián)合使用。

對在輔助治療中使用過紫杉類藥物的患者，特別是無病生存時間至少超過1年的患者，一線治療時可再次使用紫杉類藥物。

6.5 化療有效后的維持治療

專家組建議：應(yīng)該根據(jù)對每位患者具體情況的評估結(jié)果予以個體化的治療，包括對每種方案持續(xù)時間（周期數(shù)）的評估和對患者能否接受多線化療的評估。有薈萃分析表明：一線治療的持續(xù)時間長可輕度延長患者的OS，可顯著延長PFS；所以這種治療可持續(xù)應(yīng)用直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的不良反應(yīng)（不可耐受的不良反應(yīng)應(yīng)由患者和醫(yī)生共同判定）[76]。目前，大量臨床試驗(yàn)已證明卡培他濱適合用于維持治療，其還具有口服給藥、應(yīng)用方便的特性。此外，針對激素受體陽性的患者，內(nèi)分泌維持治療也是很好的選擇[77]。

6.6 靶向治療藥物與化療的聯(lián)合

在晚期乳腺癌的治療中，抗HER2的靶向治療可以聯(lián)合化療，貝伐珠單抗也可以聯(lián)合化療，但要謹(jǐn)慎應(yīng)用，注意選擇合適的患者。

6.7 單藥序貫化療

E1193是一項(xiàng)隨機(jī)對照臨床研究[78]，評價單藥序貫化療對比聯(lián)合化療一線治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌的療效，共納入739例患者，被隨機(jī)分為多柔比星/紫杉醇聯(lián)合治療組、多柔比星治療進(jìn)展后序貫紫杉醇治療組和紫杉醇治療進(jìn)展后序貫多柔比星治療組三個組。結(jié)果顯示，聯(lián)合治療組的客觀有效率和中位至治療失敗時間均顯著優(yōu)于單藥序貫治療組（兩種序貫治療組間的差異無統(tǒng)計學(xué)意義），三組患者總生存時間的差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但聯(lián)合治療組的不良反應(yīng)發(fā)生率顯著增高。另外，2013年的一項(xiàng)薈萃分析[79]顯示：單藥序貫化療有改善無進(jìn)展生存時間的優(yōu)勢；雖然聯(lián)合化療組客觀有效率顯著增高（RR=1.16，95%CI 1.06～1.28；P=0.001），但并未明顯改善無進(jìn)展生存時間，且粒細(xì)胞缺乏性發(fā)熱風(fēng)險顯著增高（RR=1.32，95%CI 1.06～1.65；P=0.01）。

7 其他的靶向治療

7.1 貝伐珠單抗

貝伐珠單抗聯(lián)合化療一線或二線治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌，僅改善無進(jìn)展生存時間，并沒有改善總生存時間，且目前沒有貝伐珠單抗療效的預(yù)測因子。

美國FDA先批準(zhǔn)后又撤回了貝伐珠單抗用于乳腺癌的治療。歐洲藥品管理局人用醫(yī)療產(chǎn)品委員會目前批準(zhǔn)的適應(yīng)證包括：①貝伐珠單抗聯(lián)合紫杉醇一線治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌；②不適合紫杉類和蒽環(huán)類藥物治療的轉(zhuǎn)移性乳腺癌，可考慮給予貝伐珠單抗聯(lián)合卡培他濱一線治療。因此，貝伐珠單抗僅可作為一線治療或二線治療的一種選擇，并且不推薦其在二線以上的治療中使用[80-83]。

7.2 依維莫司

依維莫司是哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制劑。基礎(chǔ)研究顯示依維莫司能夠逆轉(zhuǎn)內(nèi)分泌治療耐藥?；贐OLERO-2研究[17]的結(jié)果，2012年7月20日，美國FDA批準(zhǔn)依維莫司聯(lián)合依西美坦治療非甾體類芳香化酶抑制劑治療失敗的絕經(jīng)后激素受體陽性、HER2陰性的晚期乳腺癌患者。BOLERO-2研究是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的Ⅲ期臨床試驗(yàn)，納入了724例上述適應(yīng)證的絕經(jīng)后女性患者。結(jié)果顯示：中位隨訪18個月，依維莫司聯(lián)合依西美坦組患者的中位無進(jìn)展生存時間較安慰劑聯(lián)合依西美坦組顯著延長（7.8個月 vs 3.2個月；HR=0.45，95%CI 0.38～0.54；p＜0.0001），獨(dú)立中心評估的結(jié)果分別為11.0個月和 4.1個月（HR=0.38，95%CI 0.31～0.48；p＜0.0001），且無論是整體人群還是前瞻定義的各個亞組（包括內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的患者，在輔助治療完成后12個月內(nèi)復(fù)發(fā)的患者）都得出類似的結(jié)果；但聯(lián)合依維莫司在增強(qiáng)療效的同時也增加了口腔炎、貧血和呼吸困難等不良反應(yīng)事件的發(fā)生率，最常見的3～4級不良反應(yīng)事件為口腔炎（8%vs 1%）、貧血（6%vs＜1%）、呼吸困難（4%vs 1%）、高血糖（4%vs＜1%）、疲乏（4%vs 1%）和肺炎（3%vs 0）。因此，醫(yī)生為患者選擇依維莫司聯(lián)合芳香化酶抑制劑治療時要權(quán)衡療效和不良反應(yīng)，根據(jù)具體情況給予個體化治療。

