于秋菊

【摘要】目的：考察匹伐他汀鈣片在不同pH值條件下的穩(wěn)定性。方法：選擇碳酸氫鈉、磷酸氫二鈉、L一精氨酸作為pH調(diào)節(jié)劑，制備匹伐他汀鈣片，分別與未加pH調(diào)節(jié)劑的處方進行影響因素比較，以片劑的外觀、含量、有關(guān)物質(zhì)為指標考察其穩(wěn)定性。結(jié)果：pH調(diào)節(jié)劑為碳酸氫鈉、磷酸氫二鈉、L-精氨酸及未加pH調(diào)節(jié)劑的處方的pH值分別為9.20、7.86、7.25及6.44。根據(jù)影響因素結(jié)果知加入碳酸氫鈉及未加pH調(diào)節(jié)劑的處方在高溫、光照條件下有關(guān)物質(zhì)增加較加入磷酸氫二鈉、L-精氨酸顯著，含量亦降低明顯。結(jié)論：匹伐他汀鈣片在pH值為7-8左右時，較為穩(wěn)定。

【關(guān)鍵詞】匹伐他汀鈣片；pH調(diào)節(jié)劑；穩(wěn)定性

降血脂藥匹伐他汀是由日本日產(chǎn)化學(xué)工業(yè)株式會社與興和株式會社共同開發(fā)的第三代他汀類藥物，為HMG-CoA還原酶抑制劑，用于治療高膽固醇血癥、家族性高膽固醇血癥以及動脈粥樣硬化。其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如圖1所示。

已知7位取代的3，5-二羥基-6-庚烯酸及其鈣鹽在低pH環(huán)境中穩(wěn)定性較差，因此，需要加入pH調(diào)節(jié)劑，以提高穩(wěn)定性。為此，選擇碳酸氫鈉、磷酸氫二鈉、L-精氨酸作為pH調(diào)節(jié)劑，通過影響因素試驗，考察匹伐他汀鈣片的穩(wěn)定性，為制備匹伐他汀鈣片提供實驗依據(jù)。

1、材料

LC-20AT高效液相色譜儀；FE20pH計；TDP壓片機；電子天平，電熱恒溫鼓風(fēng)干燥箱；低溫光照儀；匹伐他汀鈣對照品；匹伐他汀鈣原料；低取代羥丙基纖維素（L-HPC）；羥丙甲纖維素（HMPC），乳糖，碳酸氫鈉、磷酸氫二鈉、L-精氨酸，硬脂酸鎂，其中輔料為藥用規(guī)格，試劑為分析純。

2、方法與結(jié)果

2.1處方設(shè)計及制備過程

將處方量乳糖、1/2L-HPC、pH調(diào)節(jié)劑混勻，與主藥以等量遞加法混勻，制軟材，24目篩制粒，60℃干燥，30目篩整粒，加入硬脂酸鎂和1/2L-HPC，混勻，直徑6mm淺凹沖模，調(diào)節(jié)壓力，壓片。如表1所示。

2.2重點項目考察方法

（1） pH測定（參照美國專利）將片劑懸浮于5.Oml的純水中，參照（《中國藥典》2010年版二部附錄VIH測定。

（2）雜質(zhì)檢查色譜條件：色譜柱：VPODS（5μm，4.6mm*250mm）流動相：甲醇-O.Olmol/L醋酸溶液（61：39）流速：l.Oml/min柱溫：室溫，波長：245nm，進樣量：10μl，理論板數(shù)按匹伐他汀鈣峰計算應(yīng)不低于2000，主峰與相鄰雜質(zhì)峰的分離度應(yīng)符合要求。雜質(zhì)檢查方法：避光操作，分別稱取匹伐他汀鈣片的細粉適量，置lOml量瓶中，加流動相適量，溶解，稀釋至刻度，搖勻，得濃度約為0.02mg/ml，濾過，取續(xù)濾液作為供試品溶液；精密量取續(xù)濾液Iml，置lOOml量瓶中，用流動相稀釋至刻度，搖勻，作為對照品溶液。

2.3光照試驗

將各個處方的樣品于照度為（4500土500）Lx的低溫光照儀內(nèi)放置10天，取樣，觀察片劑外觀色澤變化，進行有關(guān)物質(zhì)及含量檢查，并與0天結(jié)果相比較，結(jié)果見表2。

2.4高溫試驗

避光操作，將各個處方的樣品置于60℃恒溫恒濕干燥箱內(nèi)放置10天，取樣，觀察片劑外觀色澤變化，進行有關(guān)物質(zhì)及含量檢查，結(jié)果見表2。

2.5小結(jié)

光照試驗結(jié)果表明，4個處方在光照條件下均不穩(wěn)定，有關(guān)物質(zhì)均顯著增加，含量顯著降低，尤其以處方1、2較為明顯。高溫試驗結(jié)果表明，4個處方含量在高溫條件下變化不明顯，處方1、2較處方3、4有關(guān)物質(zhì)增加更為顯著。

3 結(jié)論

匹伐他汀鈣片的影響因素試驗考察結(jié)果表明：在匹伐他汀鈣片處方中加入堿性調(diào)節(jié)劑使其pH值處于7-8時，較為穩(wěn)定。