李丹 綜述 蘇立 審校

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院心血管內(nèi)科，重慶 400010)

在中國(guó)冠心病發(fā)病率和病死率逐年增加。阿司匹林是冠心病二級(jí)預(yù)防治療的基石，與氯吡格雷聯(lián)合使有使穩(wěn)定性冠狀動(dòng)脈疾病患者經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)(percutaneous coronary intervention，PCI)后的抗血小板治療更加完善。與氯吡格雷相比較，普拉格雷和替格瑞洛可減少急性冠狀動(dòng)脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)的缺血事件，但增加了出血風(fēng)險(xiǎn)。與氯吡格雷相比，普拉格雷能顯著降低ST 段抬高型心肌梗死(ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI)患者支架內(nèi)血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)，這一獲益在合并糖尿病的患者中表現(xiàn)更明顯;而替格瑞洛不增加冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)(coronary artery bypass grafting，CABG)相關(guān)出血風(fēng)險(xiǎn)，還可降低患者的病死率。ACS患者不論使用何種類型支架，應(yīng)盡量使用雙聯(lián)抗血小板治療至少1 年;穩(wěn)定性冠狀動(dòng)脈疾病患者選擇藥物支架治療時(shí)，現(xiàn)有數(shù)據(jù)表明使用抗血小板治療超過(guò)6個(gè)月并無(wú)明顯獲益。

1 抗血小板藥物的作用機(jī)制

血小板的激活和聚集是對(duì)斑塊破裂病理生理應(yīng)答的一部分。未控制的級(jí)聯(lián)瀑布反應(yīng)最終可導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈部分或完全的閉塞，進(jìn)而引起心肌缺血或壞死［1］。目前用于冠心病二級(jí)預(yù)防的抗血小板藥物作用于不同受體并影響血小板聚集的不同途徑，從而為聯(lián)合治療提供合理的證據(jù)。冠狀動(dòng)脈疾病二級(jí)預(yù)防的主要抗血小板藥物的作用機(jī)制、適應(yīng)證、禁忌證見(jiàn)表1。

2 不同臨床情況下的二級(jí)預(yù)防

阿司匹林和氯吡格雷的臨床研究涉及整個(gè)冠狀動(dòng)脈疾病范疇。新型ADP P2Y12 受體拮抗劑普拉格雷和替格瑞洛用于治療穩(wěn)定性冠狀動(dòng)脈疾病的證據(jù)尚不足。

2.1 穩(wěn)定性冠狀動(dòng)脈疾病

2.1.1 阿司匹林

阿司匹林是穩(wěn)定性冠狀動(dòng)脈疾病和ACS 二級(jí)預(yù)防的基石。在一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)(RCT)中，阿司匹林與安慰劑相比可減少經(jīng)皮腔內(nèi)冠狀動(dòng)脈成形術(shù)后早期心肌梗死的發(fā)生率(1.6% vs 6.9%，P=0.011 3)［2］。M-HEART 研究隨訪6 個(gè)月的結(jié)果同樣表明，長(zhǎng)期服用阿司匹林較安慰劑相比可有效預(yù)防心肌梗死的發(fā)生［3］。

表1 不同抗血小板藥物的特點(diǎn)

一項(xiàng)關(guān)于多中心抗栓試驗(yàn)的薈萃分析顯示，服用阿司匹林75～150 mg/d 可使穩(wěn)定性冠狀動(dòng)脈疾病和PCI 術(shù)后嚴(yán)重心血管事件的發(fā)生分別減少53% 和33%。在一項(xiàng)對(duì)既往心肌梗死患者27 個(gè)月的隨訪結(jié)果表明，阿司匹林可減少每年非致死性心肌梗死(1.8%)、心血管死亡事件(1.4%)和非致死性腦卒中(0.5%)，但同時(shí)伴隨著約0.1%的非顱內(nèi)出血事件。阿司匹林用于冠狀動(dòng)脈疾病的二級(jí)預(yù)防已被證實(shí)可明顯減少患者每年病死率(34%)和非致死性心肌梗死發(fā)生率(66%)［4］。