7.3 CDK4.6（Palbocicl ibicl ib）

2015年3月2日，美國FDA批準(zhǔn)Palbociclib聯(lián)合來曲唑作為ER陽性/HER2陰性絕經(jīng)后晚期乳腺癌的初治方案。Palbociclib單藥初治ER陽性/HER2陰性絕經(jīng)后晚期乳腺癌時，將患者的無進(jìn)展生存時間從10.2個月延長到20.2個月[18]。

7.4 PARPi

2014年12月，PARPi被美國FDA批準(zhǔn)用于治療BRCA1/2突變的卵巢癌患者，雖然還沒有批準(zhǔn)乳腺癌的治療，但有臨床研究顯示其對BRCA1/2突變的乳腺癌也有效[19]。

8 不能手術(shù)的局部晚期乳腺癌

8.1 診治原則

針對不能手術(shù)的局部晚期乳腺癌患者，首先要給予粗針穿刺活檢，以明確病理診斷，并使用免疫組化法檢測ER、PR、HER2和Ki-67等生物學(xué)標(biāo)志物；另外，還要予以全面的分期檢查。因?yàn)榇祟惢颊呷菀状嬖谶h(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，所以專家組推薦優(yōu)先選擇胸部CT檢查和腹部CT檢查，而不是胸部X線平片和腹部超聲檢查，也可以考慮PET CT檢查。

局部晚期乳腺癌的治療應(yīng)強(qiáng)調(diào)多學(xué)科綜合治療，包括全身性治療、手術(shù)和放療，目的是獲得局部控制和長期生存[33-36]。

8.2 新輔助治療后的手術(shù)治療

經(jīng)全身治療和（或）放療等有效的新輔助治療后，部分患者可獲得手術(shù)機(jī)會。大部分患者可以進(jìn)行乳腺切除聯(lián)合腋窩淋巴結(jié)清掃術(shù)，小部分療效較好的患者可以考慮進(jìn)行保乳手術(shù)。此外，即使全身治療效果較好的患者，也推薦進(jìn)行乳腺切除聯(lián)合腋窩淋巴結(jié)清掃術(shù)。

8.3 局部晚期炎性乳腺癌的治療

專家組建議：局部晚期炎性乳腺癌的治療可與局部晚期非炎性乳腺癌相似，首先選擇全身治療；此類患者不推薦術(shù)后立即給予局部重建手術(shù)，即使獲得病理學(xué)完全緩解，也需給予局部放療（胸壁和淋巴結(jié)引流區(qū)）。

99 特殊轉(zhuǎn)移部位的治療

9.1 肝轉(zhuǎn)移

目前亟需前瞻性、隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)來評價乳腺癌肝轉(zhuǎn)移局部治療的價值。因?yàn)樯袩o隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)提示肝轉(zhuǎn)移病灶的局部治療能夠延長患者生存時間，所以在進(jìn)行局部治療前，醫(yī)生必須告知患者這一事實(shí)。局部治療僅適用于身體狀況好、轉(zhuǎn)移部位局限于肝、無肝外轉(zhuǎn)移病灶且全身治療效果好的患者；要綜合考慮各種治療方式，包括手術(shù)、立體定位放療、肝內(nèi)灌注化療或其他治療方式。有文獻(xiàn)報道，39例乳腺癌肝轉(zhuǎn)移患者接受肝轉(zhuǎn)移灶切除術(shù)，中位隨訪60個月，從肝的病灶切除開始計算，患者的無病生存時間和總生存時間分別為29.4個月和43.0個月。1年、3年、5年生存率分別為84.6%、64.1%和38.5%，提示外科手術(shù)切除能延長此類患者的長期生存時間[84]。

9.2 惡性胸腔積液

惡性胸腔積液需要全身治療聯(lián)合或不聯(lián)合局部治療。胸腔積液的患者必須進(jìn)行胸腔穿刺來明確診斷，有癥狀的患者建議接受胸腔積液引流。惡性胸腔積液患者雖然可以考慮接受胸腔灌注藥物治療，包括順鉑、博來霉素、生物調(diào)節(jié)劑等；但其最佳治療方式仍有待臨床試驗(yàn)的進(jìn)一步探索。

9.3 胸壁和區(qū)域淋巴結(jié)復(fù)發(fā)

99..3.1手術(shù)治療 胸壁轉(zhuǎn)移或區(qū)域淋巴結(jié)復(fù)發(fā)的患者很可能同時存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，因此，要接受包括胸部、腹部和骨骼檢查在內(nèi)的全面分期檢查。當(dāng)評估結(jié)果提示手術(shù)風(fēng)險小且可行時，此類患者可接受手術(shù)治療。

99..3.2放射治療 復(fù)發(fā)區(qū)域未經(jīng)放療的患者可接受局部區(qū)域的放療。復(fù)發(fā)區(qū)域做過放療的患者，胸壁復(fù)發(fā)區(qū)域的再次放療僅適用于個別患者。

99..3.3藥物治療 針對僅局部復(fù)發(fā)而無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者，在局部手術(shù)聯(lián)合或不聯(lián)合放療治療后，建議行化療、內(nèi)分泌治療和（或）抗HER2治療的全身治療。

在首次出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)的患者中，激素受體陰性患者進(jìn)行全身化療可以改善預(yù)后，激素受體陽性患者進(jìn)行內(nèi)分泌治療可以改善預(yù)后。

全身治療方式的選擇應(yīng)根據(jù)腫瘤生物學(xué)特征、既往治療情況、無病生存時間和患者自身因素（如伴隨疾病和患者意愿等）來決定。

99..3.4姑息治療 對不能進(jìn)行根治性局部治療的患者，姑息性的全身治療應(yīng)遵循轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療原則。這些患者也可接受姑息性的局部治療。

