， ，

(1.南華大學(xué)，湖南 衡陽(yáng) 421001；2.海南醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院消化內(nèi)科；3.海南省人民醫(yī)院消化內(nèi)科)

·基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)·

結(jié)腸電刺激對(duì)腸易激大鼠模型內(nèi)臟高敏感性的影響

覃曉日1，譚琰2，孫曉寧3*

(1.南華大學(xué)，湖南 衡陽(yáng) 421001；2.海南醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院消化內(nèi)科；3.海南省人民醫(yī)院消化內(nèi)科)

目的探討結(jié)腸電刺激對(duì)應(yīng)激誘導(dǎo)產(chǎn)生的內(nèi)臟高敏感性的影響。方法48只大鼠等分為模型組、對(duì)照組，模型組由雙重應(yīng)激誘導(dǎo)產(chǎn)生，其內(nèi)臟高敏感性程度由肌電圖及腹部撤退反射的分?jǐn)?shù)來(lái)評(píng)估,對(duì)照組不接受雙重應(yīng)激。建模后在所有大鼠的結(jié)腸漿膜層包埋刺激電極，待手術(shù)恢復(fù)后分別對(duì)各組大鼠進(jìn)行長(zhǎng)脈沖電刺激、短串脈沖電刺激、無(wú)電刺激，刺激結(jié)束后再次對(duì)模型組、對(duì)照組大鼠的內(nèi)臟高敏感性程度進(jìn)行評(píng)估。結(jié)果通過(guò)應(yīng)激誘導(dǎo)，模型組大鼠對(duì)結(jié)腸擴(kuò)張壓力的敏感性與對(duì)照組比較有顯著增加(P<0.01)。串短脈沖、長(zhǎng)脈沖結(jié)腸電刺激相較無(wú)電刺激能夠顯著降低大鼠的內(nèi)臟高敏感性 (P<0.01)。結(jié)論串短脈沖、長(zhǎng)脈沖結(jié)腸電刺激能夠顯著降低大鼠內(nèi)臟高敏感性。

結(jié)腸電刺激； 腸易激綜合征； 內(nèi)臟高敏感性； 肌電圖

腸易激綜合征(irritablebowel syndrome,IBS)是一組持續(xù)或間歇發(fā)作，以腹痛、腹脹、排便習(xí)慣或大便性狀改變?yōu)榕R床表現(xiàn)，而缺乏胃腸道結(jié)構(gòu)和生化異常的功能紊亂性疾病[1]。IBS目前依舊以癥狀學(xué)作為臨床診斷和研究，其病理生理學(xué)基礎(chǔ)主要是胃腸動(dòng)力學(xué)異常和內(nèi)臟高敏感性，內(nèi)臟高敏感是指內(nèi)臟對(duì)正常生理性或傷害性刺激的感覺(jué)閾值降低，導(dǎo)致異常的內(nèi)臟痛覺(jué)形成和異常的傳出信號(hào)通過(guò)迷走通路與腸神經(jīng)系統(tǒng)的聯(lián)系，進(jìn)而影響腸道運(yùn)動(dòng)功能。IBS發(fā)病率高、病程長(zhǎng)、藥物治療效果有限、影響患者生活質(zhì)量，已成為全球性的難題?，F(xiàn)今，體表穴位電刺激已經(jīng)被廣泛用于治療各種疼痛病癥和胃腸道疾病，包括腸易激綜合征、功能性消化不良、便秘、腹瀉等[2]。相比之下，結(jié)腸電刺激(colonic electrical stimulation,CES)的研究遠(yuǎn)遠(yuǎn)落后于體表穴位電刺激、神經(jīng)電刺激、心臟起搏等，在近十年中，一些用來(lái)調(diào)節(jié)大腸蠕動(dòng)功能的結(jié)腸電刺激模式在人體和動(dòng)物模型中運(yùn)用[3]，Shafik等[4]研究了9位IBS患者，CES顯著減輕了7人IBS癥狀，但其機(jī)制尚不明確。研究CES治療慢性?xún)?nèi)臟痛仍處于起步階段，很多科學(xué)證據(jù)是零碎的甚至是矛盾的，因此對(duì)CES的療效及其機(jī)制的進(jìn)一步調(diào)查是值得的。最近有研究者開(kāi)發(fā)了由雙重應(yīng)激誘導(dǎo)產(chǎn)生IBS大鼠模型的新方法[5-6],結(jié)果顯示該大鼠模型的結(jié)腸組織沒(méi)有出現(xiàn)明顯的炎癥或損傷，但在結(jié)腸擴(kuò)張壓力(colorectal distention，CRD)下產(chǎn)生的內(nèi)臟高敏感性程度顯著高于對(duì)照組，該模型符合IBS患者的主要特征，可作為研究CES治療效果的對(duì)象。本研究的目的是為了調(diào)查CES是否對(duì)IBS大鼠內(nèi)臟高敏感性產(chǎn)生影響。

