郭樹晨　李承晏

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帕金森氏病凍結步態(tài)的診療進展

郭樹晨李承晏

凍結步態(tài)(Freezing of Gait，F(xiàn)OG)又稱步態(tài)起始障礙、步態(tài)失用癥、磁性吸引步態(tài)、滑動離合器步態(tài)，它是晚期帕金森氏病(Parkinson diaease，PD)常見的一種癥狀，也是引起PD行動困難的一個重要原因，治療難度大，現(xiàn)將近幾年有關帕金森氏病凍結步態(tài)的診療進展進行綜述，以提高臨床醫(yī)生對該病的認識，為診斷和治療FOG提供參考。

1　流行病學

FOG在PD[1]中最常見，通常見于中晚期PD患者。回顧性橫斷面研究表明，大約7%的PD患者在他們最初的2年內出現(xiàn)FOG，28%的患者在5年內出現(xiàn)，39%的患者10年內出現(xiàn)，58%的患者10年以后才出現(xiàn)[2]。除PD外，50%的血管性帕金森氏病(VP)會出現(xiàn)FOG，研究還表明45%～57%的非典型性PD也常出現(xiàn)FOG，其中53%的進行性核上性麻痹(Progressive supranuclear palsy，PSP)、54%的多系統(tǒng)萎縮(Multiple system atrophy，MSA)、25%的皮質基底節(jié)變性(corticobasal degeneration，CBD)和54%的路易體癡呆(Lewy bodies dementia，DLB)也會出現(xiàn)FOG[3]。

2　發(fā)病機制

Simon等人認為凍結步態(tài)的出現(xiàn)是通過基底節(jié)的抑制性輸出神經(jīng)通路暫時性增加導致包括腦干結構、丘腦運動核在內的協(xié)調步態(tài)的活動減少來實現(xiàn)的。具體機制如下：人類步態(tài)的有效控制是通過脊髓、腦干、基底節(jié)、丘腦及大腦皮層等神經(jīng)系統(tǒng)多層次的協(xié)調活動實現(xiàn)的。大腦皮層及丘腦通過與基底神經(jīng)核的聯(lián)系調控腦干結構控制步態(tài)，其中腦干的中腦運動區(qū)主要與運動的產(chǎn)生有關，而腦橋核背側則與運動的突然終止有關。刺激基底節(jié)傳出部位會導致腦干和丘腦結構的GABA能抑制，從而控制步態(tài)。在所有的基底節(jié)傳出結構中GPi(蒼白球內側)及SNr(黑質網(wǎng)狀部)對這些區(qū)域提供的傳入性抑制聯(lián)系最強，尾狀核通過提供抑制通路控制GPi和SNr，通過基底節(jié)輸出結構的介導有效的“釋放”GABA能抑制劑，因此包括紋狀體在內的任何活動減少會導致來自基底節(jié)的傳出性抑制增加。正常情況下休息時基底節(jié)主要的輸出結構GPi及SNr抑制控制步態(tài)的腦干結構如中腦運動區(qū)(MLR)和腦橋核背側(PPNd)及丘腦運動區(qū)，分別有效的制約信息流入脊髓及皮層；運動時皮層通過紋狀體至基底節(jié)的傳入減少或者通過丘腦底核促進抑制性傳出，這樣能夠靈活、隨意的控制運動的輸出。而任何運動功能失調的產(chǎn)生都是由共同的神經(jīng)通路引起，即丘腦底核。當一個神經(jīng)區(qū)不能以適當?shù)姆绞酵瓿伤墓δ軙r就會產(chǎn)生沖突，引起把前輔助運動區(qū)和其他前額皮質與丘腦底核聯(lián)系起來的基底節(jié)活動增加。丘腦底核發(fā)送很強的傳出性興奮至基底節(jié)的GPi/SNr，這也就意味著任何增加丘腦底核神經(jīng)元發(fā)放速率的因素都會直接導致GPi/SNr的GABA能神經(jīng)元的釋放速率增加，從而反過來抑制MLR/ PPN。凍結步態(tài)時皮層-丘腦和皮層-紋狀體系統(tǒng)受損，導致來自丘腦底核的谷氨酸能的傳入性輸入增加，從而使GPi/SNr的抑制性輸出增加，反過來抑制MLR/ PPN，最終導致凍結步態(tài)的發(fā)生。

