楊曉霞, 曹 莫

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氨甲環(huán)酸治療黃褐斑

楊曉霞, 曹 莫

黃褐斑； 色素沉著； 氨甲環(huán)酸； 藥物治療； 激光治療

黃褐斑又稱“肝斑、面塵、蘸黑斑、蝴蝶斑”，是一種以顏面部淡棕色至深褐色斑為主的獲得性色素沉著性皮膚病，育齡期中青年女性多見，好發(fā)于額部、眉弓、面頰、頰下、鼻部及口周，也可發(fā)生于其他曝光部位，如手臂、頸部。常對稱分布，片狀或不規(guī)則狀，邊緣清楚，大小不一，表面光滑，無突起，無鱗屑，局部多無自覺癥狀。研究認為，其可能的影響因素有：⑴內(nèi)分泌失調(diào)；⑵疾病，如甲狀腺疾??；⑶過度揉搓以及過度刺激導(dǎo)致的皮膚屏障破壞、微生態(tài)失衡；⑷自由基損害；⑸精神、遺傳因素；⑹紫外線照射、營養(yǎng)、藥物及化妝品等。此外，環(huán)境、季節(jié)、性別、年齡及女性生理周期對其形成也有影響，其中紫外線照射最為重要[1]。

1 黃褐斑的發(fā)病機制研究

1.1 黃褐斑的細胞分子學(xué)研究

2010年，李洪武認為，黃褐斑的形成可能是由于組織細胞間的微細循環(huán)受淤阻，細胞溶解死亡、黑素含量增多等形成色素沉著所造成的皮膚損害。當(dāng)人體內(nèi)的超氧化物歧化酶(superoxide dismutase, SOD)含量不穩(wěn)定時，加之外界環(huán)境惡化，細胞膜就會被氧化，產(chǎn)生具有毒性的過氧化脂質(zhì)，同時釋放大量銅離子，使色素生成加快，逐漸形成色斑。2002年，WH Kang等對56例韓國面部黃褐斑女性進行研究，對皮損區(qū)和周圍的正常皮膚進行活檢，發(fā)現(xiàn)有84.00%黃褐斑患者的皮損區(qū)黑素細胞(melanocyte, MC)數(shù)目增加。組織細胞病理學(xué)研究表明,黃褐斑皮損區(qū)表皮的MC較正常皮膚更活躍，體積增大，有突出的樹突，黑素合成增多，電鏡下可見MC的細胞器增多，表明MC活動性增強。這種極度活躍的MC與黃褐斑的遺傳傾向有關(guān)。唐建兵等[2]取黃褐斑患者瞼袋整形手術(shù)切取的外眥部色斑皮膚和周圍正常皮膚，分別行HE和Fontana-Masson染色，研究黃褐斑的色素分布特點及其與正常皮膚的差異，發(fā)現(xiàn)黃褐斑皮損處色素主要分布在表皮基底層和釘狀突，成傘狀或帽樣包繞在細胞核周圍，表皮全層色素顆粒增加，以基底層增加最為明顯。正常皮膚色素較少，角質(zhì)層增厚。

黃褐斑除表皮層的變化外還有真皮層架構(gòu)的改變。2009年，V Sarvjot等對43例黃褐斑患者研究發(fā)現(xiàn)，臨床與病理的不一致率占16.20%。他們還認為，黃褐斑患者除了色素顆粒增多、表皮變平、真皮淋巴細胞浸潤之外，另一顯著的變化是真皮彈性組織的變性。2008年，R Hernández-Barrera等發(fā)現(xiàn)，彈力纖維組織的變性和出現(xiàn)肥大細胞是黃褐斑的特征性表現(xiàn)。肥大細胞被認為與日光性彈力纖維變性有關(guān)，反復(fù)紫外線照射可以增加肥大細胞數(shù)目及類胰蛋白酶，后者可能與黃褐斑出現(xiàn)的基底細胞液化變性有關(guān)；肥大細胞還可通過產(chǎn)生各種細胞因子促進新生血管形成[3]。