1 材料與方法

1.1動(dòng)物48只體重195～205 g的雄性SD大鼠(湖南史萊克金達(dá)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物有限公司提供)，隨機(jī)分為對(duì)照組和模型組，然后每組又平分為無(wú)電刺激組、長(zhǎng)電脈沖刺激組、串短脈沖刺激組，每組8只，所有大鼠在恒定溫度和濕度的環(huán)境中自由進(jìn)食與飲水，實(shí)驗(yàn)前一晚所有大鼠禁食不禁水，海南省藥物安全性評(píng)價(jià)中心動(dòng)物護(hù)理和使用委員會(huì)批準(zhǔn)了該手術(shù)和實(shí)驗(yàn)方案。

1.2腸易激綜合征大鼠模型的建立

1.2.1 雙重應(yīng)激誘導(dǎo) 模型組大鼠需要完成為期6天的雙重應(yīng)激誘導(dǎo)，如文獻(xiàn)[5]中所述包括40 min的束縛應(yīng)激及20 min的強(qiáng)迫游泳應(yīng)激。兩種壓力在上午8時(shí)～11時(shí)實(shí)施，束縛應(yīng)激是將大鼠限制在一個(gè)透明的塑料容器內(nèi)(直徑6 cm×長(zhǎng)度18 cm)，容器兩頭都有2 cm直徑的開(kāi)口便于大鼠正常呼吸。休息1 h后實(shí)施強(qiáng)迫游泳應(yīng)激，室溫下(約22 ℃)將大鼠置于一只裝有水的塑料桶內(nèi)(高35 cm×直徑24 cm),水面距桶上緣約15 cm。對(duì)照組大鼠被帶到實(shí)驗(yàn)室而不施加壓力。

1.2.2 肌電圖(EMG，electromyography)測(cè)量 造模結(jié)束后，對(duì)所有大鼠(包含對(duì)照組及模型組)進(jìn)行肌電圖測(cè)量。測(cè)量方法為：將帶氣囊尿管(F6.美國(guó)巴德公司)涂抹凡士林后經(jīng)大鼠肛門(mén)插入7 cm到達(dá)結(jié)腸，在尾部距肛門(mén)2 cm處固定，一對(duì)電極(美國(guó)明尼阿波利斯市美敦力公司)被植入在腹外斜肌外面[7]，電極線另一頭與測(cè)試設(shè)備連接，大鼠置于固定器(20 cm×8 cm×8 cm)(北京合力科創(chuàng)科技發(fā)展有限公司)適應(yīng)30 min。結(jié)腸分級(jí)擴(kuò)張壓力是通過(guò)注射不同容積的水(1 mL H2O,1.5 mL H2O,2 mL H2O)膨脹導(dǎo)尿管氣囊完成的[8]，擴(kuò)張持續(xù)20 s后休息2 min(防止腸道缺血壞死)。在濾波為500 Hz條件下將肌電信號(hào)放大，記錄于BL-420E生物機(jī)能試驗(yàn)系統(tǒng)中(中國(guó)成都泰盟科技有限公司)，由計(jì)算機(jī)程序算出每20 s膨脹壓力下的肌電曲線面積值(AUC)[9]，通過(guò)每次膨脹壓力期的值減去前20 s的基線值得到凈值。每只大鼠在3種擴(kuò)張壓力下各測(cè)試兩次，平均值作為該大鼠的肌電評(píng)分用于之后的統(tǒng)計(jì)分析。