3　PD凍結步態(tài)的臨床特征

FOG被列為繼運動遲緩、震顫、肌張力障礙和步態(tài)障礙后的第5個PD基本特征。常發(fā)生在步態(tài)起始、轉彎及遇到障礙物或步行時同時執(zhí)行其他任務(雙重任務，dual-tasking)時。主要特征：(1)多在PD晚期的“關”期出現(xiàn)[4]，PD早期就有步態(tài)異常而無震顫的患者出現(xiàn)凍結步態(tài)的機率更大[2]；(2)癥狀突然出現(xiàn)，患者感到雙腳“粘在地面上”而軀干確要繼續(xù)前行，單注意力集中或有外部刺激時可緩解FOG的發(fā)生[5]，一旦患者打破凍結，他們可以正?；蚪咏５男凶撸?3)典型表現(xiàn)是患者感前腳粘在地板、后腳跟懸在空中，膝蓋以3～8HZ的頻率交替性振動；(4)常伴有“猶豫”的特征[6]。患者在起步時(起步猶豫)、穿越狹窄過道時(緊張性猶豫)或轉彎時(轉彎猶豫)猶豫不定，不能形成有效的步態(tài)。因為突然出現(xiàn)及不可預測的本質，F(xiàn)OG常導致患者摔倒及受傷[7]。

4　FOG的評估

FOG是一種癥狀，關鍵是要在詳細詢問病史和神經(jīng)系統(tǒng)檢查的基礎上對步態(tài)進行評估。有些FOG患者在檢查室行走時似乎正常，這可能與診室環(huán)境、醫(yī)生的檢查對患者的影響抑制了FOG，但要求患者重復起步，或讓患者在狹小的過道中行走，或讓患者旋轉，或在起步時同時進行其他工作(雙重任務)，如計算就可能誘發(fā)FOG。旋轉時有FOG患者表現(xiàn)為軀干及腿僵直地旋轉(繞軸旋轉)，或者緩慢地移動腳步。做雙重任務測試時有FOG的患者容易摔倒，因為患者試圖將兩個任務都做好時難以同時兼顧，如計算時難以起步，不過停止計算后又可以起步[7]。

FOG根據(jù)左旋多巴的治療效果進一步分類[5]：PD常表現(xiàn)為左旋多巴反應性凍結步態(tài)，僅在左旋多巴治療時的“關”期出現(xiàn)(關期-凍結步態(tài))。如果患者在用左旋多巴治療過程中出現(xiàn)FOG，可考慮以下3點：即偽凍結步態(tài)：由于左旋多巴的數(shù)量不足引起(有時是慌張步態(tài)的過渡狀態(tài))；凍結步態(tài)：由左旋多巴本身引起，不用左旋多巴時患者不出現(xiàn)(或很少出現(xiàn))FOG；頑固性凍結步態(tài)：FOG不能通過左旋多巴得到改善，用或者不用左旋多巴效果一樣。

5　FOG的鑒別診斷

由于血管性帕金森氏病、單純性運動不能、原發(fā)性進展性凍結步態(tài)都會出現(xiàn)FOG，但是由于其病因及診斷的不同，因此上述幾種疾病的臨床特征及診斷如下，以資鑒別：