9.4 骨轉(zhuǎn)移

9 9..4.1藥物治療 有骨轉(zhuǎn)移的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者應(yīng)在全身治療中常規(guī)聯(lián)合使用骨改良藥物（如雙膦酸鹽、地諾單抗）[85]。

9 9..4.2手術(shù)或放療 當(dāng)骨轉(zhuǎn)移灶引發(fā)患者持續(xù)的或固定部位的疼痛時，需進(jìn)行影像學(xué)檢查以明確病理性骨折的發(fā)生情況（將要發(fā)生或已發(fā)生）。如果病理性骨折位于長骨，可予以外科固定及后續(xù)放療，并需要進(jìn)行整形外科的評估。如疼痛部位沒有明確的骨折風(fēng)險，可進(jìn)行放射治療。

9.5 腦轉(zhuǎn)移

9 9..5.1脊髓壓迫的處理 脊髓壓迫屬于腫瘤急癥，如出現(xiàn)相應(yīng)的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀及體征時，應(yīng)立即檢查并進(jìn)行處理。醫(yī)生應(yīng)對可能受壓的部位及鄰近部位進(jìn)行充分的影像學(xué)檢查，推薦采用MRI檢查。一旦出現(xiàn)脊髓壓迫，需要急診外科（神經(jīng)外科或整形外科）評估是否予以外科減壓；如不能實(shí)施減壓/固定術(shù)，可予以急診放療或椎體成形術(shù)。

9 9..5.2某些特殊情況的處理 對孤立的或數(shù)目有限的、有切除可能的腦轉(zhuǎn)移灶，可進(jìn)行外科切除或放射治療，對某些不可切除的腦轉(zhuǎn)移也可進(jìn)行放射治療。

9 9..5.3局部治療的選擇 HER2陽性腦轉(zhuǎn)移的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的生存時間可長達(dá)幾年，應(yīng)避免治療所致的長期毒性作用。在合適的情況下（如腦轉(zhuǎn)移灶的數(shù)目較少），不良反應(yīng)較小的局部治療（如立體定向放療）相對于全腦放療可作為首選。

9.5..4 4腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生情況 轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者腦轉(zhuǎn)移總的發(fā)生率為5%～16%，且不同亞型間的發(fā)生率不同，三陰性乳腺癌和HER2陽性乳腺癌腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率較高[86]。

9.5..5 5腦轉(zhuǎn)移的主要治療原則 乳腺癌腦轉(zhuǎn)移藥物治療的效果有限，主要依靠放射治療及外科治療。一部HER2陽性乳腺癌腦轉(zhuǎn)移治療指南[86]推薦的主要原則包括：①預(yù)后良好且僅有單個病灶的腦轉(zhuǎn)移患者，可根據(jù)轉(zhuǎn)移灶的大小、手術(shù)切除的可行性和有無癥狀，選擇下述5種方式進(jìn)行治療：局部手術(shù)聯(lián)合術(shù)后放射治療；立體定向放射治療（stereotactic radiosurgery，SRS）；全腦放射治療（whole brain radiotherapy，WBRT），聯(lián)合或不聯(lián)合SRS；分次立體定向放射治療（fractionated stereotactic radiotherapy，F(xiàn)SRT）；SRS，聯(lián)合或不聯(lián)合 WBRT。治療后，推薦每2～4個月進(jìn)行1次腦部MRI檢查以監(jiān)測腦轉(zhuǎn)移情況。②預(yù)后良好且轉(zhuǎn)移灶數(shù)目有限（2～4個）的患者，治療選擇包括：有癥狀且較大病灶的手術(shù)治療聯(lián)合術(shù)后放療，對其他較小的病灶則行SRS；WBRT，聯(lián)合或不聯(lián)合 SRS；SRS，聯(lián)合或不聯(lián)合WBRT，對直徑＞3～4 cm的病灶行FSRT；對直徑＜3～4 cm的病灶行局部切除聯(lián)合術(shù)后放療。具體治療的選擇取決于轉(zhuǎn)移灶可否切除和有無癥狀。③存在彌漫性病灶或廣泛轉(zhuǎn)移但預(yù)后相對較好的患者，以及有癥狀的軟腦膜轉(zhuǎn)移患者，可采用WBRT。④預(yù)后較差的患者，指南建議采用WBRT、最佳支持治療和（或）姑息治療。

10 支持治療和姑息治療

專業(yè)的支持治療和姑息治療，特別是控制癥狀的治療，在進(jìn)展期癌癥的治療中發(fā)揮至關(guān)重要的作用。該領(lǐng)域主要關(guān)注的是有效的鎮(zhèn)痛治療，包括使用足量的嗎啡。疼痛治療藥物，如嗎啡及其具有較高性價比的衍生物，對腫瘤相關(guān)癥狀的控制十分重要。

致謝：

本共識指南得到了北京陽光長城腫瘤項(xiàng)目、北京大學(xué)的支持，也得到了ABC2委員的支持。

在這里，我們還感謝在指南撰寫和推廣之初就親力親為地參與和給予指導(dǎo)的孫燕院士、沈鎮(zhèn)宙教授、張嘉慶教授，以及北京大學(xué)常務(wù)副校長柯楊教授和北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院院長季加孚教授的支持和指導(dǎo)；同時感謝在指南撰寫和發(fā)表過程中邵志敏教授和徐兵河教授的支持；以及在本指南更新時與甄志成、李想、周行、賴明龍的討論，在推廣、完善過程中得到徐曼杰、楊曉煒、黃皓宇、宜樂、芮曉、陳一龍、郭敏、是豪、梅凌、王前的支持；并感謝北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院乳腺腫瘤內(nèi)科醫(yī)師在資料整理過程中所做的辛勤工作。