1.2 黃褐斑基因、調(diào)控方面的研究

由于缺乏黃褐斑皮損與相鄰正常皮膚之間基因表達的數(shù)據(jù)差異，識別參與黃褐斑發(fā)病機制的異常基因，Chung等[4]對黃褐斑女性的基因進行了微陣列分析，并使用定量聚合酶鏈反應(yīng)確認結(jié)果，黃褐斑皮損與相鄰正常皮膚相比，有334個基因的表達程度有顯著區(qū)別，其中，5個基因被定量聚合酶鏈反應(yīng)證實，在黃褐斑的形成中參與激活受體的信號通路基因下調(diào)，參與神經(jīng)元組件和角質(zhì)層屏障功能的基因上調(diào)。Kang等[5]對黃褐斑皮膚樣本進行了轉(zhuǎn)錄分析，發(fā)現(xiàn)279種基因表達上調(diào)，152種基因表達下調(diào)。此外，黃褐斑皮膚中許多黑素合成相關(guān)基因和MC標(biāo)記物，如TYR、微小轉(zhuǎn)錄因子、酪氨酸酶相關(guān)蛋白-1等表達上調(diào)。此外，還涉及到其他一些生物途徑的基因，如Wnt信號通路調(diào)控基因，參與前列腺素合成與脂肪酸代謝的基因。Kim等[6]研究發(fā)現(xiàn)，H19基因在黃褐斑發(fā)病中轉(zhuǎn)錄非編碼RNA且表達下調(diào)，誘導(dǎo)了黑素原生成，并促使黑素從MC轉(zhuǎn)移至角質(zhì)形成細胞。此外，誘導(dǎo)型一氧化氮合酶和核因子-κB通路與黃褐斑的發(fā)病相關(guān)。Jo等[7]研究發(fā)現(xiàn)，黃褐斑皮損中誘導(dǎo)型一氧化氮合酶的表達增多。

2 氨甲環(huán)酸的作用機制及臨床應(yīng)用

2.1 氨甲環(huán)酸

氨甲環(huán)酸(tranexamic acid， TA)又名止血環(huán)酸，是一種纖維蛋白溶解酶原激活物抑制劑，是臨床常用的抗纖溶止血藥，有40余年臨床使用史。1979年，二條貞子首先報道了TA可以治療黃褐斑。首次開展了對TA治療黃褐斑的研究，患者口服TA 1.5 g/d聯(lián)合Vit B、Vit C和Vit E補充劑，5個月后11/12的患者有明顯改善，多數(shù)患者在第4周就可以觀察到治療效果。但此時，TA治療嚴重黃褐斑的作用機制尚未可知。

TA的化學(xué)結(jié)構(gòu)與酪氨酸部分相似，可與酪氨酸競爭，2007年，K Maeda和Y Tomita證實，TA通過抑制se-uPA干擾TYR對酪氨酸代謝的催化作用，阻止纖溶酶原向纖溶酶轉(zhuǎn)化，進而干擾MC和角質(zhì)形成細胞之間的聯(lián)系，減少黑素顆粒向角質(zhì)形成細胞轉(zhuǎn)運，最終抑制黑素合成。他們研究了TA在有和沒有角化細胞生長培養(yǎng)基(keratinocyte-conditioned medium， KCM)中培養(yǎng)人類MC中的功能，在沒有KCM中培養(yǎng)的MC，TA濃度范圍為0.5～5.0 mm，表明TA抑制MC合成黑素不通過直接作用于MC，而是通過在有KCM的環(huán)境下抑制MC的激活劑發(fā)揮作用。

2.2 氨甲環(huán)酸單獨應(yīng)用防治黃褐斑

2.2.1 口服 2008年，SF Wu等觀察256例黃褐斑患者(無對照組)口服TA 6個月，250 mg/次，2次/d。33%患者第1個月開始有改善，2個月后，另外33.0%的患者有改善；治療6個月后，10.5%患者色素沉著減少90.0%，18.8%患者減少60.0%，51.6%患者減少30%。治療期間，4.3%患者出現(xiàn)胃腸道紊亂，3.5%患者月經(jīng)量減少。研究人員檢查了前100例患者的凝血參數(shù)，基本上都是正常的。治療期間未發(fā)現(xiàn)黃褐斑惡化，治療結(jié)束后6個月，有7例患者出現(xiàn)了不同程度的復(fù)發(fā)，一些患者除黃褐斑外，還存在如雀斑、老年斑等其他色素沉著性疾病，黃褐斑被治愈，而其他皮損并未改變，由于本研究未提及復(fù)發(fā)后是否可再次服用TA及是否依然有效，故有待進一步研究。同年，E Mafune等觀察，口服TA 750 mg/次，3次/d，與口服8周安慰劑進行對比。比較臨床照片，TA組76/99黃褐斑患者有改善,而安慰劑組只有27/100患者有改善(P<0.001)。治療組中有1例患者出現(xiàn)短暫的胸部不適。Shin等[8]的實驗結(jié)果表明，口服TA可以增強脈沖激光和QSNY激光在治療黃褐斑上的效果，并降低發(fā)生炎癥后過度色素沉著的風(fēng)險。Kato等[9]研究發(fā)現(xiàn)，口服TA在預(yù)防Q-開關(guān)紅寶石激光治療后炎性色素沉著方面的作用并不顯著。但也有病例報道顯示，口服TA在抑制炎性色素沉著方面有一定的作用[10]。