5.1血管性帕金森病

血管性帕金森病通常是由累及基底節(jié)的腔隙性腦梗死或皮質下動脈硬化性腦病(Binswanger病)累及1個以上的血管領域尤其是額葉白質引起[8]。血管性帕金森病常見的特征是進展性的，而不是緩慢的、過程性的，無震顫、對左旋多巴治療反應差并且有高血壓病史且快速進展[9]。100年前已經(jīng)清楚地認識到步態(tài)障礙尤其是凍結步態(tài)可能是血管性帕金森氏病的主要特征,并且常在疾病的早期出現(xiàn)[9]。這種步態(tài)的特點[3]：患者完全不能起步，他們的腳固定在地面上(即所謂的“磁性腳反應”)。此外，這些患者表現(xiàn)為倉促的傾向(慌忙)，并且明顯不伴有帕金森病的典型特征，如果是嚴重受影響的患者有向各個方向摔倒的傾向,他們的腳一直粘附于地面上直到他們摔倒。但是所有的患者在坐位或躺下時都能用他們的下肢執(zhí)行簡單的動作(如輕拍腳、踢球或做騎自行車或步行動作)。血管性帕金森病與帕金森病的區(qū)別在于寬基底及軀干性共濟失調，無面具臉，成直立姿勢而不伴有彎曲姿勢及保護性反射保留。

5.2單純性運動不能

單純性運動不能是一種綜合征，首先被Imai等[10]在1970年中期描述。它只出現(xiàn)凍結現(xiàn)象如凍結步態(tài)、寫字過小及說話越說越快[10]，并且不伴有肌強直和震顫，運動時起步困難、慌張步態(tài)或凍結現(xiàn)象是其主要特征。主要臨床特征包括運動不能、凍結步態(tài)和摔倒、寫字過小、發(fā)音減低及對左旋多巴無效。并不是所有的患者都會出現(xiàn)FOG。1990年大量數(shù)據(jù)出現(xiàn)表明單純性運動不能可能是PSP的另一種表型。一些研究證實后期出現(xiàn)的眼瞼及動眼神經(jīng)的改變與PSP的診斷一致[11]。 盡管這種綜合征通常代表PSP的一種亞型，但似乎還有其他的病因，包括黑質蒼白球變性[12]、蒼白球黑質丘腦下核變性(PNLD)[13]、原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤[13]、哈-斯病[14]及缺血缺氧性損傷[15]。

5.3原發(fā)性進展性凍結步態(tài)

Achiron等人[16]將原發(fā)性進展性凍結步態(tài)(PPFG)描述為“單純性的神經(jīng)功能障礙”。凍結步態(tài)以單獨的、持續(xù)的、進展性的綜合征的形式存在沒有任何臨床和實驗室證據(jù)表明其他已知的神經(jīng)病學實體存在。他們不伴有動作遲緩、肌強直、震顫、眼球運動異常、認知障礙體征，對左旋多巴無反應。另外，患者在坐位或躺著的時候可以模仿走路運動，而不伴有凍結現(xiàn)象。原發(fā)性進展性凍結步態(tài)的診斷標準[2]：(1)早期出現(xiàn)凍結步態(tài)(在他們發(fā)病的前3年內出現(xiàn))；(2)凍結步態(tài)是疾病的主要特征；(3)沒有發(fā)現(xiàn)與PD診斷一致的臨床證據(jù)或已知的帕金森疊加綜合征；(4)臨床評估或影像學或實驗室數(shù)據(jù)沒有發(fā)現(xiàn)認為其他診斷的依據(jù)如血管性疾病(VP)；(5)不伴有運動障礙或用左旋多巴治療不伴有癥狀波動?？傊琍PFG是一遲發(fā)性疾病并進展至頑固的類型。

6　治　療

FOG的治療原則與步態(tài)障礙的治療基本相似。首先是尋找導致步態(tài)障礙的原因，進行病因學的干預，同時評價應用的藥物，有些FOG是由藥物的副作用引起；第二是尋找加重FOG的因素，如緩解PD的僵直會改善FOG；第三是康復治療，必要考慮使用輔助行走器具。

6.1藥物治療

多巴胺能藥物對部分FOG有效，特別是PD患者“關”期的凍結步態(tài)通常對多巴胺能治療敏感。但左旋多巴能增加凍結步態(tài)的嚴重程度[17]，是否有效常取決于患者的病情和引起FOG的原因。 Shoulson等人[18]研究表明在PD的早期階段用司來吉蘭治療，可減少后期發(fā)展為凍結步態(tài)的可能性。