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附1證據(jù)等級

推薦等級//描述1A/強(qiáng)烈推薦，高級證據(jù)1B/強(qiáng)烈推薦，中級證據(jù)1C/強(qiáng)烈推薦，低級證據(jù)2A/較弱推薦，高級證據(jù)2B/較弱推薦，中級證據(jù)2C/較弱推薦，低級證據(jù)獲準(zhǔn)//風(fēng)險（及負(fù)擔(dān)）比獲益明顯大于風(fēng)險及負(fù)擔(dān)，反之亦然獲益明顯大于風(fēng)險及負(fù)擔(dān)，反之亦然獲益明顯大于風(fēng)險及負(fù)擔(dān)，反之亦然獲益與風(fēng)險及負(fù)擔(dān)比基本平衡獲益與風(fēng)險及負(fù)擔(dān)比基本平衡獲益與風(fēng)險及負(fù)擔(dān)比基本平衡方法學(xué)的質(zhì)量及證據(jù)無重要限制的隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)，或來自觀察性研究的非常明確的證據(jù)存在重要局限的隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)（結(jié)果不一致，方法學(xué)有缺陷，非直接或不準(zhǔn)確），或來自觀察性研究的非常強(qiáng)的證據(jù)觀察性研究或病例報告無重要限制的隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)，或來自觀察性研究的非常明確的證據(jù)存在重要局限的隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)（結(jié)果不一致，方法學(xué)有缺陷，非直接或不準(zhǔn)確），或來自觀察性研究的非常強(qiáng)的證據(jù)觀察性研究或病例報告含義強(qiáng)烈推薦，在多數(shù)情況下適用于多數(shù)患者強(qiáng)烈推薦，在多數(shù)情況下適用于多數(shù)患者強(qiáng)烈推薦，但當(dāng)獲得更高級別證據(jù)時可能改變較弱推薦，應(yīng)綜合考慮環(huán)境、患者及社會價值等多方面因素較弱推薦，應(yīng)綜合考慮環(huán)境、患者及社會價值等多方面因素極弱推薦，其他備選方案也是合理選擇

附2乳腺內(nèi)科患者不良反應(yīng)評價表

方案性別周期數(shù)病案號日期姓名全身癥狀1. 乏力（嗜睡、不適、虛弱）□ 無 □ 輕度乏力 □ 中度乏力，影響一些日?；顒拥倪M(jìn)行□ 重度乏力，妨礙日常生活、活動，大部分時間臥床 □致殘2. 出汗（盜汗）□ 無 □ 輕度，偶爾 □ 經(jīng)常，大汗淋漓3. 失眠（請排除因疼痛或其他癥狀影響睡眠的情況）□ 無 □ 偶爾難以入睡，不影響功能□ 難以入睡，影響功能，但不妨礙日常生活、活動 □ 經(jīng)常難以入睡，妨礙日常生活、活動4. 體重下降□ 無 □5%～10%，不需治療□ 10%～20%，需營養(yǎng)支持 □ ≥20%鼻飼或胃腸外營養(yǎng)胃腸道反應(yīng)1. 厭食□ 無 □ 食欲缺乏，進(jìn)食量與飲食習(xí)慣同前□ 進(jìn)食量下降，進(jìn)食習(xí)慣改變，但無明顯的體重下降□ 明顯的體重下降，營養(yǎng)不良，需口服或靜脈營養(yǎng)支持2. 接受治療后食欲缺乏的時間□ 無食欲缺乏 □持續(xù)時間不超過3天 □ 持續(xù)時間不超過1周□ 持續(xù)時間約1～2周 □ 持續(xù)時間在2周以上3. 吞咽困難□ 無 □ 有，但能正常進(jìn)食 □ 干硬食物需用水送服，能進(jìn)軟流食□僅能進(jìn)流食 □ 不能進(jìn)食4. 黏膜炎/口腔炎□ 無 □ 黏膜充血，但可正常進(jìn)食