1.2.3 腹部撤離反射分?jǐn)?shù)(abdominal withdrawal reflx scores,AWRs)測(cè)量 內(nèi)臟高敏感性敏程度同樣可以依靠不同結(jié)腸壓力下大鼠的行為反應(yīng)來(lái)評(píng)估。通過(guò)盲法原則觀察大鼠AWR分?jǐn)?shù)，評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)[10]參考表1，將各大鼠在每種膨脹壓力下的AWR評(píng)分測(cè)試兩次，取平均值并用于之后的統(tǒng)計(jì)分析。另外，執(zhí)行AWRs及EMG分析的工作人員將不參與分配對(duì)照組和模型組、假電刺激組和電刺激治療組等事宜。

表1腹壁撤退反射(AWR)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)

1.3手術(shù)方法水合氯醛(4 mg/kg)腹腔麻醉大鼠后行腹部正中切口暴露結(jié)腸，將一對(duì)單相心臟起搏電極(美國(guó)明尼阿波利斯市美敦力公司)包埋在距肛門(mén)4 cm的降結(jié)腸漿膜層[7]，兩支電極相距約1 cm,荷包縫合固定。電極線的另一端循著皮下從大鼠頸后部穿出固定和編號(hào)，待動(dòng)物從手術(shù)中恢復(fù)后行進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)(通常為術(shù)后1周)。

1.4結(jié)腸電刺激電刺激由BL-420E生物機(jī)電系統(tǒng)提供。長(zhǎng)脈沖CES選擇的是頻率20 cpm、脈沖寬度200 ms、振幅10 mA(恒流輸出)的電刺激，短串脈沖CES使用的是通電2 s后斷電3 s的成串刺激，頻率40 Hz，脈沖寬度4 ms，脈沖振幅10 mA。根據(jù)已有的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)[11]顯示此參數(shù)的結(jié)腸電刺激有促進(jìn)結(jié)腸傳輸作用。手術(shù)康復(fù)后，模型組及對(duì)照組大鼠根據(jù)刺激方法的差異分別隨機(jī)分為3小組(每組8只)：無(wú)電刺激、長(zhǎng)脈沖CES、短串脈沖CES。完成40 min的電刺激后，再次對(duì)模型組大鼠的EMG 和AWR分?jǐn)?shù)進(jìn)行測(cè)定。

2 結(jié) 果

2.1聯(lián)合應(yīng)激誘發(fā)了內(nèi)臟高敏感性模型組大鼠完成6天的聯(lián)合應(yīng)激之后測(cè)定了EMG 及AWR分?jǐn)?shù)。對(duì)照組在1.0、1.5、2.0 mL容積的結(jié)腸擴(kuò)張壓力下的AWR評(píng)分分別為1.2±0.4、2.0±0.6和2.5±0.7，結(jié)束最后應(yīng)激時(shí)模型組大鼠的AWR評(píng)分分別為2.1±0.5、2.9±0.5和3.6±0.5(見(jiàn)圖1A)，統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果表明聯(lián)合刺激后大鼠的腹壁撤退反射程度有顯著增加(P<0.01,雙向重復(fù)測(cè)量方差分析，n=24)。為了進(jìn)一步證實(shí)聯(lián)合應(yīng)激增加了內(nèi)臟高敏感性，將兩組大鼠的肌電圖同樣進(jìn)行了對(duì)比，對(duì)照組在1.0、1.5、2.0 mL球囊容積結(jié)腸擴(kuò)張壓力下的肌電圖曲線下面積值(AUCs)分別為34.7±3.6、43.5±3.0和55.6±3.7，模型組AUC分別為50.1±2.6、65.6±4.4和82.7±5.0(見(jiàn)圖1B、C)，統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果表明聯(lián)合刺激后的大鼠肌電圖面積有顯著增加(P<0.01，雙向重復(fù)測(cè)量方差分析，n=24)，充分證明聯(lián)合刺激可誘發(fā)內(nèi)臟高敏感性。

