王偉岸，張 曉，劉海峰，屈亞威，陳曉光

武警總醫(yī)院消化內(nèi)科，北京100039

胃內(nèi)容物反流入食管是胃食管反流病(gastroesophageal reflux disease，GERD)發(fā)病的基礎(chǔ)，其典型的臨床表現(xiàn)為燒心和反流［1］。質(zhì)子泵抑制劑(proton pump inhibitor，PPI)治療GERD 的病理生理基礎(chǔ)是抑制胃酸的分泌。盡管大多數(shù)以癥狀標(biāo)準(zhǔn)診斷的GERD患者經(jīng)PPI 治療后燒心癥狀可以完全消失或顯著改善，但仍有約1/3 的患者經(jīng)4 ～8 周標(biāo)準(zhǔn)劑量PPI 治療后燒心仍不緩解，即所謂的PPI 難治性GERD (refractory GERD，rGERD)［2］。流行病學(xué)研究并未發(fā)現(xiàn)可以鑒別PPI rGERD 的臨床特征［3］，越來(lái)越多的研究表明rGERD 是異質(zhì)性疾病群，涉及多種病理生理因素，以致患者的臨床診斷和治療非常棘手［4］。同時(shí)，24 h pH-阻抗監(jiān)測(cè)已用于rGERD 的研究，但國(guó)內(nèi)外缺乏基于這種檢測(cè)方法的系統(tǒng)性rGERD 病理生理分型研究。本研究旨在建立基于24 h pH-阻抗監(jiān)測(cè)rGERD 病理生理分型，為其診治提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2013 年1 月-2013 年12 月，96 例在武警總醫(yī)院GERD 專病門(mén)診確診的GERD 患者經(jīng)至少4 周標(biāo)準(zhǔn)劑量PPI(埃索美拉唑，40 mg，1 次/d)治療后根據(jù)癥狀評(píng)分和(或)胃鏡下黏膜破損改善情況分為rGERD 組和非rGERD 組。排除標(biāo)準(zhǔn):賁門(mén)失弛緩、胃腸梗阻、食管胃底靜脈曲張、合并消化性潰瘍、消化道腫瘤、胃腸道手術(shù)史、妊娠和哺乳期婦女及嚴(yán)重的心、肝、腎、肺、血液等系統(tǒng)性疾病。符合以下任一條件者即歸入rGERD 組，否則歸入非rGERD 組:(1)反流相關(guān)癥狀無(wú)緩解或緩解不明顯;(2)胃鏡示食管黏膜仍存在炎性病變;(3)停藥后1 周內(nèi)反流相關(guān)癥狀復(fù)發(fā)。rGERD 組共46 例，男25 例，女21 例，年齡29 ～65 歲，平均年齡(47.7 ±9.9)歲;非rGERD 組50 例，男31 例，女19 例，年齡23 ～64 歲，平均年齡(46.8 ±11.2)歲。兩組患者年齡均以40 ～49 歲為主。兩組在性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、癥狀、吸煙飲酒史間比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＞0.05)，具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 研究設(shè)備:采用荷蘭MMS 公司開(kāi)發(fā)的MII-pH監(jiān)測(cè)系統(tǒng)進(jìn)行24 h 檢測(cè)。MII-pH 導(dǎo)管上有6 個(gè)金屬電極環(huán)，各電極環(huán)至導(dǎo)管末端的距離分別為3 cm、5 cm、7 cm、9 cm、15 cm、17 cm;pH 電極位于距離導(dǎo)管末端5 cm 處。24 h 的監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)保存在一個(gè)便攜式記錄儀內(nèi)。