□ 黏膜潰瘍，但能進(jìn)食與吞咽較軟的食物 □ 影響進(jìn)食，有黏膜出血5. 胃部灼燒□ 輕度 □中度 □ 重度6. 味覺改變□ 無 □ 有，但不影響進(jìn)食□ 影響進(jìn)食，有惡心味覺 □ 有味覺喪失7. 惡心、嘔吐□ 無 □ 惡心、無嘔吐 □ 24小時內(nèi)嘔吐1次□ 24小時內(nèi)嘔吐2～5次□ 24小時內(nèi)嘔吐6次以上，需靜脈輸液□ 持續(xù)時間小于3天 □ 持續(xù)時間小于1周 □ 持續(xù)時間大于1周8. 腹脹□ 無 □ 有癥狀，但不影響排便 □ 有癥狀，影響進(jìn)食與排便9. 便秘□ 無 □ 偶爾，偶爾需飲食調(diào)節(jié)、緩瀉劑或通便藥□ 持久性，需長期用緩瀉劑或通便藥 □ 需手工疏通的頑固性便秘10.腹瀉□ 無 □ 與平日相比，大便增加次數(shù)＜4次/天□ 與平日相比，大便次數(shù)增加4～6次/天 □ 與平日比，大便次數(shù)增加≥7次/天，失禁□ 持續(xù)時間＜1天 □ 持續(xù)時間＜3天 □ 持續(xù)時間＜1天□ 持續(xù)時間＞1周 □ 不需用止瀉藥物 □ 需用止瀉藥物皮膚1. 皮膚干燥□ 無 □ 癥狀不影響日常生活活動 □ 妨礙日常生活活動2. 潮紅□ 無 □ 有3. 毛發(fā)脫落/禿頂□ 無 □ 輕度或斑片狀 □ 完全4. 色素沉著□ 無 □ 輕度或局部 □ 顯著或全身5. 色素減退□ 無 □ 輕度或局部 □ 顯著或全身6. 指甲改變□ 無 □ 脫色起嵴（鑰匙甲）孔蝕□ 失去部分或全部指甲或甲床疼痛 □ 影響日常生活、活動7. 瘙癢□ 無 □ 輕度或局部 □ 強(qiáng)烈或廣泛 □ 強(qiáng)烈或廣泛，且妨礙日常生活、活動8. 皮疹/手足綜合征□ 無 □ 無癥狀的斑疹、丘疹、紅斑、無痛性，無液體滲出□ 伴瘙癢或疼痛，局部脫皮，脫屑，大水皰，出血，水腫，＜50%體表面的其他皮損，不影響功能□ 嚴(yán)重的、全身的、＞50%體表面積的脫皮，疼痛，影響功能其他1. 肌肉關(guān)節(jié)酸痛、無力、關(guān)節(jié)炎□ 無 □ 輕度疼痛，不影響功能 □ 疼痛明顯，影響功能與日常生活

2. 疼痛（0代表無痛，7以上的疼痛影響睡眠，10代表所能想象的、無法忍受的疼痛）□0 □1 □2 □3 □4 □5 □6 □7 □8 □9 □10 3. 神經(jīng)毒性（肢端麻木、疼痛、感覺異常）□無 □ 化療期間存在，下個周期化療前緩解□下個周期化療前不能緩解 □停藥后仍持續(xù)存在4. 接受治療后是否有癥狀改善□有改善 □同前無改變 □較前惡化5.其他_____________________________________________________________________

附3生活質(zhì)量評價表（FACT-BACT-B第4 4版）

以下是一些與您患有同樣疾病的人所認(rèn)為重要的陳述。請在每行圈選或標(biāo)出一個數(shù)字來表明適用于您過去7天情況的回答。

生理狀況GP1 GP2 GP3 GP4 GP5 GP6 GP7我精神不好我感到惡心因?yàn)槲疑眢w不好，我滿足家庭的需要有困難我感到疼痛治療的不良反應(yīng)使我感到煩惱我覺得病了我因病被迫要臥床休息社 會//家 庭 狀 況GS1 GS2 GS3 GS4 GS5 GS6 Q1 GP7我和朋友們很親近我在感情上得到家人的支持我得到朋友的支持我的家人已能正視我患病這一事實(shí)我滿意家人間對我疾病的溝通方式我與自己的配偶（或給我的主要支持人）很親近不管你近期的性生活的程度，請回答下面的問題如果你不愿回答，請在這里注明□，然后回答下一組問題我對自己的性生活感到滿意情感狀況GE1 GE2 GE3 GE4 GE5 GE6我感到悲傷我滿意自己處理疾病的方式在與疾病的抗?fàn)幹?，我越來越感到失望我感到緊張我擔(dān)心我可能會去世我擔(dān)心自己的病情會惡化一點(diǎn)也不0 0 0 0 0 0 0一點(diǎn)也不0 0 0 0 0 0 0一點(diǎn)也不0 0 0 0 0 0有一點(diǎn)1 1 1 1 1 1 1有一點(diǎn)1 1 1 1 1 1 1有一點(diǎn)1 1 1 1 1 1有些2 2 2 2 2 2 2有些2 2 2 2 2 2 2有些2 2 2 2 2 2相當(dāng)3 3 3 3 3 3 3相當(dāng)3 3 3 3 3 3 3相當(dāng)3 3 3 3 3 3非常4 4 4 4 4 4 4非常4 4 4 4 4 4 4非常4 4 4 4 4 4

（由北京腫瘤醫(yī)院郭奕強(qiáng)提供）

附4轉(zhuǎn)移性乳腺癌監(jiān)測原則

PRINCIPLES OF MONITORING METASTATIC DISEASE EASESuggested Intervals of follow-up for patients with metastatic disease1

附5實(shí)體瘤的療效評價標(biāo)準(zhǔn)（RECI STECI ST）版本1.1

（參考Eisenhauer EA,Therasse P,Bogaerts J,et al.New response evaluation criteria in solid tumours:revised RECIST guideline(version 1.1)[J].Eur JCancer,2009,45(2):228-247.）

基線病灶分類

可測量病灶

·至少有一條可以精確測量徑線的病灶。

·根據(jù)CT或MRI評價，病灶最長直徑至少為2個層厚≥10 mm（層厚5～8 mm）?！じ鶕?jù)胸部X線評價，病灶最長直徑至少20 mm。·根據(jù)測徑器評價，最長直徑≥10 mm的淺表性病灶。

·根據(jù)CT評價，惡性腫瘤淋巴結(jié)短軸≥15 mm。

注：惡性腫瘤淋巴結(jié)用最短軸作為直徑，其他可測量病灶用最長軸。

不可測量病灶

不可測量病灶包括小病灶（包括短軸在10～14.9 mm的淋巴結(jié)）和真正無法測量的病灶，如胸腔或心包積液、腹腔積液、炎性乳腺疾病、軟腦膜病、累及皮膚或肺的淋巴管炎，測徑器不能準(zhǔn)確測量的臨床病灶，體檢發(fā)現(xiàn)的腹部腫塊，重現(xiàn)影像技術(shù)無法測量的病灶。