2.1.2 氯吡格雷

在冠狀動(dòng)脈疾病(coronary artery disease，CAD)中，長(zhǎng)期服用氯吡格雷75 mg/d 較325 mg/d 能顯著降低心血管事件、心肌梗死、缺血性卒中的風(fēng)險(xiǎn)(5.3%/年vs 5.8%/年，P=0.04)［5］。CHARISMA 實(shí)驗(yàn)表明聯(lián)合方案(阿司匹林加氯吡格雷)較單用阿司匹林方案可顯著降低心肌梗死、腦卒中、心血管事件等累積發(fā)生率(RR 0.88，P=0.046)。但雙聯(lián)抗血小板治療(Dual AntiPlatelet Therapy，DAPT)使患者獲益的同時(shí)增加了全球梗死相關(guān)動(dòng)脈開(kāi)通策略(GUSTO)中度出血風(fēng)險(xiǎn)(P＜0.000 1)，這使其在穩(wěn)定性冠狀動(dòng)脈疾病患者選擇保守治療時(shí)受到限制［6］。對(duì)既往心肌梗死患者行亞組分析發(fā)現(xiàn)，阿司匹林和氯吡格雷的聯(lián)合方案可降低心血管事件、心肌梗死、腦卒中的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)(RR 0.83，P=0.01)，且可降低缺血事件的住院率(RR 0.86，P=0.008);但同時(shí)增加GUSTO 中度出血風(fēng)險(xiǎn)(RR 1.60，P=0.004)，其中大出血風(fēng)險(xiǎn)未見(jiàn)明顯增加(HR 1.12，P=0.050)［7］。

PCI 術(shù)后的患者，聯(lián)合使用阿司匹林和噻氯匹定ADP P2Y12 受體拮抗劑較聯(lián)合服用阿司匹林和抗凝劑或僅用阿司匹林［8］可顯著減少心血管缺血事件，較口服抗凝劑可降低出血并發(fā)癥［8-11］。氯吡格雷減少心血管事件觀察研究(Clopidogrel for Reduction of Events During Observation，CREDO)實(shí)驗(yàn)顯示DAPT(包括氯吡格雷300 mg 負(fù)荷劑量和療程一年維持劑量)，可顯著降低死亡事件、心肌梗死、腦卒中等復(fù)合終點(diǎn)(P=0.02)，但該方案出血并發(fā)癥更多(P=0.07)［12］。

2.2 ACS

2.2.1 阿司匹林

一些關(guān)于非ST 段抬高型心肌梗死(NSTE-ACS)的隨機(jī)實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示阿司匹林治療較安慰劑可減少50%的心源性死亡和心肌梗死的風(fēng)險(xiǎn)。CURRENT OASIS7 試驗(yàn)顯示，ACS 患者服用大劑量(300～325 mg，4 次/d)或小劑量(75～100 mg，4 次/d)阿司匹林在心源性死亡、心肌梗死、腦卒中復(fù)合終點(diǎn)方面無(wú)明顯差異(HR 0.97，P=0.61)，而且保守治療策略和經(jīng)皮血運(yùn)重建無(wú)明顯差異(P=0.93)［13］。其他的研究發(fā)現(xiàn)小劑量阿司匹林治療胃腸道出血風(fēng)險(xiǎn)更低(P=0.04)，但PCI 術(shù)后服用大劑量阿司匹林主要終點(diǎn)(HR 0.98，P=0.76)和出血風(fēng)險(xiǎn)(HR 1.18，P=0.20)［14］卻未見(jiàn)明顯減少。

2.2.2 氯吡格雷

在CURE 試驗(yàn)中，未行血運(yùn)重建的大部分ACS 患者(64%)，聯(lián)合氯吡格雷和阿司匹林治療3～12 個(gè)月的患者較安慰劑組相比，發(fā)生心源性死亡、非致死性心肌梗死和腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)更低(RR 0.80，P＜0.001)［15］。

CURRENT-OASIS7 試驗(yàn)30 d 隨訪結(jié)果顯示，大劑量與標(biāo)準(zhǔn)劑量氯吡格雷在心源性死亡、心肌梗死、腦卒中風(fēng)險(xiǎn)方面無(wú)顯著差異(HR 0.94，P=0.30)，但雙倍劑量組較標(biāo)準(zhǔn)劑量組大出血發(fā)生率更高(HR 1.24，P=0.01)［13］。雙倍劑量氯吡格雷對(duì)采取保守治療患者主要終點(diǎn)無(wú)明顯影響，但可顯著減少PCI 患者主要終點(diǎn)(HR 0.86，P=0.039)，同時(shí)減少支架內(nèi)血栓(0.7%vs 1.3%，HR 0.54，P=0.000 1)［13-14］。但缺血事件的減少可導(dǎo)致出血并發(fā)癥增多(HR 1.41，P=0.009)［14］。