1.2.2 MII-pH 監(jiān)測(cè):rGERD 組和非rGERD 組患者均在簽署知情同意書(shū)的前提下進(jìn)行24 h MII-pH 監(jiān)測(cè)。檢查前pH 電極分別在pH=4.0 和pH=7.0 的緩沖溶液中校準(zhǔn)。對(duì)患者鼻腔局部麻醉后，將MII-pH 導(dǎo)管從鼻腔插入，根據(jù)食管測(cè)壓提示的食管下括約肌(lower esophageal sphincter，LES)位置，將pH 電極定位在LES 上方5 cm 處。阻抗電極可以監(jiān)測(cè)LES 上3 cm、5 cm、7 cm、9 cm、15 cm 和17 cm 的阻抗數(shù)據(jù)。在監(jiān)測(cè)期間，允許患者自由走動(dòng)，每個(gè)患者正常進(jìn)餐，但應(yīng)避免進(jìn)食酸性、堿性食物，以免影響監(jiān)測(cè)結(jié)果?；颊咦孕刑顚?xiě)記錄日記，項(xiàng)目包括進(jìn)食、臥位的起止時(shí)間和監(jiān)測(cè)期間出現(xiàn)的反流相關(guān)癥狀類型及時(shí)間。記錄24 h 后，導(dǎo)管可移除。

1.2.3 反流事件的分析:按下面的定義將反流事件分類［7］。液體反流定義為至少兩個(gè)遠(yuǎn)端阻抗通道的阻抗值減少至基線的50%。氣體反流定義為至少兩個(gè)由遠(yuǎn)而近的通道阻抗值快速增加超過(guò)5 000 Ω。氣液混合反流定義為在液體反流前立即發(fā)生氣體反流或與液體反流同時(shí)發(fā)生。其中，液體反流事件包括單純液體反流和氣液混合反流。根據(jù)反流物pH 值，將反流事件分為酸性(pH≤4)和非酸性(pH ＞4)。非酸反流包括弱酸性(4 ＜pH ＜7)和弱堿性(pH≥7)。如果阻抗通道在LES 上15 cm 處監(jiān)測(cè)到液體反流，則該反流為近端反流，低于此水平者為遠(yuǎn)端反流。

1.2.4 根據(jù)MII-pH 監(jiān)測(cè)對(duì)反流相關(guān)疾病進(jìn)行定義:根據(jù)MII-pH 監(jiān)測(cè)結(jié)果診斷為反流相關(guān)和非反流相關(guān)疾?。?］。如果反流參數(shù)如食團(tuán)暴露時(shí)間(bolus exposure time，BET)、反流事件次數(shù)超出正常范圍或癥狀指數(shù)(symptom index，SI)陽(yáng)性，則該患者為反流相關(guān)。如果反流參數(shù)在正常范圍內(nèi)且SI 陰性，則該患者為非反流相關(guān)。在24 h 監(jiān)測(cè)中，反流事件數(shù)超過(guò)48 次為異常。BET 定義為總反流時(shí)間占總監(jiān)測(cè)時(shí)間的比值，正常低于1.4%。根據(jù)反流物的酸性，將反流相關(guān)者進(jìn)一步分為酸性、弱酸性和弱堿性反流。食管高敏感屬于反流相關(guān)疾病，定義為反流參數(shù)正常但SI 陽(yáng)性。FH 定義為除外其他病因的非反流相關(guān)疾病。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 19.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。服從正態(tài)分布的計(jì)量資料用±s 表示;非正態(tài)分布計(jì)量資料用中位數(shù)(M)和百分位數(shù)表示(25th，75th);服從正態(tài)分布的計(jì)量資料，獨(dú)立樣本均數(shù)比較采用t 檢驗(yàn);不服從正態(tài)分布的計(jì)量資料，獨(dú)立樣本均數(shù)比較采用Mann-Whitney 秩和檢驗(yàn);服從正態(tài)分布多樣本間比較采用方差分析;計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 rGERD 患者的監(jiān)測(cè)結(jié)果分析 rGERD 組患者總反流次數(shù)和弱酸反流次數(shù)均高于非rGERD 組患者，差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＜0.01);兩組酸反流次數(shù)均較低，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P =0.644);弱堿反流次數(shù)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.732，見(jiàn)表1)。

2.2 rGERD 患者的阻抗監(jiān)測(cè)結(jié)果分析 rGERD 組患者氣體反流和氣液混合反流次數(shù)均顯著高于非rGERD 組患者(P ＜0.05);而兩組液體反流次數(shù)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.657，見(jiàn)表2)。

2.3 rGERD 反流事件性質(zhì)分析 在46 例rGERD 患者中，共記錄到1 287 次液體反流，其中84.6%(1 089次)為非酸性，15.4%(198 次)為酸性;2 865 次氣液混合反流中73.5%(2 105 次)為非酸性，26.5%(760次)為酸性(見(jiàn)表3)。