骨?。汗遣椴豢蓽y量的疾病，除軟組織成分可采用CT或MRI評價外，并且符合基線時可評價的定義。

既往局部治療：既往放療病灶（或其他局部治療的病灶）為不可測量病灶，除非治療完成后進(jìn)展。

特殊情況

囊性病灶：單純囊腫不應(yīng)視為惡性病灶，也不應(yīng)記錄為靶病灶或非靶病灶。目前認(rèn)為是囊性轉(zhuǎn)移的囊性病灶是可測量病灶，如果符合上述特定定義，還出現(xiàn)了非囊性病灶，那么這些病灶將作為靶病灶。

小結(jié)節(jié)：短軸＜10 mm的結(jié)節(jié)被視為正常，不應(yīng)記錄或按照可測量或不可測量病灶分類。

治療評價記錄

在基線時必須評價所有部位疾病?；€評價應(yīng)盡量在接近試驗(yàn)開始前進(jìn)行。對于充分的基線評價，治療前28天內(nèi)必須進(jìn)行所有要求的掃描，所有疾病必須正確記錄。如果基線評價不充分，以后的狀況通常為不確定。

靶病灶

基線時可測量病灶不只1個時，所有可測量病灶（具有代表性的病灶，最多5個，每器官最多2個）應(yīng)視為基線靶病灶。根據(jù)大?。ㄗ铋L病灶）和適合性選擇靶病灶準(zhǔn)確重復(fù)測量。記錄每個病灶的最長直徑，除外病理學(xué)淋巴結(jié)（應(yīng)記錄短軸）。基線時所有靶病灶直徑（非結(jié)節(jié)病灶的最長徑，結(jié)節(jié)病灶的最短軸）的總和是試驗(yàn)中進(jìn)行評價比較的基礎(chǔ)。

若兩個病灶融合，就測量融合的腫塊。如果靶病灶分裂，則使用各部分的總和。

應(yīng)繼續(xù)記錄變小的靶病灶的測量結(jié)果。如果靶病灶變得太小而不能測量，如認(rèn)為病灶已消失則記錄為0 mm；反之應(yīng)記錄為默認(rèn)值5 mm。

注：結(jié)節(jié)性病灶縮小至＜10 mm（正常），仍應(yīng)記錄實(shí)際測量結(jié)果。

非靶病灶

所有不可測量的疾病均為非靶病灶。所有未鑒別為靶病灶的可測量病灶也納入非病灶疾病。不需要進(jìn)行測量，但是評價以“無、不確定、有/未增大、增大”表示。1個器官的多發(fā)性非靶病灶在病例報告表上記錄為一項(xiàng)（例如，“多發(fā)性骨盆淋巴結(jié)增大”或“多發(fā)性肝轉(zhuǎn)移”）。

客觀緩解狀態(tài)評價（表1.2）

疾病部位評價必須采用與基線相同的方法，包括一致進(jìn)行增強(qiáng)和及時的掃描。如需變化，必須與放射學(xué)醫(yī)生討論該病例以明確是否可能用替代法。如不能，以后的客觀狀況為不明確。

靶病灶

·完全緩解（CR）：除結(jié)節(jié)性疾病外，所有靶病灶完全消失。所有靶結(jié)節(jié)須縮小至正常大?。ǘ梯S＜10 mm）。所有靶病灶均須評價。

·部分緩解（PR）：所有可測量靶病灶的直徑總和低于基線≥30%。靶結(jié)節(jié)總和使用短徑，而所有其他靶病灶的總和使用最長直徑。所有靶病灶均須評價。

·穩(wěn)定（SD）：不符合CR、PR或疾病進(jìn)展的情況。所有靶病灶均須評價。僅在總增大相對于谷值＜20%的罕見病例，PR后可獲得穩(wěn)定，但尚未達(dá)到以前記錄縮小30%的水平。

·疾病進(jìn)展（PD）：可測量靶病灶的直徑總和增大20%，超過觀察到的最小總和（超過基線，如治療期間未觀察到總和降低），最小絕對值升高5 mm。

表11 靶病灶（++//--非靶病灶）患者客觀緩解狀態(tài)評價

·不確定。未記錄進(jìn)展，且：①1個或以上可測量的靶病灶未評價；②或所用評價方法與基線不一致；③或1個或以上靶病灶不能準(zhǔn)確測量（例如，看不清除，除非由于太小而不能測量）；④或1個或以上靶病灶被切除或輻射，且未復(fù)發(fā)或增大。

非靶病灶

·CR：所有非靶病灶消失或腫瘤標(biāo)志物水平正常。所有淋巴結(jié)大小必須“正常”（短軸＜10 mm）。

·非CR/非PD：任何非靶病灶持續(xù)存在和（或）腫瘤標(biāo)志物水平高于正常上限。

·PD：已有病灶明確進(jìn)展。通常，總體腫瘤負(fù)荷須增大到足以停止治療。靶病灶SD或PR時，罕見由于非靶病灶明確增大的進(jìn)展。

·不明確：未測量進(jìn)展，1個或以上非靶病灶部位未評價或評價方法與基線所用方法不一致。

新病灶

出現(xiàn)任何明確的新發(fā)惡性腫瘤病灶都表明PD。如果新病灶不明確，例如，體積較小，進(jìn)一步評價會明確病因。如果重復(fù)評價明確病灶，那么應(yīng)在首次評價日期記錄進(jìn)展。在以前未掃描區(qū)發(fā)現(xiàn)的病灶被認(rèn)為是新病灶。