2.2.3 普拉格雷

TRITON-TIMI38 試驗(yàn)［16］大多數(shù)患者在PCI 術(shù)后1 h內(nèi)服藥，普拉格雷較氯吡格雷可使主要有效復(fù)合終點(diǎn)(心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性腦卒中)明顯減少(HR 0.81，P＜0.001);在最初3 d 即可觀察到這一差異，且服用普拉格雷患者發(fā)生心肌梗死數(shù)量明顯減少(HR 0.76，P＜0.001)。除此之外，普拉格雷可顯著減少支架內(nèi)血栓(HR 0.48，P＜0.001)和緊急的目標(biāo)血管血運(yùn)重建(HR 0.66，P＜0.001)。分別用普拉格雷和氯吡格雷治療的患者在病死率方面無(wú)顯著差別(HR 0.95，P=0.64)，但普拉格雷大出血風(fēng)險(xiǎn)增加(HR 1.32，P=0.03)。該研究亞組分析顯示，普拉格雷較氯吡格雷在既往腦血管事件、年齡≥75歲、體質(zhì)量＜60 kg 的患者中臨床獲益無(wú)明顯差別，研究猜測(cè)這類人群也許使用普拉格雷的維持劑量應(yīng)更低。TRILOGY ACS 試驗(yàn)顯示，采取保守治療的年齡≥75歲的ACS 患者服用小劑量的普拉格雷(5 mg)與氯吡格雷相比，缺血事件和出血事件無(wú)明顯差別［17］。此外，老年患者服用小劑量普拉格雷較標(biāo)準(zhǔn)劑量氯吡格雷，體質(zhì)量與出血風(fēng)險(xiǎn)無(wú)明顯相關(guān)性［18］。

TRILOGY ACS 試驗(yàn)的7 243例年齡＜75歲的患者中，普拉格雷較氯吡格雷在心血管死亡、心肌梗死、腦卒中等主要復(fù)合終點(diǎn)方面無(wú)顯著差別(HR 0.91，P=0.21)，但普拉格雷可減少?gòu)?fù)發(fā)性心血管事件(HR 0.85，P=0.04)。TRIRON-TIMI 38 試驗(yàn)顯示，普拉格雷較氯吡格雷具有相同心肌梗死溶栓(Thrombolysis In Myocardial Infarction，TIMI)大出血風(fēng)險(xiǎn)［17］;但未行血管造影術(shù)患者(n=4 158)分別服用普拉格雷和氯吡格雷在心血管死亡、心肌梗死、腦卒中風(fēng)險(xiǎn)方面無(wú)顯著差別;而已行血管造影術(shù)患者(n=3 085)，普拉格雷較氯吡格雷可減少主要復(fù)合終點(diǎn)(HR 0.77，P=0.032)(相互影響P=0.08)［19］。

2.2.4 替格瑞洛

PLATO 試驗(yàn)中，既往服用氯吡格雷的患者可被納入，且大部分患者在PCI 之前已予以DAPT。持續(xù)12個(gè)月的研究顯示，替格瑞洛較氯吡格雷可顯著降低心血管死亡、心肌梗死、腦卒中的發(fā)生率(HR 0.84，P＜0.001)，并且可降低心肌梗死的發(fā)生率(HR 0.84，P=0.005)、全因死亡率(HR 0.78，P＜0.001)、心血管病死率(HR 0.79，P=0.001)。替格瑞洛可顯著降低NSTE-ACS 患者的主要終點(diǎn)事件(HR 0.83);但對(duì)于最終診斷為不穩(wěn)定型心絞痛的患者，替格瑞洛較氯吡格雷無(wú)明顯獲益(HR 0.96)［20］。而替格瑞洛較氯吡格雷大出血總體發(fā)生率無(wú)明顯差別(P=0.43)，但替格瑞洛可增加冠狀動(dòng)脈旁路移植無(wú)關(guān)的大出血風(fēng)險(xiǎn)(HR 1.19，P=0.03)［21］。在該實(shí)驗(yàn)人群中，替格瑞洛較氯吡格雷在非致死性ACS 患者中更能獲益，不僅可減少主要復(fù)合終點(diǎn)(HR 0.85，P=0.04)，還可降低全因死亡率(HR 0.75，P=0.01)［22］。

到目前為止，沒(méi)有關(guān)于普拉格雷和替格瑞洛直接對(duì)比的臨床數(shù)據(jù)。來(lái)自網(wǎng)絡(luò)薈萃分析顯示，替格瑞洛較普拉格雷有相同的安全性和有效性，但普拉格雷可減少支架內(nèi)血栓，同時(shí)增加出血風(fēng)險(xiǎn)［23-24］。實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)內(nèi)容的不同影響藥物的對(duì)比，例如，PLATO 試驗(yàn)患者不論是否予以負(fù)荷劑量氯吡格雷均在PCI 之前被隨機(jī)分組，而TRITON-TIMI 38 中的大多數(shù)患者在血管造影后被隨機(jī)分組。