2.2.2 局部應(yīng)用Kanechorn等[11]用單盲的方法觀察并比較了局部應(yīng)用5%TA或其賦形劑治療黃褐斑的療效。23例雙側(cè)表皮型黃褐斑患者除每天早晨使用指定防曬霜外，一側(cè)面部外用5%TA，另一側(cè)外用賦形劑，2次/d，持續(xù)12周。根據(jù)黃褐斑面積及嚴重程度指數(shù)(melasmaareaandseverityindex,MASI)客觀評價色素沉著和紅斑，同時調(diào)查醫(yī)患的治療滿意度。18例患者治療12周后，與基線相比單側(cè)或雙側(cè)面部MASI均下降，雙側(cè)面部的MASI評分也有顯著下降。盡管使用TA的一側(cè)紅斑消退明顯(P<0.05)，然而在減輕色素沉著方面，TA凝膠不高于賦形劑，二者并無差異(P>0.05)。

Na等[12]評價了口服TA聯(lián)合局部應(yīng)用TA治療黃褐斑的療效。25例女性黃褐斑志愿者口服TA片[3次/d，每次2片，并且每日2次局部涂抹TA搽劑(含2%TA和2%煙酰胺)]，共8周。采用皮膚黑素和血紅素測試儀測定受試者皮膚色素沉積和紅斑程度，記錄黑素指數(shù)和紅斑指數(shù)，發(fā)現(xiàn)TA可以減少黃褐斑相關(guān)的色素沉著，皮損處的黑素指數(shù)改善有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，紅斑指數(shù)也有改善但無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。有趣的是，皮損處有改善，皮損周圍卻出現(xiàn)了上述兩種指標(biāo)的惡化，目前尚不清楚是何種機制。

2.2.3 皮內(nèi)注射 2006年，JHLee等首先報道使用局部微針注射TA治療黃褐斑的臨床觀察，100例患者局部麻醉后，于皮損處皮內(nèi)顯微注射TA0.05ml/cm2(4mg/ml，1次/周)，治療12周。有85例患者完成了治療，9.4%患者獲得明顯改善(減輕51.00%～75.00%)，76.50%患者獲得一般程度改善(減輕26.00%～50.00%)，14.10%患者獲得輕微改善(減輕0～25.00%)。從第8周開始MASI、黃褐斑面積和嚴重程度指數(shù)顯著降低(8周時由13.22降至9.02，12周時再降至7.57，P<0.05)。該研究表明，皮內(nèi)注射TA有效且不存在刺激和過敏的缺點。Budamakuntla等[13]將60例黃褐斑患者平均分為兩組，分別用微針和顯微注射法予局部皮損內(nèi)注射TA(4mg/ml)，微針組予0.5～1.0ml注射于皮損處；顯微注射組予0.05ml/cm2，1次/月，共3次，隨訪3個月。結(jié)果微針組和顯微注射組MASI評分分別提高了44.41%和35.72%，改善達50.0%以上的分別為41.38%和26.09%。兩種方法療效顯著，不良反應(yīng)輕微，但以微針注射法療效更佳。黃高敏等對40例女性黃褐斑患者采用30號胰島素注射器針頭皮內(nèi)注射TA，1次/2周，6次為1個療程。隨訪3個月，基本治愈5例，顯效22例，有效9例，無效2例，無復(fù)發(fā)，總有效率為71.04%，患者及醫(yī)師均滿意。2.2.4 靜脈滴注 錢曉鶯等[14]嘗試使用靜脈滴注TA的方法對黃褐斑進行治療,0.75g/次，2次/周；另一組口服TA0.25g/次,2次/d。兩組同時聯(lián)合外用3%TA注射液于皮損處并輕柔按摩，2次/d，連續(xù)治療6個月。研究結(jié)果表明，靜脈滴注TA治療黃褐斑平均起效時間(21.2d)較口服組(52.6d)更快。口服TA治療黃褐斑更方便，但應(yīng)堅持6個月以上。