注：如果明確CR取決于體積減小但未完全消失的殘留病灶，建議活檢或細(xì)針抽吸殘留病灶進(jìn)行研究。如未發(fā)現(xiàn)疾病，主觀狀況記錄為CR。

如果明確進(jìn)展可能取決于壞死增大的病灶，那么病灶應(yīng)活檢或細(xì)針抽吸以明確狀態(tài)。

無疾病進(jìn)展的客觀證據(jù)，需要終止治療的患者，在腫瘤評價病例報告表（CRF）上不應(yīng)報告為PD。這一情況應(yīng)在治療結(jié)束CRF上標(biāo)明為由于健康狀況總體惡化停止治療。即使在停止治療后也應(yīng)盡量記錄客觀進(jìn)展。

附6進(jìn)展期乳腺癌常用化療方案

（參考2014年美國的《NCCN乳腺癌指南》第3版）

1單藥化療方案

蒽環(huán)類

表柔比星：60～90 mg/m2，iv，第1天，21天為1個周期

吡柔比星：60～75 mg/m2，iv，第1天，21天為1個周期

脂質(zhì)體表柔比星：50 mg/m2，iv，第1天，28天為1個周期

紫杉類

紫杉醇：175 mg/m2，iv，第1天，21天為1個周期或紫杉醇：80 mg/m2，iv，qw

多西他賽：60～100 mg/m2，iv，第1天，21天為1個周期

白蛋白結(jié)合紫杉醇：100～150 mg/m2，iv，第1、8、15天，28天為1個周期

卡培他濱：1000～1250 mg/m2，po，bid，第1～14天，21天為1個周期

吉西他濱：800～1 200 mg/m2，iv，第1、8、15天，28天為1個周期

長春瑞濱：25 mg/m2，iv，第1、8天，21天為1個周期

卡鉑：AUC=5，iv，第1天，21-28天為1個周期

順鉑：75 mg/m2，iv，第1天，21天為1個周期

2聯(lián)合化療方案

TX TX方案

多西他賽：75 mg/m2，iv，第1天

卡培他濱：950 mg/m2，po，bid，第1～14天，21天為1個周期

TG TG方案

紫杉醇：175 mg/m2，iv，第1天；或80 mg/m2，iv，第1、8天

吉西他濱：1000 mg/m2，iv，第1、8天，21天為1個周期

NX NX方案

長春瑞濱：25 mg/m2，iv，第1、8天

卡培他濱：950 mg/m2，po，bid，第1～14天，21天為1個周期

EC方案（進(jìn)展期乳腺癌劑量）

表柔比星：75 mg/m2，iv，第1天

環(huán)磷酰胺：600 mg/m2，iv，第1天，21天為1個周期

紫杉醇聯(lián)合貝伐珠單抗方案

紫杉醇：80 mg/m2，iv，第1、8、15天

貝伐珠單抗：7.5～10 mg/kg，第1、15天，28天為1個周期

3 H E R 2陽性患者的曲妥珠單抗治療

曲妥珠單抗：首次劑量4 mg/kg，之后為2 mg/kg，每周1次；或首次劑量8 mg/kg，之后6 mg/kg，每3周1次

聯(lián)合化療藥物的用法同上述化療用法。

4常見化療方案的藥物配置

EC EC方案

0.9 %NaCl 100 ml，ivgtt

5%Glucose 250 ml+還原型谷胱苷肽1.2 g，ivgtt 0.9%NaCl 100 ml+ 托烷司瓊4 mg，ivgtt，化療前30分鐘

地塞米松：5～10 mg，iv，化療前30分鐘

0.9 %NaCl 50 ml+ 環(huán)磷酰胺600 mg/m2，ivgtt

5%Glucose 100 ml+表柔比星75～90 mg/m2，

ivgtt，1天或分2天（視患者情況）

TX TX方案

地塞米松：7.5 mg，po，q12h［化療前1日，化療當(dāng)日，化療第2日（可選）］

5%Glucose 250 ml+還原型谷胱苷肽1.2 g，ivgtt

0.9 %NaCl 100 ml，ivgtt

0.9 %NaCl 100 ml+ 托烷司瓊4 mg，ivgtt，化療前30分鐘

0.9 %NaCl 250 ml+多西他賽75 mg/m2，ivgtt，1h

0.9 %NaCl 100 ml+泮托拉唑60 mg，ivgtt

卡培他濱：1000 mg/m2，bid，服2周

維生素B6：60 mg，tid，服2周

TG TG方案

艾司唑侖：1 mg，po，0am

地塞米松：10 mg，iv，化療前30分鐘（第一周0 am，6 am各口服地塞米松7.5 mg）

5%Glucose 250 ml+還原型谷胱苷肽1.2 g，ivgtt 0.9 NaCl 100 ml+磷酸肌酸1.0 g，ivgtt西咪替?。?.4 g，iv，化療前30分鐘

苯海拉明：40 mg，im，化療前30分鐘0.9%NaCl 100 ml，ivgtt

0.9 %NaCl 100 ml+ 托烷司瓊4 mg，ivgtt，化療前30分鐘

0.9 %NaCl 500 ml+ 紫杉醇80 mg/m2，ivgtt，3 h，第1、8天；或0.9%NaCl 500 ml+紫杉醇175 mg/m2，ivgtt，3 h，第1天