圖1 聯(lián)合應(yīng)激誘發(fā)了內(nèi)臟高敏感性 A:AWR評(píng)分;B 、C：AUC

2.2 CES治療抑制了IBS大鼠的內(nèi)臟高敏感性將HIS大鼠的CES組與假CES組的AWR評(píng)分及EMG曲線下面積進(jìn)行比較，來(lái)確定聯(lián)合刺激誘發(fā)的內(nèi)臟高敏感性能否被CES所抑制，為了證明CES具有明確的止痛作用，假CES組植入了電極但不提供電刺激，AWR評(píng)分和EMG活動(dòng)在電刺激結(jié)束后再次進(jìn)行評(píng)估。結(jié)腸擴(kuò)張壓力、CES兩種因素都顯著影響了AWRS的值(n=8，雙向重復(fù)測(cè)量方差分析，結(jié)腸壓力的效果，P<0.01；CES治療效果，P<0.01)。CES治療顯著降低了模型組大鼠的AWR分?jǐn)?shù)(在1mL球囊容積的結(jié)腸擴(kuò)張壓力下，假CES組、短串脈沖CES組、長(zhǎng)脈沖CES組的AWRS值為2.0±0.6、1.4±0.5、1.6±0.5;在1.5mL容積的擴(kuò)張壓力下為2.7±0.5、2.0±0.8、2.1±0.7;在2 mL容積的擴(kuò)張壓力下為：3.6±0.5、2.7±0.5、2.9±0.4；CES治療顯著降低了模型組大鼠的AWR評(píng)分(P<0.01，雙向重復(fù)測(cè)量方差分析，圖2A)。為了進(jìn)一步證實(shí)CES對(duì)腸易激大鼠產(chǎn)生了效果，將CES組與假CES組的EMG曲線下面積(AUC)進(jìn)行比較，結(jié)腸擴(kuò)張壓力、CES兩種因素都顯著影響AUC的值(n=8，雙向重復(fù)測(cè)量方差分析：結(jié)腸擴(kuò)張壓力效果，P<0.001;CES的治療效果，P<0.001)。(圖2B、C)CES組相比假CES組的AUC值顯著降低(假CES組、短串脈沖CES組、長(zhǎng)脈沖CES組，在1 mL球囊容積的擴(kuò)張壓力下的AUC值為51.2±3.3、40.0±2.7、43.6±4.0；在1.5 mL球囊容積的擴(kuò)張壓力下為62.2±4.4、51.7±4.4、55.9±4.1；在2 mL球囊容積的擴(kuò)張壓力下為78.7±5.2、64.2±4.8、67.0±4.2)。證明了CES能顯著抑制內(nèi)臟高敏感性，即在內(nèi)臟高敏感性大鼠降結(jié)腸應(yīng)用40 min的CES后能顯著減輕由結(jié)腸擴(kuò)張引起的疼痛。

圖2 CES治療抑制了IBS大鼠的內(nèi)臟高敏感性 A:AWR評(píng)分;B、C：AUC

3 討 論

本研究顯示，CES治療能顯著降低結(jié)腸擴(kuò)張下的內(nèi)臟高敏感性大鼠的AWR分?jǐn)?shù)和EMG活動(dòng)，明確表明CES對(duì)該模型具有鎮(zhèn)痛作用。盡管普通電刺激已經(jīng)在臨床上常用于緩解各類(lèi)疼痛[12-13]，但還沒(méi)有關(guān)于CES治療內(nèi)臟高敏感性的系統(tǒng)性研究，在本試驗(yàn)中，兩種電刺激參數(shù)的CES都顯著抑制了大鼠的內(nèi)臟高敏感性，所以未來(lái)的工作是需要進(jìn)一步研究CES產(chǎn)生鎮(zhèn)痛效果的機(jī)制，以及尋求更合適的電刺激參數(shù)來(lái)達(dá)到鎮(zhèn)痛效果。

內(nèi)臟高敏感性由多種神經(jīng)遞質(zhì)在外周、脊髓和中樞之間調(diào)控，其部分的工作模式包括[14]：結(jié)腸高敏感反應(yīng)的痛覺(jué)輸入，腸黏膜通透性增加從而誘導(dǎo)內(nèi)臟傷害性驅(qū)動(dòng)，胃腸組織的microRNA經(jīng)由血流、微泡被遞送到其它靶器官而改變外周或中樞神經(jīng)系統(tǒng)的表達(dá)等。臨床上有許多關(guān)于體表電刺激止痛機(jī)制的研究[15]，內(nèi)源性阿片類(lèi)機(jī)制可以明確解釋此效應(yīng)，關(guān)于電刺激鎮(zhèn)痛的非阿片類(lèi)機(jī)制也通過(guò)實(shí)驗(yàn)被證實(shí)，包括5-HT的調(diào)節(jié)、兒茶酚胺或腎上腺素受體拮抗劑的誘發(fā)、細(xì)胞單胺含量的消耗等[16]。