2.4 rGERD 患者和功能性燒心(functional heartburn，F(xiàn)H)患者24 h pH-阻抗監(jiān)測(cè)結(jié)果比較 大多數(shù)rGERD 的非酸反流事件為弱酸性，弱堿反流事件很少。rGERD 患者的酸反流、弱酸反流、弱堿反流、液體反流和氣液混合反流次數(shù)均高于FH 患者(P ＜0.05)，而氣體反流次數(shù)無(wú)明顯差異(P=0.163，見(jiàn)表4)。

表2 rGERD 組與非rGERD 組患者食管腔內(nèi)阻抗參數(shù)比較［M(25th，75th)］Tab 2 Comparison of intraluminal impedance parameters between rGERD group and non-rGERD group［M(25th，75th)］

表3 rGERD 反流事件性質(zhì)分析［M(25th，75th)］Tab 3 Quality of reflux events parameters in rGERD patients［M(25th，75th)］

表4 rGERD 患者和FH 患者24 h pH-阻抗監(jiān)測(cè)結(jié)果比較［M(25th，75th)］Tab 4 Comparison of 24 h pH-impedance parameters between rGERD patients and FH patients［M(25th，75th)］

2.5 rGERD 患者的病理生理分型結(jié)果 根據(jù)MIIpH 監(jiān)測(cè)結(jié)果，46 例rGERD 患者中，82.6%(38/46)為反流相關(guān)疾病，其中13.0%(6/46)為酸反流、47.8%(22/46)為弱酸反流，21. 7% (10/46)為弱堿反流。17.4%(8/46)非反流相關(guān)患者最終被診斷為FH。本研究中近端反流(3 例)、食管高敏感者(1 例)少見(jiàn)(見(jiàn)圖1)。

圖1 基于24 h MII-pH 監(jiān)測(cè)的rGERD 病理生理分型Fig 1 The pathophysiological classification based on 24 hours pH-impedance monitoring of the patients with rGERD

3 討論

rGERD 的病理生理機(jī)制尚不完全清楚，更缺乏系統(tǒng)性的病理生理分型。文獻(xiàn)報(bào)道rGERD 患者癥狀反流相關(guān)因素如殘余酸反流、非酸反流或混合反流、食管高敏感狀態(tài)等，及非反流相關(guān)因素如FH、食管動(dòng)力異常等。另外，患者還可能伴隨精神心理障礙［1-3］。深入研究rGERD 的病理生理機(jī)制，將有助于制定針對(duì)性的個(gè)體化治療策略。許多學(xué)者認(rèn)為，阻抗技術(shù)是目前記錄反流事件最好的監(jiān)測(cè)手段。尤其在聯(lián)合pH 電極后，不僅能確定反流物的性質(zhì)(如液體反流、氣體反流、氣液混合反流等)，而且還能確定反流物的酸度(如酸性、弱酸性、弱堿性)。與傳統(tǒng)的pH 監(jiān)測(cè)相比，MII-pH 監(jiān)測(cè)為經(jīng)PPI 治療后反流癥狀持續(xù)患者的癥狀和胃食管反流之間關(guān)系提供了全面的評(píng)估［4-5］。研究發(fā)現(xiàn)對(duì)于接受PPI 治療的GERD 患者，與單純的pH監(jiān)測(cè)相比，pH-阻抗監(jiān)測(cè)可以更好地進(jìn)行癥狀相關(guān)性分析，診斷率提高15% ～20%［5］。