目前，歐洲心臟病學(xué)會(huì)(ESC)指南推薦NSTEACS 患者在沒(méi)有禁忌證的情況下，不論選擇何種治療策略，替格瑞洛用于中-高危NSTE-ACS 患者(Ⅰb)。普拉格雷與阿司匹林(Ⅰa)推薦用于中-高危NSTEACS 且明確罪犯血管將行PCI 治療的患者(Ⅰb)。不能接受替格瑞洛和普拉格雷治療的患者推薦使用氯吡格雷(Ⅰa)。不同的是，2012 年美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)/美國(guó)心臟協(xié)會(huì)指南推薦，氯吡格雷和替格瑞洛在不穩(wěn)定型心絞痛和NSTEMI 的患者行PCI 之前推薦級(jí)別相同，而PCI 時(shí)氯吡格雷、替格瑞洛、普拉格雷推薦級(jí)別相同。

3 雙重抗血小板治療療程

DAPT 的療程根據(jù)臨床情況和支架類型決定。

3.1 ACS

根據(jù)ESC 指南，ACS 患者(NSTE-ACS 和STEMI)不論采用何種治療策略(保守或者侵入性)，需DAPT治療1 年，而2012 年ACCF/AHA 指南推薦PCI 患者至少使用一年。有研究顯示長(zhǎng)期DAPT 治療可改善臨床預(yù)后，但DAPT 較單藥治療可增加大出血風(fēng)險(xiǎn)(HR 1.80)，而短時(shí)間的DAPT 對(duì)出血風(fēng)險(xiǎn)無(wú)影響(HR 1.07)［25］。

一個(gè)大型的當(dāng)代關(guān)于56 440例患者的注冊(cè)研究數(shù)據(jù)表明，較長(zhǎng)時(shí)間DAPT 可顯著減少患者死亡、再梗死、腦卒中的發(fā)生率(P=0.001 2)，但出血發(fā)生率隨著DAPT 時(shí)間的延長(zhǎng)顯著增加(P=0.002 6)［26-27］。

綜上所述，在減少缺血事件的同時(shí)可增加出血并發(fā)癥，DAPT 治療的最佳療程應(yīng)根據(jù)患者的具體情況評(píng)估是否明顯獲益來(lái)制訂。

3.2 穩(wěn)定性冠狀動(dòng)脈疾病

穩(wěn)定性冠狀動(dòng)脈疾病患者DAPT 療程根據(jù)支架類型而定。植入金屬裸支架之后推薦至少使用一個(gè)月的雙聯(lián)抗血小板治療，而植入藥物洗脫支架后的療程仍有爭(zhēng)議。一篇關(guān)于4 個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomized controlled trial，RCT)的薈萃分析顯示，延長(zhǎng)DAPT 療程(HR 2.64，P=0.006)可增加TIMI 大出血風(fēng)險(xiǎn)，但不減少缺血事件的發(fā)生［28］。新一代的藥物支架更薄，生物相容性更好，藥物劑量更低，可盡快促進(jìn)動(dòng)脈增生及愈合，從而縮短抗血小板藥物的使用療程。

根據(jù)歐洲心血管指南關(guān)于梗死血管再通建議使用金屬裸支架治療的穩(wěn)定性冠狀動(dòng)脈疾病患者DAPT(阿司匹林和氯吡格雷)至少1 月，植入藥物支架患者使用6～12 個(gè)月。2011 年美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)/美國(guó)心臟協(xié)會(huì)/心血管造影和介入學(xué)會(huì)指南關(guān)于PCI 推薦使用藥物支架患者服用氯吡格雷至少12 個(gè)月，使用金屬支架患者至少服用氯吡格雷1 個(gè)月，最好可服用12 個(gè)月。

4 結(jié)語(yǔ)

抗血小板藥物用于冠心病二級(jí)預(yù)防的療效及安全性已得到全面公認(rèn)，并成為臨床用于降低冠心病發(fā)病與死亡的主要藥物之一。但由于抗血小板作用受體及途徑較多，而各種藥物作用單一，聯(lián)合抗血小板藥物已成為主流。對(duì)高齡老年、女性、冠心病合并心房顫動(dòng)、血小板數(shù)量或者功能低下等特殊人群，雙聯(lián)或者三聯(lián)抗血小板藥物的安全性仍值得關(guān)注。

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