2.3TA與其他療法聯(lián)合應(yīng)用防治黃褐斑

2.3.1TA聯(lián)合激光 目前有多種激光可以治療黃褐斑，但也存在療效不理想及術(shù)后復(fù)發(fā)等問題，有學(xué)者嘗試使用TA與激光聯(lián)合應(yīng)用以提高療效。Cho等[15]對51例黃褐斑患者首先進行強脈沖光治療，隨后2～3周，對實驗組的24例黃褐斑患者進行了3、4次大光斑低能量Q開關(guān)Nd:YAG1064nm激光治療，1～2周1次，同時口服500mg/d的TA用于激光的輔助治療，與27例只接受激光治療的患者進行比較。兩組間基線具有可比性，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，激光組修正的MASI得分在統(tǒng)計學(xué)上顯著低于TA聯(lián)合治療組(P<0.05)。Shin等[8]將48例黃褐斑患者分為兩組：聯(lián)合治療組和激光治療組。所有患者均接受兩次大光斑低能量Nd:YAG1064nm激光治療，聯(lián)合治療組的患者同時口服8周TA。治療結(jié)束后4周，兩組的平均MASI得分都較基線有明顯的下降，且聯(lián)合組患者的總體臨床改善度得分較單獨激光治療組多。因此認為，大光斑低能量1064nm激光治療黃褐斑療效明顯，與TA聯(lián)合治療效果更佳。

2.3.2TA聯(lián)合其他藥物 陳姮如和鄧列華[16]將100例面部黃褐斑的患者分為兩組，治療組使用TA0.25g注射液+谷胱甘肽1.20g+VitC5.00g靜脈滴注8周，對照組僅用后2種藥物滴注8周。治療組總有效率為92.00%，對照組總有效率62.00%。兩組療效比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。徐萍和單敏潔將60例女性黃褐斑患者隨機平均分為兩組。兩組均予中藥湯劑口服治療，2次/d，治療組同時口服TA0.5g/d，共12周。治療組基本治愈率為43.30%，有效率為66.70%；對照組基本治愈率為10.00%，有效率為30.00%，兩組療效差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。此外，國內(nèi)有學(xué)者嘗試口服TA配合脈沖激光及中藥聯(lián)合治療黃褐斑[17]，148例患者中，有效率為98.60%。該研究為我們拓寬黃褐斑的治療思路起到了啟迪作用。

3 TA的安全性及嚴重不良反應(yīng)

經(jīng)過多種途徑，使用不同劑型、劑量TA在治療黃褐斑方面被認為是較安全的，并且大量臨床實驗研究并未發(fā)現(xiàn)明顯不良反應(yīng)，但也曾有嚴重并發(fā)癥的報道。在已有研究中，TA治療黃褐斑的劑量通常為500～750mg/d，只有出血性疾病的1/9～1/3，結(jié)果均顯示耐受性較好。僅2010年報道了1例TA引起過敏性休克[18]，2013年1例使用TA導(dǎo)致藥物中毒性表皮壞死松解癥的病例[19]。Wu等[20]證實了口服TA是一種有效且安全治療黃褐斑的方法，部分患者出現(xiàn)了不良反應(yīng)，如腸胃不適(5.40%) 和月經(jīng)過少(8.10%)，但未發(fā)現(xiàn)嚴重的并發(fā)癥發(fā)生。長期口服TA可取得預(yù)期效果，但對內(nèi)臟損傷有潛在風(fēng)險，禁用于系統(tǒng)性疾病及凝血功能障礙患者。一些學(xué)者提出，使用TA的其他禁忌證還包括懷孕、哺乳、凝血問題、近期使用抗凝藥物治療，如阿司匹林、氯吡格雷等。TA在用于治療黃褐斑時，考慮到該藥是否會使血液處于高凝狀態(tài)進而促進血栓的形成，有學(xué)者觀察了其治療前后凝血功能指標(biāo)和血液流變學(xué)指標(biāo)，并調(diào)查女性經(jīng)期天數(shù)，發(fā)現(xiàn)上述指標(biāo)在治療前后并無顯差異。

TA不論作為單獨用藥，還是與其他治療方法結(jié)合，其對黃褐斑的防治作用都是毋庸置疑的。目前，我國制劑公司全球首創(chuàng)了TA的經(jīng)皮透藥載體----巴布貼，經(jīng)過了黃褐斑皮膚的臨床觀察實驗，具有很好的效果，此類制劑不僅能夠達到局部治療目的，提高療效，而且能減少不良反應(yīng)，應(yīng)用前景良好。

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050051 河北 石家莊，河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院 整形外科 第一作者：楊曉霞(1988-)，女，河北張家口人，碩士研究生.

10.3969/j.issn.1673-7040.2016.03.017

2015-12-23)