一方面，經(jīng)過(guò)單劑量或雙倍劑量PPI 治療后，研究發(fā)現(xiàn)部分患者仍存在持續(xù)的酸反流癥狀，即所謂的殘余酸反流［1，6］。MII-pH 監(jiān)測(cè)顯示本組46 例患者中6例(13.0%)患者存在這種酸反流，監(jiān)測(cè)到的4 183 次反流事件中，24.1%為酸反流，說(shuō)明部分所謂rGERD患者是抑酸不足所致。另一方面，rGERD 癥狀持續(xù)的原因也可能由于酸反流以外因素所致，研究表明弱酸反流在一些典型或非典型的反流癥狀產(chǎn)生中起重要作用［1-2］。Mainie 等［7］對(duì)正在服用PPI 治療的168 例rGERD 患者進(jìn)行MII-pH 監(jiān)測(cè)，發(fā)現(xiàn)37%的患者癥狀與非酸反流相關(guān)，且與非酸反流相關(guān)的典型癥狀和非典型癥狀分別占31%和19%，均高于酸反流的比例;在液體反流事件中，非酸性高達(dá)82.7%，其中89.8%為弱酸反流。本組研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)劑量PPI 治療后，rGERD 和非rGERD 總反流次數(shù)并無(wú)明顯差異，但弱酸反流次數(shù)顯著增多，推測(cè)在PPI 治療過(guò)程中，弱酸反流取代酸反流成為難治性患者癥狀持續(xù)的主要原因。近端弱酸反流在癥狀性反流中的發(fā)生率顯著高于非癥狀性反流中的比例，因此反流水平可能在rGERD 患者的癥狀中起重要作用。Emerenziani 等［8-9］發(fā)現(xiàn)，反流物中氣體的存在，可增強(qiáng)酸暴露正常的NERD 患者對(duì)弱酸反流的感知。本組研究還發(fā)現(xiàn)，rGERD 患者中，弱酸反流的比例明顯增高;57%的液體反流事件為弱酸性;49%的氣液混合反流事件為弱酸性。這些都表明弱酸反流和/或氣液混合反流可能通過(guò)多種機(jī)制導(dǎo)致持續(xù)的難治性癥狀。

同樣，弱堿反流的作用也應(yīng)深入研究。傳統(tǒng)上認(rèn)為弱堿反流就是膽汁反流，但同時(shí)MII-pH 和膽汁酸反流監(jiān)測(cè)的研究發(fā)現(xiàn)弱堿反流和膽汁反流參數(shù)之間并無(wú)明顯相關(guān)性，膽汁反流常伴隨酸反流而發(fā)生，因此弱堿反流和膽汁反流是兩個(gè)不同的概念。近年來(lái)阻抗研究發(fā)現(xiàn)弱堿反流在非酸性反流中所占比例不高［10-11］。本研究發(fā)現(xiàn)，rGERD 組與非rGERD 組弱堿反流次數(shù)無(wú)明顯差異，rGERD 中弱堿反流次數(shù)比例偏低，占液體反流總數(shù)的27.6%。10 例弱堿反流的患者中，僅有2例存在SI 陽(yáng)性，提示在rGERD 患者中，單純?nèi)鯄A反流的作用有限，它可能與其他形式的反流混合存在，引起持續(xù)的反流癥狀。

食管黏膜敏感性增高在GERD 中，尤其rGERD 發(fā)病中的作用一直是臨床關(guān)注的重點(diǎn)。當(dāng)內(nèi)鏡檢查及MII-pH 監(jiān)測(cè)證實(shí)食管遠(yuǎn)端酸暴露正常，且反流癥狀相關(guān)時(shí)，即可認(rèn)為食管高敏感。Savarino 等［12］對(duì)150 例經(jīng)PPI 治療的NERD 患者進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)32%為食管高敏感。在本研究中，僅1 例rGERD 患者存在食管高敏感，且合并弱堿反流。因此，食管高敏感的作用需進(jìn)一步研究。

臨床上，rGERD 很難與FH 相鑒別。羅馬Ⅲ標(biāo)準(zhǔn)將FH 歸為食管功能障礙性疾病，是指MII-pH 監(jiān)測(cè)顯示既沒(méi)有癥狀相關(guān)性也沒(méi)有反流參數(shù)的異常［13］。本研究發(fā)現(xiàn)，46 例rGERD 患者中，17. 4%最終診斷為FH，進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)FH 患者不同pH 及阻抗值的反流次數(shù)均較低，進(jìn)一步佐證了FH 屬于非反流相關(guān)疾病。

總之，rGERD 在病理生理學(xué)上是一組異質(zhì)性疾病群，通過(guò)MII-pH 監(jiān)測(cè)對(duì)這些患者進(jìn)行病理生理分型將有助于區(qū)分真正的rGERD，為后續(xù)個(gè)體化治療奠定基礎(chǔ)。

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