注：紫杉醇輸注前30 min,0 min,15 min,30 min,

60 min,2 h,3 h監(jiān)測血壓，心率

0.9 %NaCl 100 ml+吉西他濱1000 mg/m2，ivgtt，30分鐘，第1、8天

0.9 %NaCl 100 ml+泮托拉唑60 mg，ivgtt

NX NX方案

5%Glucose 250 ml+還原型谷胱苷肽1.2 g，ivgtt

0.9 NaCl 100 ml+磷酸肌酸1.0 g，ivgtt

0.9 %NaCl 100 ml，ivgtt

0.9 %NaCl 100 ml+ 托烷司瓊4 mg，ivgtt，化療前30分鐘

0.9 %NaCl 100 ml+ 長春瑞濱25 mg/m2，ivgtt，大于15分鐘

0.9 %NaCl 100 ml+泮托拉唑60 mg，ivgtt

卡培他濱：1000 mg/m2，po，bid，服2周

維生素B6：60 mg，po，tid，服2周

（由北京腫瘤醫(yī)院嚴(yán)穎整理）

附7 進(jìn)展期乳腺癌常用靶向治療藥物不良反應(yīng)的防治

11曲妥珠單抗心臟毒性防治原則[[11]]

（1）曲妥珠單抗聯(lián)合化療藥物尤其是蒽環(huán)類化療藥物會增加心肌損害，嚴(yán)重者會發(fā)生心力衰竭。因此，復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者不推薦使用曲妥珠單抗聯(lián)合蒽環(huán)類化療。

（2）盡管臨床研究發(fā)現(xiàn)心臟毒性事件的發(fā)生率不高，且多數(shù)可以恢復(fù)，但應(yīng)該注意的是：臨床研究者選取的病例是化療后經(jīng)過心臟功能安全篩選的。所以，臨床實(shí)踐中要對患者的既往史、體格檢查、心電圖、超聲心動圖的LVEF基線評估后再開始應(yīng)用曲妥珠單抗，使用期間應(yīng)該每3個月監(jiān)測心功能。若患者存在無癥狀性心功能不全，監(jiān)測頻率應(yīng)更高（如每6～8周1次）。

（3）當(dāng)出現(xiàn)LVEF較治療前絕對數(shù)值下降≥16%，或LVEF低于該檢測中心正常范圍并且LVEF較治療前絕對數(shù)值下降≥10%時，應(yīng)暫停曲妥珠單抗治療至少4周，并每4周檢測1次LVEF；4～8周內(nèi)LVEF回升至正常范圍，或LVEF較治療前絕對數(shù)值下降≤15%，可恢復(fù)使用曲妥珠單抗。

（4）一旦LVEF持續(xù)下降超過8周，或者3次以上因心臟問題而中斷曲妥珠單抗治療，應(yīng)永久停止使用曲妥珠單抗。

22貝伐珠單抗不良反應(yīng)防治原則[[22]]

貝伐珠單抗治療乳腺癌最常見的不良反應(yīng)為高血壓和蛋白尿。其他不良反應(yīng)如血栓形成、傷口愈合不良、出血、胃腸道穿孔等相對少見。

2.1 高血壓的分級及處理

預(yù)防::排除未控制的高血壓，對于有高血壓病史的患者，在開始貝伐珠單抗治療之前，應(yīng)該對先前所患有的高血壓給予充分的控制（＜150/100 mmHg）。

監(jiān)測::整個治療期間監(jiān)測血壓并積極控制血壓，醫(yī)生應(yīng)經(jīng)常性地測量患者血壓，以便對患者的高血壓及其惡化情況進(jìn)行監(jiān)控；終止治療時仍然存在高血壓的，應(yīng)定期監(jiān)測血壓，直到血壓恢復(fù)正常。

處理：見表1。

2.2 蛋白尿的分級及處理

預(yù)防：①在開始貝伐珠單抗治療前檢測24 h尿蛋白。②當(dāng)尿蛋白≥2 g/24 h，需推遲貝伐珠單抗治療，直到尿蛋白恢復(fù)到＜2 g/24 h，再開始治療。

監(jiān)測：①在整個治療期間，對所有患者密切監(jiān)測蛋白尿，有血壓病史的患者發(fā)生蛋白尿的風(fēng)險加大，應(yīng)加強(qiáng)監(jiān)測。②在每次貝伐珠單抗給藥前48 h內(nèi)，所有患者都應(yīng)進(jìn)行尿蛋白試紙檢測，對于尿蛋白≥2＋的患者要進(jìn)行24 h尿蛋白測定。③患者在終止貝伐單抗治療后仍應(yīng)每3個月檢測一次24小時尿蛋白，直到24小時尿蛋白＜1 g。

處理：在出現(xiàn)蛋白尿后，對貝伐單抗所進(jìn)行的劑量調(diào)整應(yīng)遵照以下原則：①尿蛋白1＋～3＋或24 h尿蛋白≤2 g：按照計劃繼續(xù)貝伐珠單抗給藥。②尿蛋白4＋或24 h尿蛋白＞2 g：暫停本次計劃的貝伐珠單抗給藥，推遲貝伐珠單抗給藥直到24小時尿蛋白≤2 g。③如出現(xiàn)4級蛋白尿（腎病綜合征），則永久性停止貝伐珠單抗給藥。

參考文獻(xiàn)

［1］中國抗癌協(xié)會乳腺癌專業(yè)委員會.Her-2陽性乳腺癌臨床診療專家共識[J].中國癌癥雜志,2012,22(4):314-318.

［2］Hamilton EP,Blackwell KL.Safety of bevacizumab in patients with metastatic breast cancer[J].Oncology,2011,80(5-6):314-325.

附8專家委員會名單