哌醋甲酯(MPH)常用于注意障礙的治療。有研究[19]表明進行DBS(深部腦刺激)治療的PD患者同時用MPH，帕金森病評定量表顯示FOG癥狀減輕及評分減少[20]，但最近的隨機臨床試驗沒有證實MPH有效，還有待進一步研究。

6.2手術治療

當藥物治療失敗時可進行深部腦刺激(DBS)治療。腦橋核(PPN)及丘腦底核(STN)是刺激干預最常見的靶點，丘腦底核高頻刺激是陣發(fā)性損害丘腦底核的功能性輸出[21]，能顯著地減少手術后凍結步態(tài)的嚴重程度[22]。然而，大量隨訪研究顯示雖然能改善FOG的癥狀，但是隨著時間的推移，F(xiàn)OG的療效并不能維持[23]。Mazzone等人[24]認為雙邊刺激腦橋核對改善FOG有效，尤其是對丘腦底核刺激無效的患者。但是可能是由于對刺激的代償性神經(jīng)反應[25]，除了手術后有些改善外，隨著時間的推移一些行STN及PPN治療的患者逐漸殘疾，這是DBS治療FOG的主要缺陷。而且進行這項手術患者的選擇也是相當重要的，也就意味著許多患者并不能從這種治療中獲益。

6.3暗示及物理療法

FOG非侵入性治療為更多的FOG患者提供了更多的選擇。其中一種是暗示療法：把利于步態(tài)起始和/或步態(tài)持續(xù)的刺激因素表現(xiàn)出來[26]。暗示可以是外部的(如視覺或聽覺暗示)，也可以使內部的(如提高認知/指令)，它可為產(chǎn)生有效的步態(tài)類型提供代償方法。這個領域的研究主要集中于改善步態(tài)(如步態(tài)頻率、步速、步長等)而不是直接治療FOG的發(fā)作。目前最一致的暗示是地面上水平線的放置，通過使用規(guī)律的視覺暗示帶動下肢的擺動來改善步態(tài)類型。許多研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)水平線強加于地面上對FOG發(fā)作短期內起著積極的作用[27]。前已經(jīng)在研究改良拐杖，它是在基本區(qū)域提供一個夾板或激光束[28]，患者跨過以消除FOG發(fā)作。然而，這種技術忽略了患者對多巴胺能狀態(tài)的“開期”或“關期”，并且一旦拐杖去除，患者的表現(xiàn)會加重。

聽覺暗示是通過提供節(jié)律性暗示來改善步速和起始步態(tài)[29]，從而改善FOG。最全面的暗示性研究RESCUE試驗[30]顯示，通過應用暗示治療，F(xiàn)OG患者的很多方面得到改善，F(xiàn)OG的發(fā)生減少了5.5%。然而，經(jīng)過隨訪，訓練誘導的步態(tài)改善并沒有持續(xù)6周，這表明持續(xù)訓練對維持治療效果的重要性。研究顯示6個月中3個月的力量與平衡的訓練，再結合暗示性治療能顯著改善凍結步態(tài)[31]。踩踏車也是改善步態(tài)類型的一種方法，這種治療初步顯示的結果似乎是有效的[32]。這對改善這些步態(tài)類型的治療提供很重要的證據(jù)。

7　結束語

由于PD步態(tài)障礙是患者生活質量及病死率的主要決定性因素，并且FOG在PD中晚期又很常見，因此應該受到較大的關注。有關FOG的病理生理學及發(fā)病機制尚不清楚，況且每一種治療方法都有自己的局限性。對于臨床醫(yī)生來說，應盡可能地提高對帕金森氏病凍結步態(tài)的認識并且盡量的去嘗試、創(chuàng)新新的治療方法以改善患者的癥狀，從而提高患者的生活質量。

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(2016-03-28收稿2016-08-02修回)

430060武漢大學人民醫(yī)院神經(jīng)內科[郭樹晨李承晏(通信作者)]

R742.5

A

1007-0478(2016)05-0379-04

10.3969/j.issn.1007-0478.2016.05.022