從心臟起搏器到結(jié)腸電刺激，它基本的原理是利用不同頻率的外部電流來(lái)糾正異常電節(jié)律，從而達(dá)到治療器官功能障礙的效果[3]，結(jié)腸蠕動(dòng)失常導(dǎo)致了腹痛的發(fā)生及排便習(xí)慣的改變,這是與IBS癥狀相符的，在本研究中，特定刺激位置及參數(shù)的選擇就是為了改善腸易激綜合征的癥狀而設(shè)定的。根據(jù)刺激參數(shù)的差異可分為長(zhǎng)脈沖電刺激(波寬大于10 ms)，短脈沖電刺激(波寬小于1 ms或5 ms)及串脈沖電刺激(由短串脈沖組成)[17-18]。不同參數(shù)的電刺激對(duì)胃腸道產(chǎn)生不同的影響，Shafi等[4]研究顯示，以6 mA(波幅)、150 ms(波寬)以及高出結(jié)腸波基線水平頻率5%的結(jié)腸電刺激治療IBS患者，通過(guò)6個(gè)月療程7/9的IBS患者癥狀改善；Bertschi等[19]在豬的盲腸給予刺激參數(shù)為1 ms、7～15 mA、120 Hz的短脈沖，結(jié)果顯示電刺激可以誘導(dǎo)盲腸的收縮和結(jié)腸內(nèi)容物的運(yùn)動(dòng)；Sevcencu等[20]表明，幾十毫秒長(zhǎng)脈沖可以將肌肉細(xì)胞直接去極化，而如果脈沖小于10 ms則通過(guò)膽堿能系統(tǒng)的活化誘導(dǎo)肌肉收縮，另一方面電刺激結(jié)腸壁產(chǎn)生的效果是結(jié)腸肉收縮及舒張的綜合而不是單一的反應(yīng)；也有研究顯示結(jié)腸肌肉的舒張主要通過(guò)遞質(zhì)釋放激活氮能通道所誘導(dǎo)[21]。

本研究表明CES可顯著抑制IBS大鼠的內(nèi)臟高敏感性,有望成為一項(xiàng)治療腸易激綜合征的新方法。當(dāng)然目前的研究也存在一定的局限性，大多數(shù)的電刺激模式還只是運(yùn)用在動(dòng)物模型中，如果要研究出適用于人類(lèi)的刺激模式，進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)以及刺激的方法的改進(jìn)是必要的，這樣才能更好的了解結(jié)腸電刺激的機(jī)制以及運(yùn)用于臨床。

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EffectofColonicElectricalStimulationonVisceralHypersensitivityinRatswithIrritableBowelSyndrome

QIN Xiaori,TAN Yan,SUN Xiaoning

(UniversityofSouthChina,Hengyang,Hunan421001,China)

ObjectiveTo investigate whether stress-induced visceral hypersensitivity could be alleviated by colonic electrical stimulation (CES).Methods48 male rats were divided into model group and control group,visceral hypersensitivity model was induced by a 6 d heterotypic intermittent stress,the extent of visceral hypersensitivity was quantified by electromyography and abdominal withdrawal reflx scores.After the modeling,all rats were equipped with electrodes in descending colon.After recovering from surgery,CES with long pulses,CES with trains of short pulses,sham CES was performed.Finally,the extent of visceral hypersensitivity will be quantified again in model group.ResultsRats displayed an increased sensitivity to colorectal distention,after a 6 d heterotypic intermittent stress compared to control group at different distention pressures (P<0.01).CES with trains of short pulses and long pulses significantly attenuated the hypersensitive responses to colorectal distention compared with sham CES group (P<0.01).ConclusionCES with long pulses,CES with trains of short pulses all can significantly alleviate stress-induced visceral hypersensitivity.

colonic electrical stimulation； irritable bowel syndrome； visceral hypersensitivity； electromyography

10.15972/j.cnki.43-1509/r.2015.05.004

2015-06-16；

2015-09-06

海南省重點(diǎn)科技計(jì)劃項(xiàng)目(SQ2013ZDXM0385).

*通訊作者，E-mail:xnsun-010 8@163.com.

R574.6

A

(此文編輯：朱雯霞)